KR20230019195A

KR20230019195A - 조성물들, 요법에서 그것들의 용도들 및 이의 방법들

Info

Publication number: KR20230019195A
Application number: KR1020237000107A
Authority: KR
Inventors: 베로니크 산드린 안젤리; 비엔 킴 탄
Original assignee: 내셔널 유니버시티 오브 싱가포르; 싱가포르 헬스 서비시즈 피티이 엘티디
Priority date: 2020-06-02
Filing date: 2021-06-02
Publication date: 2023-02-07
Also published as: JP2023529356A; US20230218657A1; CN115803086A; EP4157290A4; AU2021284155A1; EP4157290A1; WO2021246966A1

Abstract

본 발명은 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 림프부종을 치료하는 방법에 대한 것이다. 조성물은 사이클로덱스트린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로 본질적으로 구성된다. 본 발명은 또한 사이클로덱스트린으로 본질적으로 구성되는 조성물에 대한 것이다.

Description

조성물들, 요법에서 그것들의 용도들 및 이의 방법들

본 발명은, 일반적으로, 조성물들 및 요법(therapy)에서 그것들의 용도들에 대한 것이다. 본 발명은 또한 이의 치료 방법들에 대한 것이다.

림포에데마(lymphoedema) 및 림프관 부종(lymphatic edema)으로도 알려진, 림프부종(Lymphedema)은 약화된(compromised) 림프계에 의하여 야기되는 국부적인 부기의 컨디션이다. 림프계는 신체의 면역 시스템의 중대한 부분으로 역할을 하고 혈류로 사이질액(interstitial fluid)을 돌려보낸다. 일반적으로, 부기(swelling)는 팔들, 손들, 다리들, 가슴 또는 몸통(torso)에서 생긴다. 림프부종은 암 치료, 기생충 감염들, 외상(trauma)의 가장 흔히 합병증(complication)이지만, 그것은 다수의 유전 질환들(genetic disorders)에서도 관찰될 수 있다. 림프계가 약화되었기 때문에 림프부종을 가진 조직들은 감염, 섬유증 및 악성 전환들(malignant transformations)의 높은 위험에 있다.

림프부종은 (암, 감염 등에 의하여 야기되는) 속발성(secondary) 림프부종 또는 원발성(primary) (유전적) 림프부종으로 추가로 분류될 수 있다. 원발성 림프부종은 신체에서 림프관들의 발달에 문제들에 의하여 야기되는 희귀한, 유전적 컨디션(condition)이다. 원발성 림프부종의 특정 원인들은 밀로이 병(Milroy's disease) (선천성 림프부종), 메이지 병(Meige's disease) (조발 림프부종(lymphedema praecox)) 및 후발(late-onset) 림프부종 (만발성 림프부종(lymphedema tarda))을 포함한다.

속발성 림프부종은 암 치료 (수술 및/또는 방사선요법), 부상(injury), 외상 또는 감염에 의하여 야기되는 좋지 않은(poor) 림프 배액(lymphatic drainage)에 의하여 야기되는 쇠약하게 하는 만성 염증성 질병이다. 이러한 원인들의 예들은 수술, 암에 대한 방사선 치료, 암 및 감염을 포함한다. 림프부종은 또한 림프계에서 폐색(blockage)으로 생길 수 있다. 폐색은 림프액(lymph fluid)이 잘 빠지는 것(draining)을 방지하고, 액 빌드-업(fluid build-up)이 부기로 이끈다.

림프부종에 의하여 야기되는 부기는 당신의 팔 또는 다리의 크기에서 가볍고, 거의 눈에 띄지 않는 변화들에서 팔다리를 사용하기 어렵게 만드는 극심한 변화들까지 이른다. 암 치료에 의하여 야기되는 림프부종은 치료 후 몇 달 또는 몇 년까지 발생하지 않을 수 있다.

림프부종에 대한 치유법(cure)은 현재 없다. 특히, 림프부종을 치료하는데 적합한 약제(medication)는 지금 없다. 물리적(Physical), 치료 예를 들어 압박 요법, 좋은 스킨 케어, 운동, 및 수동(manual) 림프 배액은 결과를 향상하기 위하여 흔히 추천된다.

상기 서술된 문제들 중 적어도 하나를 극복 또는 개선하는 것이 바람직할 것이다.

본 발명의 구현예들은 이제, 비제한적인 예로, 도면들을 참조하여 서술될 것이고 이때:
도 1은 식염수(saline) 또는 사이클로덱스트린의 피하 주사(subcutaneous injection)를 받은 후 암컷 야생형(wild-type) (WT) 또는 apoE-/- 마우스들로부터의 풋패드들의 이미지들을 보여준다;
도 2는 식염수 또는 사이클로덱스트린의 피하 주사를 받은 후 암컷 WT 또는 apoE-/- 마우스들의 현미경 이미지들을 보여준다;
도 3은 식염수 또는 사이클로덱스트린의 피하 주사를 받은 후 각각의 암컷 WT 또는 apoE-/- 마우스들의 림프절들(lymph nodes)에서 상대적 형광(relative fluorescence)을 나타낸다(plots);
도 4는 다른 투여량 레짐(dosage regime) 하 각각의 마우스들의 림프절들에서 상대적 형광을 나타낸다;
도 5는 사이클로덱스트린들의 구조를 보여준다;
도 6은 처리(treatment) 후 야생형, apoE-/- 마우스들, 및 apoE-/- 마우스들의 앞 풋패드(front footpad)에서 분석된 총 콜레스테롤 농도를 보여준다;
도 7은 처리(treated) 및 무처리(untreated) 마우스들의 등(back) 피부의 염색(staining) 이미지들을 보여준다;
도 8A는 처리 및 무처리 마우스들에서 평가된 림프 기능(lymphatic function)을 보여준다;
그리고
도 8B는 처리 및 무처리 마우스들의 풋패드 조직 부기(swelling)를 보여준다.

개요

본 발명은 암-관련 림프부종을 가진 환자들이 또한 질병의 후기들(late stages) 동안 발생하는 섬유증 및 염증과 같은 증상들을 갖는다는 것을 이해하는 것에 근거한다. 이것은 손상된 림프 클리어런스(clearance)의 결과로서 조직에서 축적되는 과도한 지질들을 저장할 수 없는 죽어가는 지방세포들(adipocytes)로 인해 생긴다. 이들 발견들에 기초하여, 발명자들은 생물의 신체에서 지질들을 제거하는 것(clearing)이 림프부종 및 관련된 조직 변화들 예를 들어 섬유증 및 지방세포 손실을 전환할(reverse) 것이라고 상정하였다. 림프부종의 동물 모델에서 사이클로덱스트린의 피내 주사(intradermal injection)가 림프부종을 감소시키는데 효과적이었다는 것이 발견되었다. 특히, 사이클로덱스트린으로 치료가 조직에서 지질 축적을 크게 감소시킬 수 있었고, 따라서 조직 부기를 감소시키고 림프 배액을 회복시킨다.

본 발명은 유효량(effective amount)의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 림프부종을 치료하는 방법을 제공하고, 조성물은 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate) 또는 프로드러그(prodrug)를 포함하고;

이때 사이클로덱스트린의 내부 공동(interior cavity)은 비어있다(unoccupied).

본 발명은 또한 이를 필요로 하는 환자에서 림프부종을 치료하기 위한 조성물을 제공하고, 조성물은 사이클로덱스트린 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하고,

이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있다.

본 발명은 또한 림프부종을 치료하기 위한 의약(medicament)의 제조에서 조성물의 용도(use)를 제공하고, 조성물은 사이클로덱스트린 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하고, 이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있다.

일부 구현에들에서, 투여되는 조성물은 조직 부종(tissue edema), 림프 기능(lymphatic function), 지질 축적(lipid accumulation), 조직 콜레스테롤, 섬유증, 염증, 또는 이의 조합을 개선 또는 감소시킨다.

일부 구현예들에서, 조성물은 격일로(alternate days) 투여된다.

일부 구현예들에서, 조성물은 적어도 4 일에 걸쳐 적어도 2 도즈들(doses)로 투여된다.

일부 구현예들에서, 조성물은 약 0.5 g/kg 내지 약 10 g/kg 의 도즈(dose)로 투여된다.

일부 구현예들에서, 조성물은 2 기 (stage) 이하의 중증도(severity)를 가진 림프부종을 가진 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.

본 발명은 또한 조성물을 제공하고, 조성물은 사이클로덱스트린을 포함하고;

이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있다.

일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린의 조성물에 대한 중량 비(weight ratio)는 약 0.1 %w/w 내지 약 50 %w/w이다.

일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 알콕시(alkoxy), 하이드로알킬(hydroalkyl), 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 할로알케닐(haloalkenyl), 할로알키닐(haloalkynyl), 알킬아실(alkylacyl), 알케닐아실(alkenylacyl), 알키닐아실(alkynylacyl), 아릴(aryl), 또는 알킬아릴(alkylaryl)로 유도체화된다(derivatised).

일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 하이드로메틸(hydromethyl), 하이드로에틸(hydroethyl), 하이드로프로필(hydropropyl), 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo), 벤질(benzyl), 또는 페닐(phenyl)로 유도체화된다.

일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 1 내지 24 회(times) 유도체화된다.

일부 구현에들에서, 사이클로덱스트린은 메틸-β-사이클로덱스트린(methyl-β-cyclodextrin), 2-하이드록실프로필-β-사이클로덱스트린(2-hydroxylpropyl-β-cyclodextrin), 또는 그 조합으로부터 선택되는 β-사이클로덱스트린이다.

일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린의 내부 공동은 약 5.5 Å 내지 약 9.7 Å 의 지름을 갖는다.

일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린의 내부 공동은 불활성 분자(inert molecule)로 채워지거나(occupied) 또는 비어있다.

일부 구현예들에서, 조성물은 안정제들(stabilisers), 가용화제들(solubilisers), 유화제들(emulsifiers), 계면활성제들(surfactants), 수용성 폴리머들(water-soluble polymers), pH 조절제들(pH modifiers), 필러들(fillers), 바인더들(binders), 안료들(pigments), 붕괴제들(disintegrants), 항산화제들(antioxidants), 방부제들(preservatives), 연화제들(emollients), 실리콘들(silicones), 침투 개선제들(penetration enhancers), 윤활제들(lubricants) 및 향료(perfume)로부터 선택되는 부형제(excipient)를 추가로 포함한다.

일부 구현예들에서, 부형제는 마이크로크리스탈린 셀룰로스(microcrystalline cellulose); 산들의 금속 염들(metallic salts) 예를 들어 알루미늄 스테아레이트(aluminium stearate), 칼슘 스테아레이트(calcium stearate), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 소듐 스테아레이트(sodium stearate), 및 징크 스테아레이트(zinc stearate); 지방산들, 탄화수소들 및 지방 알코올들(fatty alcohols) 예를 들어 스테아르산(stearic acid), 팔미트산(palmitic acid), 유동 파라핀(liquid paraffin), 스테아릴 알코올(stearyl alcohol), 및 팔미톨(palmitol); 지방산 에스테르들(fatty acid esters) 예를 들어 글리세릴(glyceryl) (모노- 및 디-) 스테아레이트들(stearates), 트리글리세라이드들(triglycerides), 글리세릴(glyceryl) (팔미틱 스테아릭(palmitic stearic)) 에스테르(ester), 소르비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 사카로스 모노스테아레이트(saccharose monostearate), 사카로스 모노팔미테이트(saccharose monopalmitate), 및 소듐 스테아릴 푸마레이트(sodium stearyl fumarate), 알킬 설페이트들(alkyl sulfates) 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate) 및 마그네슘 라우릴 설페이트(magnesium lauryl sulfate); 폴리머들 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜들(polyethylene glycols), 폴리옥세틸렌 글리콜들(polyoxethylene glycols), 및 폴리테트라플루오로에틸렌(polytetrafluoroethylene), 및 무기 물질들 예를 들어 탈크(talc) 및 디칼슘 포스페이트(dicalcium phosphate), 및 소듐 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycolate)로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 조성물은 피내(intradermal) 조성물이다.

일부 구현예들에서, 피내 조성물은 수성 미디엄(aqueous medium)을 포함한다.

일부 구현예들에서, 피내 조성물은 식염수(saline solution)를 포함한다.

일부 구현예들에서, 수성 미디엄은 0.9% NaCl 식염수 0.9% KCl 식염수, 링거 락테이트 용액(Ringer's lactate solution), 아세테이티드 링거 용액(Acetated Ringer's solution), 정맥내 당 용액들(Intravenous sugar solutions), 생리식염수에서 5% 덱스트로스(5% dextrose in normal saline) (D5NS), 생리식염수에서 10% 덱스트로스(10% dextrose in normal saline) (D10NS), 1/2 생리식염수에서 5% 덱스트로스(5% dextrose in half-normal saline) (D5HNS), 1/2 생리식염수에서 10% 덱스트로스(10% dextrose in half-normal saline) (D10HNS), 인산염 완충 식염수(Phosphate buffered saline) (PBS), TRIS-완충 식염수(TRIS-buffered saline) (TBS), Hank 평형 염액(Hank's balanced salt solution) (HBSS), Earle 평형 염액(Earle's balanced salt solution) (EBSS), 표준 식염수 시트레이트(Standard saline citrate) (SSC), HEPES-완충 식염수(HEPES-buffered saline) (HBS), 및 Gey 평형 염액(Gey's balanced salt solution) (GBSS)으로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 수성 미디엄의 조성물에 대한 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 50 %w/w 이다.

일부 구현예들에서, 피내 조성물은 카르복시메틸셀룰로스 소듐(carboxymethylcellulose sodium), 마이크로크리스탈린 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 크레솔(cresol), 메틸파라벤(methylparaben), 및 프로필파라벤(propylparaben)으로부터 선택되는 부형제를 포함한다.

일부 구현예들에서, 부형제들의 피내 조성물에 대한 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 50 %w/w이다.

일부 구현예들에서, 조성물은 국소(topical) 조성물이다.

일부 구현예들에서, 국소 조성물은 국소 크림 또는 국소 겔(gel)이다.

일부 구현예들에서, 국소 조성물은 담체, 유화제 및/또는 증점제(thickening agent)로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함한다.

일부 구현예들에서, 담체는 미네랄 오일(mineral oil), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 유화 왁스(emulsifying wax), 소르비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 폴리소르베이트 60 (polysorbate 60), 세틸 에스테르 왁스(cetyl esters wax), 세테아릴 알코올(cetearyl alcohol), 2-옥틸도데칸올(2-octyldodecanol), 벤질 알코올(benzyl alcohol) 및 물로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 국소 조성물은 아라비아 검(Arabic gum), 아세트산(acetic acid), 아세톤(acetone), 아세틸트리부틸 시트레이트(acetyltributyl citrate), 아가(agar), 에탄올, 알긴산(alginic acid), 아몬드 오일(almond oil), 알파 토코페롤(alpha tocopherol), 알루미늄 모노스테아레이트(aluminium monostearate), 알루미늄 스테아레이트(aluminium stearate), 알루미늄 옥사이드(aluminium oxide), 아스코르브산(ascorbic acid), 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 벤토나이트(bentonite), 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 벤조산(benzoic acid), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 붕산(boric acid), 브로노폴(bronopol), 부틸레이티드 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 부틸렌 글리콜(butylene glycol), 부틸파라벤(butylparaben), 칼슘 아세테이트(calcium acetate), 칼슘 알지네이트(calcium alginate), 칼슘 클로라이드(calcium chloride), 칼슘 하이드록사이드(calcium hydroxide), 칼슘 락테이트(calcium lactate), 카보머(carbomer), 카르복시메틸셀룰로스 소듐(carboxymethylcellulose sodium), 카라기난(carrageenan), 피마자유(castor oil), 마이크로크리스탈린 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 세레신(ceresin), 세토스테아릴 알코올(cetostearyl alcohol), 세트리마이드(cetrimide), 세틸 알코올(cetyl alcohol), 클로로크레솔(chlorocresol), 클로록실레놀(chloroxylenol), 클로로스테롤(chlorosterol), 시트르산(citric acid), 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(colloidal silicon dioxide), 크레솔(cresol), 크로스포비돈(crospovidone), 사이클로메티콘(cyclomethicone), 데나토늄 벤조에이트(denatonium benzoate), 디부틸 프탈레이트(dibutyl phthalate), 디에탄올아민(diethanolamine), 디메티콘(dimethicone), 디메틸 프탈레이트(dimethyl phthalate), 디메틸아세트아마이드(dimethylacetamide), 디소듐 에데테이트(disodium edetate), 도쿠세이트 소듐(docusate sodium), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 에틸 락테이트(ethyl lactate), 에틸 올리에이트(ethyl oleate), 에틸렌 비닐 아세테이트(ethylene vinyl acetate), 에틸파라벤(ethylparaben), 젤라틴(gelatin), 글리세린(glycerine), 글리세릴 모노올리에이트(glyceryl monooleate), 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 글리코푸롤(glycofurol), 하이드록시에틸 셀룰로스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 셀룰로스(hydroxypropyl cellulose), 하이프로멜로스(hypromellose), 이미드우레아(imidurea), 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), 카올린(kaolin), 젖산(lactic acid), 라놀린(lanolin), 레시틴(lecithin), 리놀레산(linoleic acid), 실리케이트(silicate), 말산(malic acid), 만니톨(mannitol), 메틸셀룰로스(methylcellulose), 메틸파라벤(methylparaben), 모노티오글리세롤(monothioglycerol), 미리스트산(myristic acid), 미리스틸 알코올(myristyl alcohol), 올레산(oleic acid), 올레일 알코올(oleyl alcohol), 팔미트산(palmitic acid), 파라핀(paraffin), 페트롤라툼(petrolatum), 페녹시에탄올(phenoxyethanol), 폴록사머(poloxamer), 폴리카보필(polycarbophil), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리메틸아크릴레이트(polymethylacrylate), 폴리옥시글리세라이드(polyoxyglyceride), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 포비돈(povidone), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 프로필파라벤(propylparaben), 피롤리돈(pyrrolidone), 소듐 하이드로루로네이트(sodium hydroluronate), 소듐 락테이트(sodium lactate), 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 소르비탄 에스테르(sorbitan ester), 소르비톨(sorbitol), 전분(starch), 트리카프릴린(tricaprylin), 트리에틸아놀아민(triethylanolamine), 잔탄 검(xanthan gum), 또는 자일리톨(xylitol)로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함한다.

일부 구현예들에서, 부형제들의 국소 조성물에 대한 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 50 %w/w 이다.

일부 구현예들에서, 조성물은 경피 패치(transdermal patch)에 적용된다.

일부 구현예들에서, 조성물은 경피 패치 내 층으로 적용되거나 또는 경피 패치의 표면에 적용된다.

상세한 설명

본 발명은 생물의 신체로부터 지질들이 제거될 수 있다면, 림프부종이 지방세포 손실 및 섬유증과 같은 조직 변화들과 관련되고 그리고 전환될(reversed) 수 있다는 이해에 근거를 둔다. 이론에 얽매이는 것을 원하지 않고, 발명자들은 사이클로덱스트린들이, 그것들의 절두체(frustum) 형태(morphology) 때문에, 지질들을 가용화하고(solubilize) 세포들로부터 그것들을 추출할 수 있다고 믿는다. 이를 위하여, 사이클로덱스트린으로 림프부종 같은 컨디션들을 가진 생물들의 처리가 조직에서 지질 축적을 크게 감소시킬 수 있었고, 따라서 조직 부기를 감소시키고 림프 배액을 회복시킨다(restore)는 것이 발견되었다.

림프부종에 대한 현재 치료가 가멘트(garment) 또는 미세수술(microsurgery)로 제한되기 때문에 이것은 이롭다. 약물 요법은 없다. 이와 관련하여, 조성물은 림프부종에 대한 약물 치료로서 포뮬레이트될(formulated) 있다.

또한, 사이클로덱스트린은 단백질 및 지질을 제거하는 것을 도울 것이고 그리고 따라서 염증 및 섬유증을 감소시킬 것이다. 이것 때문에, 사이클로덱스트린은 또한 림프절 이식(lymph node transplant) 및 림프-정맥 연결(lymphatic-vein anastomosis)을 포함하는 림프 수송(lymphatic transport)을 회복시키는 것을 목표로 하는 현재의 미세수술들의 효율을 향상시킬 것으로 예상된다. 사이클로덱스트린은 또한 비-독성(non-toxic)이고 따라서 윤리적 및 임상 시험 승인을 용이하게 할 수 있다.

따라서, 본 발명은 사이클로덱스트린으로 본질적으로 이루어지는(consisting essentially) 조성물인, 조성물을 제공한다.

여기에서 사용되는 대로, “사이클로덱스트린들(cyclodextrins)”은 α-1,4 글리코사이드(glycosidic) 결합에 의하여 연결되는 글루코스 서브유닛들의 마크로사이클릭 고리(macrocyclic ring)로 이루어지는, 사이클릭 올리고당들(cyclic oligosaccharides)의 패밀리를 가리킨다. 사이클로덱스트린들은 아밀로스(amylose)에서 (전분의 단편), 5 이상의 1->4 연결된 α-D-글루코피라노사이드 유닛들 (α-D-glucopyranoside units linked 1->4)을 포함한다(composed). 발견된 가장 큰 사이클로덱스트린은 32 1,4-안하이드로글루코피라노사이드(anhydroglucopyranoside) 유닛들을 포함한다. 더 흔히, 사이클로덱스트린들은 원뿔 형태를 만드는, 고리에서 육부터 팔까지 유닛들에 걸치는 다수의 글루코스 모노머들을 포함한다. 6 글루코스 서브유닛들을 가진 사이클로덱스트린들은 또한 α (알파)-사이클로덱스트린, β (베타)-사이클로덱스트린으로 7 글루코스 서브유닛들, 및 γ (감마)-사이클로덱스트린으로 8 글루코스 서브유닛들로 알려져 있다. 사이클로덱스트린들은 각각 용매(solvent) 이차(secondary) 및 일차(primary) 하이드록실 기들에 노출된 토로이드(toroid)의 더 크고 더 작은 개구부들(openings)을 가진, 토로이달(toroidal) 형태들을 갖는다. 이 배치 때문에, 토로이드들의 내부는 소수성이 아니고, 수성 환경보다 상당히 덜 친수성이고 따라서 다른 소수성 분자들을 호스트(host)할 수 있다. 대조적으로, 외부는 사이클로덱스트린들 (또는 그것들의 복합체들) 물 용해성을 주기에 충분히 친수성이다. 그것들은 보통의 유기 용매들에 가용성이지 않다.

일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린 또는 이의 조합으로부터 선택된다.

여기에서 사용되는 대로, 사이클로덱스트린들은 또한 그것의 유도체들(derivatives)을 포함한다. 유도체화(Derivatization)는 화학적 화합물(chemical compound)을 유도체라 불리는, 유사한 화학적 구조의 산물 (반응의 디리베이트(derivate))로 전환하는 화학에서 사용되는 기술이다. 일반적으로, 화합물의 특정 작용 기(functional group)는 유도체화 반응에 참여하고 유리체(educt)를 벗어나는(deviating) 반응성, 가용성, 끓는점, 녹는점, 집합 상태(aggregate state), 또는 화학적 조성(chemical composition)의 디리베이트(derivate)로 변형시킨다. 사이클로덱스트린들에서 하이드록실 기들은 화학적으로 변형될 수 있고, 따라서 또한 그것의 호스트-게스트 행동을 변형한다. 예를 들어, 전환들 예를 들어 O-메틸화 및 아세틸화가 사용될 수 있다. 하이드록시프로필레이티드(Hydroxypropylated) 유도체들이 또한 프로필렌 옥사이드를 이용하여 형성될 수 있다. 일차 알코올들이 또한 토실레이트(tosylated)될 수 있다.

일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 선택적으로 유도체화된다. 선택적 유도체들은 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 알콕시(alkoxy), 하이드로알킬(hydroalkyl), 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 할로알케닐(haloalkenyl), 할로알키닐(haloalkynyl), 알킬아실(alkylacyl), 알케닐아실(alkenylacyl), 알키닐아실(alkynylacyl), 아릴(aryl), 또는 알킬아릴(alkylaryl)로부터 선택될 수 있다. 선택적 유도체들은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 하이드로메틸(hydromethyl), 하이드로에틸(hydroethyl), 하이드로프로필(hydropropyl), 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo), 벤질(benzyl), 또는 페닐(phenyl)로부터 선택될 수 있다. 다른 타입들의 유도체화된 사이클로덱스트린들이 하기 표 1에 보여진다:

표 1. α-사이클로덱스트린 유도체들

표 1이 α-사이클로덱스트린들의 유도체들을 보여주지만, 통상의 기술자는 β-사이클로덱스트린들 및 γ-사이클로덱스트린들이 또한 유사하게 유도체화될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

다른 구현예들에서, 유도체화된 사이클로덱스트린은 무작위로 치환된다(substituted). 무작위로 치환된 사이클로덱스트린 유도체들이 여러가지 위치들에서 변형되고 그것들은 치환의 정도에 의해 특징될 수 있다.

유도체화의 정도는 조정될 수 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린은 완전히 메틸화되거나 또는 부분적으로 메틸화될 수 있다. α-사이클로덱스트린의 경우에, 6 이차 하이드록실 기들이 절두체 형상의 화합물에 대하여 노출된다 (도 5). 이 때문에, α-사이클로덱스트린은 1, 2, 3, 4 또는 5 이차 하이드록실 기들이 메틸화되는 부분적으로 메틸화될 수 있다. 메틸화되는(methylated)은 또한 일차 하이드록실 기들에서 발생할 수 있다.

일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 약 5% 유도체화된다. 다른 예들에서, 유도체화는 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%이다.

일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 1 내지 24 회(times) 유도체화된다. 다른 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 1 내지 22 회, 1 내지 20 회, 1 내지 18 회, 1 내지 16 회, 1 내지 14 회, 1 내지 12 회, 1 내지 10 회, 1 내지 9 회, 1 내지 8 회, 1 내지 7 회, 1 내지 6 회, 1 내지 5 회, 1 내지 4 회, 1 내지 3 회, 또는 1 내지 2 회 유도체화된다.

여기에서 사용되는 대로, 사이클로덱스트린들은 사이클로덱스트린 콘쥬게이트들을 배제한다. 콘쥬게이트(conjugate)는 둘 이상의 화학적 화합물들의 연결에 의하여 형성되는 화합물을 나타낸다. 따라서, 사이클로덱스트린 콘쥬게이트는 또다른 화합물과 사이클로덱스트린의 연결에 의하여 형성되는 화합물을 나타낸다. 또다른 화합물은, 예를 들어, 활성제(active agent), 형광단(fluorophore) 또는 폴리머일 수 있다.

일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 메틸-β-사이클로덱스트린(methyl-β-cyclodextrin)이다. 다른 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 2-하이드록시프로필- β-사이클로덱스트린 (2-hydroxylpropyl-β-cyclodextrin)이다. 다른 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 3-하이드록시프로필- β-사이클로덱스트린 (3-hydroxylpropyl-β-cyclodextrin)이다. 다른 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 디메틸-β-사이클로덱스트린 (dimethyl-β-cyclodextrin)이다. 다른 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 트리메틸- β-사이클로덱스트린 (trimethyl-β-cyclodextrin)이다. 다른 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 (sulfobutylether-β-cyclodextrin)이다. 다른 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 카르복시메틸-β-사이클로덱스트린 (carboxymethyl-β-cyclodextrin)이다. 다른 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 메틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 β-사이클로덱스트린이다.

일부 구현예들에서, 조성물은 사이클로덱스트린을 포함한다. 다른 구현예들에서, 조성물은 사이클로덱스트린으로 본질적으로 구성된다(consists essentially). 이와 관련하여, 사이클로덱스트린은 조성물에서 단 하나의(sole) 활성제이다. 일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 림프부종을 치료하기 위한 조성물에서 유일한 유효 성분(active ingredient)으로 투여된다. 따라서, 일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린은 조성물에서 부형제로 사용되지 않는다. 이것은, 그러나, 조성물에서 활성 약물(active drug) 역할을 하지 않는 부형제들의 존재를 배제하지 않는다.

일부 구현예들에서, 조성물에서 사이클로덱스트린이 비복합체화된(uncomplexed) 또는 비어있는(unoccupied) 상태로 제공된다; 즉 사이클로덱스트린의 내부 공동이 비어있다. 여기에서 사용된 대로, "복합체(complex)"는 절두체 형태의 사이클로덱스트린의 공간 또는 공동 내 게스트 분자의 포함(containment)을 나타낸다. 이렇게 함으로써, 사이클로덱스트린은 지질들과 복합체형성하는(complexing) 그것의 영향을 더 쉽게 가할 수 있다. 발명자들은 여기에서 개시된 대로 조성물이 특히 유리하다는 것을 발견했다. 특정 부형제들이 사이클로덱스트린을 사용 때까지 그것의 비복합체화된 상태로 유지하는데 특히 유리하다는 것이 또한 발견되었다.

따라서, 본 발명은 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물인, 조성물을 제공하며, 이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있다.

일부 구현예들에서, 조성물은 사이클로덱스트린으로 본질적으로 구성되며, 이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있다.

일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린의 내부 공동은 약 5.5 Å 내지 9.7 Å 의 지름을 갖는다. 다른 구현예들에서, 지름은 약 5.7 Å 내지 약 9.7 Å, 약 5.7 Å 내지 약 9.5 Å, 약 5.7 Å 내지 약 9.3 Å, 약 5.7 Å 내지 약 9.0 Å, 약 5.7 Å 내지 약 8.8 Å, 약 5.7 Å 내지 약 8.6 Å, 약 5.7 Å 내지 약 8.4 Å, 약 5.7 Å 내지 약 8.2 Å, 약 5.7 Å 내지 약 8.0 Å, 약 5.9 Å 내지 약 8.0 Å, 약 6.0 Å 내지 약 8.0 Å, 약 6.2 Å 내지 약 8.0 Å, 약 6.4 Å 내지 약 8.0 Å, 약 6.6 Å 내지 약 8.0 Å, 약 6.8 Å 내지 약 8.0 Å, 약 7.0 Å 내지 약 8.0 Å, 약 7.2 Å 내지 약 8.0 Å, 약 7.4 Å 내지 약 8.0 Å, 약 7.6 Å 내지 약 8.0 Å, 또는 약 7.6 Å 내지 약 7.8 Å이다.

일부 구현예들에서, 조성물에서 사이클로덱스트린은 불활성 분자와 복합체형성된다(complexed). 이 사이클로덱스트린-분자 복합체의 상호작용 에너지 또는 복합체형성(complexation) 에너지는 바람직하게는 최종 사이클로덱스트린-지질 복합체의 복합체형성 에너지보다 더 낮다. 따라서, 사이클로덱스트린과 지질의 복합체형성은 여전히 선호된다. 사이클로덱스트린과 복합체형성되는 불활성 분자를 가짐으로써, 조성물의 안정성이 향상될 수 있다는 것이 발견되었다. 이러한 경우들에서, 사이클로덱스트린이 활성 약물(active drug)을 나르기 위한 전달 플랫폼/제제(agent)로 사용되지 않는다는 점에서 사이클로덱스트린-분자 복합체가 호스트-게스트 복합체 센스에 사용되지 않는다는 것이 주목되어야 한다. 따라서, 전달 플랫폼으로서 사이클로덱스트린 (및 그것의 임의의 형태들)의 사용이 배제된다. 불활성 분자는, 예를 들어, 조성물 내 발견될 수 있는 부형제들일 수 있다. 불활성 분자는 요구될 때 지질과 호스트-게스트 복합체를 효율적으로 형성할 수 있도록 사이클로덱스트린의 공동을 "보호하는(protect)" 역할을 할(serve) 수 있다.

여기에서 사용되는 대로, “복합체형성 에너지(complexation energy)” 또는 “상호작용 에너지(interaction energy)”는 분자들 A 및 B 사이의 에너지 (ΔE^AB) 를 나타낸다. 그것은 다이머의 에너지 (E^A,B) 및 모노머 에너지들의 합 (E^A + E^B) 사이의 차이로 결정될 수 있다.

따라서, 일부 구현예들에서, 조성물은 사이클로덱스트린을 포함하고, 이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있거나 또는 불활성 분자로 채워져있다.

일부 구현예들에서, 조성물은 사이클로덱스트린으로 본질적으로 구성되고, 이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있거나 또는 불활성 분자로 채워져있다.

조성물은 또한 부형제들을 포함할 수 있다. 부형제들 또는 첨가제들(additives)은 사이클로덱스트린의 가용성(solubility)을 높이거나, 안정성을 촉진하거나 또는 조성물을 가공하기(process) 위하여 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제들 및 부형제들은 안정제들, 가용화제들, 유화제들, 계면활성제들, 수용성 폴리머들, pH 조절제들, 필러들, 바인더들, 안료들, 붕괴제들, 항산화제들, 방부제들, (파라벤들(parabens), 벤조산(benzoic acid) 및 벤조에이트들(benzoates)), 연화제들 (폴리올(polyol) 예를 들어 소르비톨(sorbitol); 천연 오일들(natural oils) 예를 들어 피마자유, 호호바 오일(jojoba oil); 왁스들(waxes), 합성 유기 폴리머들(synthetic organic polymers), 페트롤라툼), 실리콘들(silicones), 침투 개선제들, 윤활제들 및 향료를 포함한다. 다른 첨가제들은 적어도 피부의 상피 층(epidermis layer)을 침투 또는 피부에서 사이클로덱스트린의 침투(penetration)를 도울 수 있다. 이러한 요소들(components)의 예는 마이크로크리스탈린 셀룰로스; 산들의 금속 염들 예를 들어 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 및 징크 스테아레이트; 지방산들, 탄화수소들 및 지방 알코올들 예를 들어 스테아르산, 팔미트산, 유동 파라핀, 스테아릴 알코올, 및 팔미톨; 지방산 에스테르들 예를 들어 글리세릴 (모노- 및 디-) 스테아레이트들, 트리글리세라이드들, 글리세릴 (팔미틱 스테아릭) 에스테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 사카로스 모노스테아레이트, 사카로스 모노팔미테이트, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트, 알킬 설페이트들 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 라우릴 설페이트; 폴리머들 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜들, 폴리옥세틸렌 글리콜들, 및 폴리테트라플루오로에틸렌, 및 무기 물질들 예를 들어 탈크 및 디칼슘 포스페이트, 및 소듐 스타치 글리콜레이트이다.

다른 부형제들은 카보머 (겔화제(gelling agent)), 정제수 (용매), 포타슘 소르베이트(potassium sorbate) (방부제), 프로필렌 글리콜 (투과 개선제(permeation enhancer))로부터 선택될 수 있다. 국소 포뮬레이션들(formulations)의 부형제들의 추가적인 예들은 그 전체가 참조로서 여기에 포함되는, Chang et al., The AAPS Journal, 15:41-52 (2013)에서 발견될 수 있다. 일부 구현예들에서, 부형제들은 아크릴레이트들 코폴리머(acrylates copolymer), 카보머 940 (carbomer 940), 도쿠세이트 소듐(docusate sodium), 에디테이트 디소듐(edetate disodium), 글리세린(glycerin), 폴록사머 182 (poloxamer 182), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 정제수(purified water), 실리콘 디옥사이드(silicon dioxide), 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide)로부터 선택될 수 있다. 또다른 변형에서, 부형제들은 카보머, 디소듐 EDTA (disodium EDTA), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(hydroxypropyl methylcellulose), 라우레스-4 (laureth-4), 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide), 물을 포함할 수 있다. 국소 포뮬레이션들의 추가적인 예들은 그 전체가 참조로서 여기에 포함되는, Raphael et al., Therapeutic Delivery, Feb 6, 2:197-216 (2015)에서 발견될 수 있다.

일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린의 조성물에 대한 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 50 %w/w 이다. 일부 구현예들에서, 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 45 %w/w, 0.5 %w/w 내지 약 45 %w/w, 1 %w/w 내지 약 45 %w/w, 1 %w/w 내지 약 40 %w/w, 1 %w/w 내지 약 35 %w/w, 1 %w/w 내지 약 30 %w/w, 1 %w/w 내지 약 25 %w/w, 또는 1 %w/w 내지 약 20 %w/w 이다. 사이클로덱스트린의 조성물에 대한 중량 비는 예를 들어 사이클로덱스트린이 있는 포뮬레이션의 타입에 의존적일 수 있다.

사이클로덱스트린은 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 대상(subject)에 투여될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염들은 염산(hydrochloric), 황산(sulphuric), 인산(phosphoric), 질산(nitric), 탄산(carbonic), 붕산(boric), 술팜산(sulfamic), 및 브롬화수소산들(hydrobromic acids)과 같은 약학적으로 허용가능한 무기 산들의 염들, 또는 아세트산(acetic), 프로피온산(propionic), 부티르산(butyric), 타르타르산(tartaric), 말레산(maleic), 하이드록시말레산(hydroxymaleic), 푸마르산(fumaric), 말레산(maleic), 시트르산(citric), 젖산(lactic), 점액산(mucic), 글루콘산(gluconic), 벤조산(benzoic), 숙신산(succinic), 옥살산(oxalic), 페닐아세트산(phenylacetic), 메탄설폰산(methanesulphonic), 톨루엔설폰산(toluenesulphonic), 벤젠설폰산(benezenesulphonic), 살리사이클릭 설파닐산(salicyclic sulphanilic), 아스파르트산(aspartic), 글루타민산(glutamic), 에데트산(edetic), 스테아르산(stearic), 팔미트산(palmitic), 올레산(oleic), 라우르산(lauric), 판토텐산(pantothenic), 타닌산(tannic), 아스코르브산(ascorbic) 및 발레르산들(valeric acids)과 같은 약학적으로 허용가능한 유기 산들의 염들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

염기(Base) 염들은 약학적으로 허용가능한 양이온들, 예를 들어 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 알킬암모늄(alkylammonium)으로 형성된 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 본 발명은 포스페이트 기(phosphate group)의 알킬 에스테르들 (예컨대 메틸, 에틸) 또는 예컨대 소듐 또는 포타슘 염들인, 양이온 염들을 그것의 범위에 포함한다.

염기성 질소-함유 기들(groups)은 저급 알킬 할라이드(lower alkyl halide), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드들(chlorides), 브로마이드들(bromides) 및 아이오다이드들(iodides); 디메틸 및 디에틸 설페이트 같은 디알킬 설페이트들(dialkyl sulfates); 등인 이러한 제제들로 사급화될(quarternised) 수 있다.

일부 구현예들에서, 조성물은 식염수(saline solution)를 포함한다. 다른 구현예들에서, 식염수는 0.9% 식염수이다. 염은 NaCl 또는 KCl 이다. 다른 식염수는 또한 링거 락테이트 용액, 아세테이티드 링거 용액, 정맥내 당 용액, 생리식염수에서 5% 덱스트로스 (5% dextrose in normal saline) (D5NS), 생리식염수에서 10% 덱스트로스(10% dextrose in normal saline) (D10NS), 1/2 생리식염수에서 5% 덱스트로스(5% dextrose in half-normal saline) (D5HNS), 1/2 생리식염수에서 10% 덱스트로스(10% dextrose in half-normal saline) (D10HNS), 인산염 완충 식염수(Phosphate buffered saline) (PBS), TRIS-완충 식염수(TRIS-buffered saline) (TBS), Hank 평형 염액 (HBSS), Earle 평형 염액 (EBSS), 표준 식염수 시트레이트(Standard saline citrate) (SSC), HEPES-완충 식염수(HEPES-buffered saline) (HBS), 및 Gey 평형 염액 (GBSS)과 같이, 사용될 수 있다.

일부 구현예들에서, 수성 미디엄의 조성물에 대한 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 50 %w/w 이다. 다른 구현예들에서, 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 45 %w/w, 0.5 %w/w 내지 약 45 %w/w, 1 %w/w 내지 약 45 %w/w, 1 %w/w 내지 약 40 %w/w, 1 %w/w 내지 약 35 %w/w, 1 %w/w 내지 약 30 %w/w, 1 %w/w 내지 약 25 %w/w, 또는 1 %w/w 내지 약 20 %w/w 이다.

사이클로덱스트린의 프로드러그인 임의의 화합물이 또한 본 발명의 정신 및 범위 내라는 것이 인식될 것이다. 따라서 사이클로덱스트린은 약학적으로 허용가능한 프로-드러그의 형태로 대상에 투여될 수 있다. 용어 "프로-드러그(pro-drug)"가 본 발명의 화합물로 인 비보(in vivo)에서 변환되는(converted) 이들 유도체들을 포함하며 그 가장 넓은 의미(sense)로 사용된다. 이러한 유도체들은 통상의 기술자에게 쉽게 생각날 것이다. 프로드러그들 (및 그 제조)를 일반적으로 서술하는 다른 텍스트들은 하기를 포함한다: Design of Prodrugs, 1985, H. Bundgaard (Elsevier); The Practice of Medicinal Chemistry, 1996, Camille G. Wermuth et al., Chapter 31 (Academic Press); 및 A Textbook of Drug Design and Development, 1991, Bundgaard et al., Chapter 5, (Harwood Academic Publishers). 예를 들어, 사이클로덱스트린에 하이드록실 기들(hydroxyl groups)은 메톡시메틸 에테르(methoxymethyl ether), 테트라하이드로프라닐 에테르(tetrahydropranyl ether), t-부틸 에테르(t-butyl ether), 알릴 에테르(allyl ether), 벤질 에테르(benzyl ether), t-부틸디메틸실릴 에테르(t-butyldimethylsilyl ether), t-부틸디페닐실릴 에테르(t-butyldiphenylsilyl ether), 아세트산 에스테르(acetic acid ester), 피발산 에스테르(pivalic acid ester), 벤조산 에스테르(benzoic acid ester), 아세토나이드(acetonide) 또는 벤질리덴 아세탈(benzylidene acetal)을 형성하기 위하여 보호 기(protecting group)로 유도체화될 수 있다.

사이클로덱스트린은 유리 화합물로 또는 용매화물 (예컨대 하이드레이트(hydrate))로 결정 형태(crystalline form)일 수 있고 형태들 둘 다 본 발명의 범위 내로 의도된다. 용매화(solvation)의 방법들은 일반적으로 당업계에 알려져 있다.

언급한 대로, 조성물은 림프부종을 치료하는데 적합하다. 다른 구현예들에서, 조성물은 림프부종 예방약(prophylactic)으로서 적합하다.

조성물은 치료적으로 유효량으로 환자에게 투여된다. 여기에서 사용되는 대로, 치료적으로 유효량(therapeutically effective amount)은 적어도 부분적으로 바랐던 효과를 이루는 것, 또는 림프부종의 발병(onset)을 지연시키는 것(delaying), 또는 그 진행을 억제하는 것, 또는 그 진행 또는 발병을 완전히 전환시키는 것(reversing) 또는 중단시키는 것(halting)을 포함하는 것으로 의도된다.

여기에서 사용되는 대로, 용어 "유효량(effective amount)"은 바랐던 투약 레지멘(dosing regimen)에 따라 투여될 때, 바랐던 치료적 활성을 제공하는 사이클로덱스트린의 양에 대한 것이다. 투약(Dosing)은 분, 시간, 일, 주, 달 또는 년의 간격들로 또는 이들 기간들 중 임의의 하나에 걸쳐 연속적으로 일어날 수 있다. 적합한 투여량들은 투여량(dosage) 당 체중의 kg 당 약 0.1 mg 내지 체중의 kg 당 100 g의 범위 내에 있을 수 있고, 예를 들어 투여량 당 체중의 kg 당 1 mg 내지 50 g의 범위이다. 한 구현예에서, 투여량은 투여량 당 체중의 kg 당 1 mg 내지 20 g의 범위일 수 있다. 또다른 구현예에서, 투여량은 투여량 당 체중의 kg 당 1 mg 내지 10 g의 범위일 수 있다. 또 또다른 구현예에서, 투여량은 투여량 당 체중의 kg 당 1 mg 내지 50 g의 범위, 예를 들어 투여량 당 체중 당 5 g까지일 수 있다.

일부 구현예들에서, 투여량은 체중의 kg 당 0.5 g 내지 10 g, 체중의 kg 당 0.5 g 내지 9 g, 체중의 kg 당 0.5 g 내지 8 g, 체중의 kg 당 0.5 g 내지 7 g, 체중의 kg 당 0.5 g 내지 6 g, 체중의 kg 당 0.5 g 내지 5 g, 체중의 kg 당 0.5 g 내지 4 g, 또는 체중의 kg 당 0.5 g 내지 3 g의 범위이다. 일부 구현예들에서, 조성물은 체중의 약 0.5 g/kg 내지 약 10 g/kg의 도즈(dose)로 투여된다.

일부 구현예들에서, 조성물은 격일로(alternate days) 투여된다.

일부 구현예들에서, 조성물은 격일로(every alternate days) 2 내지 10 도즈들로 이를 필요로 하는 대상에게 제공된다. 다른 구현예들에서, 조성물은 격일로 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 도즈들로 제공된다.

일부 구현예들에서, 조성물은 적어도 4 일에 걸쳐 적어도 2 도즈들로 투여된다. 예를 들어, 조성물은 치료의 1^st 및 3^rd 일에, 치료일(treatment day)에 단일 도즈로 투여될 수 있다.

선호되는 단위 투여량(unit dosage) 조성물 또는 조합들은 유효 성분의, 여기에서 전술한 대로, 일일(daily) 도즈 또는 단위, 일일 서브-도즈(sub-dose), 또는 이의 적절한 부분(fraction)을 함유하는 것들이다.

다른 적합한 투여량 양들 및 투약 레지멘들은 담당의에 의하여 결정될 수 있고 치료되는 환자의 일반적인(general) 연령, 건강 및 무게를 비롯해 컨디션(condition)의 중증도에 의존할 수 있다.

본 발명의 조성물은 단일 도즈 또는 도즈들의 시리즈로 투여될 수 있다. 약학적 조성물로 조성물을 제시하는 것이 바람직하다. 이러한 조성물의 포뮬레이션은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 조성물은 임의의 적합한 담체들, 희석제들(diluents) 또는 부형제들을 함유할 수 있다. 이것들은 모든 종래의 용매들, 분산 배지(dispersion media), 필러들, 고체 담체들(solid carriers), 코팅들(coatings), 항진균 및 항박테리아 제제들, 피부 침투 제제들(dermal penetration agents), 계면활성제들(surfactants), 등장(isotonic) 및 흡수 제제들(absorption agents) 등을 포함한다.

담체는 환자에게 해롭지 않고 조성물의 다른 성분들과 양립가능하다(compatible)는 점에서 약학적으로 "허용가능(acceptable)"해야 한다. 조성물들은 단위 투여량 형태로 편리하게 제시될 수 있고 그리고 약학의 분야에 잘 알려진 임의의 방법들에 의하여 제조될 수 있다. 이러한 방법들은 하나 이상의 악세서리 성분들을 이루는(constitutes) 담체와 유효 성분을 화합시키는(association) 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물들은 유효 성분을 액체 담체들 또는 미분(finely divided) 고체 담체들 또는 둘다와 균일하게 그리고 밀접하게(intimately) 화합시켜, 그리고 그 다음에 만약 필요하면 산물(product)을 형성하여 제조된다.

조성물은 비경구(parental) 투여에 적합할 수 있다. 비경구(parenteral) 루트는 장(enteral)이 아닌 (즉 위장관을 통해 투여되지 않는) 임의의 루트이다. 예를 들어, 조성물은 피하(subcutaneous) 전달 (피부 아래 적용)에 적합할 수 있다. 피하 주사는 피부(cutis)로 총괄하여 나타내어지는, 표피(epidermis) 및 진피(dermis) 바로 아래 피부 층인, 피하조직(subcutis)으로 볼루스(bolus)로 투여된다. 그렇지 않으면, 조성물은 에피큐태너스(epicutaneous) 전달 (피부 상에(onto) 적용) 또는 피내 전달 (피부 내에(into) 적용)에 적합할 수 있다.

다른 구현예들에서, 조성물은 경피(transdermal) 전달에 적합할 수 있다. 경피는 유효 성분이 전신 분포를 위해 피부를 건너(across) 전달되는 투여의 루트이다.

일부 구현예들에서, 조성물은 경피 패치에 적용된다. 경피는 사이클로덱스트린이 피부를 건너 전달되는 투여의 루트이다. 사이클로덱스트린은 패치의 형태로 투여될 수 있다. 패치는 피부를 통해 그리고 선택적으로 혈류로 특정 도즈의 약제를 전달하기 위해 피부 상에 위치시키는 점착성 패치일 수 있다. 다른 타입들의 약제 전달 예를 들어 경구(oral), 국소, 정맥 내(intravenous), 근육 내(intramuscular)에 비하여 경피 약물 전달 루트의 이점은, 보통 약제의 저장소(reservoir)를 덮는 다공성 막을 통해 또는 점착제에 끼워진(embedded) 약제의 얇은 층들을 녹이는 체온을 통해, 패치가 환자 내로 약제의 통제된 방출을 제공할 수 있다는 것이다. 또한, 패치가 림프부종이 관찰되는 피부의 표면에 직접 적용될 수 있기 때문에, 치료는 시각적으로 추적될 수 있다.

일부 구현예들에서, 조성물은 경피 패치 내 층으로 적용된다. 다른 구현예들에서, 조성물은 경피 패치의 표면 상에 적용된다.

예를 들어, 경피 패치는 배킹(backing) 층, 예를 들어 알루미늄 포일(foil), 폴리에틸렌 글리콜 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 또는 부직포(non-woven fabric)를 포함할 수 있다. 조성물은 배킹 층 상에 층으로서 적용될 수 있다. 점착 층이 또한 환자의 피부에 접촉하기 위해 존재할 수 있다. 조성물 층 및 점착 층은 조성물이 피부를 통해 환자에게 전달될 수 있는 한 임의의 형태 및 배열(configuration)일 수 있다. 그렇지 않으면, 조성물 및 점착제(adhesive)는 단일 층을 형성하기 위하여 분리할 수 없이(inseparably) 혼합될 수 있다. 점착제는 아크릴 베이스의 첨작제 또는 실리콘(silicon) 베이스의 점착제일 수 있다.

일부 구현예들에서, 경피 패치에서 사이클로덱스트린의 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 50 %w/w 이다. 다른 구현예들에서, 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 45 %w/w, 0.5 %w/w 내지 약 45 %w/w, 1 %w/w 내지 약 45 %w/w, 1 %w/w 내지 약 40 %w/w, 1 %w/w 내지 약 35 %w/w, 1 %w/w 내지 약 30 %w/w, 1 %w/w 내지 약 25 %w/w, 또는 1 %w/w 내지 약 20 %w/w 이다.

본 발명의 조성물은 임의의 알려진 투여 기술을 이용하여 대상에 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 연속(continuous) 전달 (장기 기간에 걸쳐 주의깊게 조절된 양의 유체를 가능하게 함), 간헐적인(intermittent) 전달 (세트 간격들로 더 짧은 기간들 동안 주어지는 투여량)으로 또는 직접(direct) 전달 (단일 도즈 또는 볼루스를 전달하기 위하여) 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 20 g/m²까지의 도즈로 투여될 수 있다.

이러한 사용을 위한 주사제들(Injectables)은 액체 용액 또는 현탁액으로 또는 주사 전 액체에 현탁액 또는 용액으로 제조에 적합한 고체 형태로, 또는 에멀젼으로 종래의 형태들로 제조될 수 있다. 담체들은, 예를 들어, 물, 식염수(saline) (예컨대, 생리식염수(normal saline) (NS), 인산염-완충 식염수(phosphate-buffered saline) (PBS), 평형 식염수(balanced saline solution) (BSS)), 소듐 락테이트 링거 용액(sodium lactate Ringer's solution), 덱스트로스(dextrose), 글리세롤, 에탄올 등을 포함할 수 있다; 및 만약 바라면, 작은 양의 보조 성분들(auxiliary substances), 예를 들어 습윤제(wetting) 또는 유화 제제들(emulsifying agents), 완충제들(buffers), 등이 첨가될 수 있다. 적절한 유동성(fluidity)이, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅을 이용하여, 분산의 경우 필요한 입자 크기를 유지함으로써 그리고 계면활성제들을 이용하여 유지될 수 있다.

일부 구현예들에서, 조성물은 피내 조성물이다. 피내 조성물은 이를 필요로 하는 환자 내 피내 주사에 적합하다. 피내 주사는 표피(epidermis) 및 피하조직(hypodermis) 사이에 위치되는, 진피(dermis)로 성분의 얕은(shallow) 또는 표면(superficial) 주사이다. 피내 루트가 피하 주사들에 비하여 전신적으로 사이클로덱스트린의 빠른 흡수와 관련되고, 따라서 림프부종을 치료하기 위한 반응 시간이 더 빠르다는 것이 발견되었다. 또한, 그것이 표면에 더 가깝기 때문에, 조성물에 대한 신체 반응을 더 쉽게 알아볼 수 있다.

일부 구현예들에서, 피내 조성물은 수성 미디엄을 포함한다. 여기에서 사용되는 용어 ‘수성 미디엄(aqueous medium)’은 물 베이스의 용매 또는 용매 시스템을 나타내고, 이는 주로 물을 포함한다. 이러한 용매들은 극성 또는 비-극성, 그리고/또는 프로틱(protic) 또는 어프로틱(aprotic)일 수 있다. 용매 시스템들은 최종 단일 상을 야기하는 용매들의 조합들을 나타낸다. ‘용매들’ 및 ‘용매 시스템들’ 둘 다 펜탄(pentane), 사이클로펜탄(cyclopentane), 헥산(hexane), 사이클로헥산(cyclohexane), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 디옥산(dioxane), 클로로포름(chloroform), 디에틸에테르(diethylether), 디클로로메탄(dichloromethane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 아세톤(acetone), 디메틸포름아마이드(dimethylformamide), 아세토나이트릴(acetonitrile), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 나이트로메탄(nitromethane), 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate), 포름산(formic acid), 부탄올(butanol), 이소프로판올(isopropanol), 프로판올(propanol), 에탄올(ethanol), 메탄올(methanol), 아세트산(acetic acid), 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 디에틸렌 글리콜(diethylene glycol) 또는 물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 물 베이스의 용매 또는 용매 시스템들은 또한 용해된 이온들, 염들 및 분자들 예를 들어 아미노산들, 단백질들, 당들 및 인지질들을 포함할 수 있다. 이러한 염들은 소듐 클로라이드(sodium chloride), 포타슘 클로라이드(potassium chloride), 암모늄 아세테이트(ammonium acetate), 마그네슘 아세테이트(magnesium acetate), 마그네슘 클로라이드(magnesium chloride), 마그네슘 설페이트(magnesium sulfate), 포타슘 아세테이트(potassium acetate), 포타슘 클로라이드(potassium chloride), 소듐 아세테이트(sodium acetate), 소듐 시트레이트(sodium citrate), 징크 클로라이드(zinc chloride), HEPES 소듐, 칼슘 클로라이드(calcium chloride), 페릭 나이트레이트(ferric nitrate), 소듐 비카르보네이트(sodium bicarbonate), 포타슘 포스페이트(potassium phosphate) 및 소듐 포스페이트(sodium phosphate)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 그런, 생물학적 유체들(biological fluids), 생리 용액들(physiological solutions) 및 배양 배지(culture medium) 또한 이 정의 내에 있다.

일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린의 피내 조성물에 대한 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 50 %w/w이다. 다른 구현예들에서, 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 45 %w/w, 0.5 %w/w 내지 약 45 %w/w, 1 %w/w 내지 약 45 %w/w, 1 %w/w 내지 약 40 %w/w, 1 %w/w 내지 약 35 %w/w, 1 %w/w 내지 약 30 %w/w, 1 %w/w 내지 약 25 %w/w, 또는 1 %w/w 내지 약 20 %w/w이다.

일부 구현예들에서, 피내 조성물은 부형제들을 포함한다. 부형제들은 조성물에서 사이클로덱스트린의 가용성 및/또는 안정성을 향상시키는 것을 도울 수 있다. 예를 들어, 부형제들은 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스 소듐(carboxymethylcellulose sodium), 마이크로크리스탈린 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 크레솔(cresol), 메틸파라벤(methylparaben), 및/또는 프로필파라벤(propylparaben)이 사용될 수 있다.

일부 구현예들에서, 부형제들의 피내 조성물에 대한 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 50 %w/w이다. 다른 구현예들에서, 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 45 %w/w, 0.5 %w/w 내지 약 45 %w/w, 1 %w/w 내지 약 45 %w/w, 1 %w/w 내지 약 40 %w/w, 1 %w/w 내지 약 35 %w/w, 1 %w/w 내지 약 30 %w/w, 1 %w/w 내지 약 25 %w/w, 또는 1 %w/w 내지 약 20 %w/w이다.

본 발명의 조성물은 비경구 투여에 적합할 수 있고 이는 항-산화제들(anti-oxidants), 완충제들, 살균제들(bactericides) 및 화합물, 조성물 또는 조합을 의도된 받는이(recipient)의 혈액과 등장성(isotonic)으로 만드는 용질들(solutes)을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성(non-aqueous) 등장성 멸균(isotonic sterile) 주사 용액들; 및 현탁제들(suspending agents) 및 증점제들(thickening agents)을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액들을 포함할 수 있다. 화합물, 조성물 또는 조합은 단위-도즈 또는 멀티-도즈(multi-dose) 밀봉된 컨테이너들, 예를 들어, 앰풀들(ampoules) 및 바이알들(vials)로 제시될 수 있고, 예를 들어, 사용 직전, 주사들을 위한 물인, 멸균 액체 담체의 첨가만을 요구하는 냉동-건조된(freeze-dried)(동결건조된(lyophilised)) 컨디션에서 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액들 및 현탁액들이 전에 서술된 종류의 멸균 분말들, 그래뉼들 및 타블렛들(tablets)로부터 제조될 수 있다.

통상의 기술자는 조성물을 주입(injecting) 및/또는 투여하기 위한 다른 수단들이 또한 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이들 다른 수단들은 예를 들어, 의료용 전달 장치들을 포함할 수 있다. 이들 장치들 및 방법들은, 예를 들어, 의약들의 장기(long term) 전달을 위해 대상의 신체 내로 삽입되는 생분해성 폴리머 전달 멤버들을 포함할 수 있다.

국소 투여를 포함하는 투여의 다른 모드들이 또한 가능할 수 있다. 국소 전달은 신체에 또는 신체 상 특정 위치에 적용을 나타낸다. 대부분 적용들에서, 국소 투여는 크림들, 폼들, 겔들, 로션들, 및 연고들을 포함하는 큰 범위의 클래스들을 통하여 질병들(ailments)을 치료하기 위하여 피부 또는 점막들과 같은 피부 표면들에 적용을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물의 용액들 또는 현탁액들이 대상의 피부 표면에 직접 적용되는, 막(membranous) 패치로서 포뮬레이트될 수 있다. 그렇지 않으면, 조성물은 대상의 피부 표면에 적용되는 크림 또는 겔일 수 있다. 국소 적용은 보통 0.1 mg 및 100 g 사이의 양인 사이클로덱스트린을 투여하는 것을 포함한다.

진피와 같은, 피부의 동일한 층들이 이들 투여의 두 루트들에 의하여 표적화되기 때문에 피하 주사가 국소 적용을 반영하는 것 같이 믿어진다.

일부 구현예들에서, 조성물은 국소 조성물이다. 국소 조성물은 신체에 또는 신체 상 특정 위치에 적용될 수 있는 약제이다. 가장 자주 국소 투여는 크림들, 폼들, 겔들, 로션들, 및 연구들을 포함하는 큰 범위의 클래스들을 통해 질병들을 치료하기 위해 피부 또는 점막들과 같은 신체 표면들에 적용을 의미한다. 많은 국소 약제들이 에피큐태너스(epicutaneous)이며, 이는 그것들이 피부에 직접 적용된다는 것을 의미한다. 국소 약제들이 또한 천식 약제들과 같이, 흡입(inhalational)일 수 있고, 또는 결막에 적용되는 점안약들(eye drops), 또는 귀에 두는 귀약들(ear drops), 또는 이의 표면에 적용되는 약제들과 같은, 피부 외 조직들의 표면에 적용될 수 있다.

일부 구현예들에서, 사이클로덱스트린의 국소 조성물에 대한 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 50 %w/w이다. 다른 구현예들에서, 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 45 %w/w, 0.5 %w/w 내지 약 45 %w/w, 1 %w/w 내지 약 45 %w/w, 1 %w/w 내지 약 40 %w/w, 1 %w/w 내지 약 35 %w/w, 1 %w/w 내지 약 30 %w/w, 1 %w/w 내지 약 25 %w/w, 또는 1 %w/w 내지 약 20 %w/w 이다.

일부 구현예들에서, 국소 조성물은 부형제들을 포함한다. 부형제들은 조성물에서 사이클로덱스트린의 가용성 및/또는 안정성을 향상시키는 것을 도울 수 있다. 예를 들어, 부형제들은 유화제(emulsifier) 및/또는 증점제(thickening agent)일 수 있다. 예를 들어, 부형제들은 아라비아 검(Arabic gum), 아세트산(acetic acid), 아세톤(acetone), 아세틸트리부틸 시트레이트(acetyltributyl citrate), 아가(agar), 에탄올(ethanol), 알긴산(alginic acid), 아몬드 오일(almond oil), 알파 토코페롤(alpha tocopherol), 알루미늄 모노스테아레이트(aluminium monostearate), 알루미늄 스테아레이트(aluminium stearate), 알루미늄 옥사이드(aluminium oxide), 아스코르브산(ascorbic acid), 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 벤토나이트(bentonite), 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 벤조산(benzoic acid), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 붕산(boric acid), 브로노폴(bronopol), 부틸레이티드 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 부틸렌 글리콜(butylene glycol), 부틸파라벤(butylparaben), 칼슘 아세테이트(calcium acetate), 칼슘 알지네이트(calcium alginate), 칼슘 클로라이드(calcium chloride), 칼슘 하이드록사이드(calcium hydroxide), 칼슘 락테이트(calcium lactate), 카보머(carbomer), 카르복시메틸셀룰로스 소듐(carboxymethylcellulose sodium), 카라기난(carrageenan), 피마자유(castor oil), 마이크로크리스탈린 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 세레신(ceresin), 세토스테아릴 알코올(cetostearyl alcohol), 세트리마이드(cetrimide), 세틸 알코올(cetyl alcohol), 클로로크레솔(chlorocresol), 클로록시레놀(chloroxylenol), 클로로스테롤(chlorosterol), 시트르산(citric acid), 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(colloidal silicon dioxide), 크레솔(cresol), 크로스포비돈(crospovidone), 사이클로메티콘(cyclomethicone), 데나토늄 벤조에이트(denatonium benzoate), 디부틸 프탈레이트(dibutyl phthalate), 디에탄올아민(diethanolamine), 디메티콘(dimethicone), 디메틸 프탈레이트(dimethyl phthalate), 디메틸아세트아마이드(dimethylacetamide), 디소듐 에데테이트(disodium edetate), 도쿠세이트 소듐(docusate sodium), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 에틸 락테이트(ethyl lactate), 에틸 올리에이트(ethyl oleate), 에틸렌 비닐 아세테이트(ethylene vinyl acetate), 에틸파라벤(ethylparaben), 젤라틴(gelatin), 글리세린(glycerine), 글리세릴 모노올리에이트(glyceryl monooleate), 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 글리코푸롤(glycofurol), 하이드록시에틸 셀룰로스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 셀룰로스(hydroxypropyl cellulose), 하이프로멜로스(hypromellose), 이미드우레아(imidurea), 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), 카올린(kaolin), 젖산(lactic acid), 라놀린(lanolin), 레시틴(lecithin), 리놀레산(linoleic acid), 실리케이트(silicate), 말산(malic acid), 만니톨(mannitol), 메틸셀룰로스(methylcellulose), 메틸파라벤(methylparaben), 모노티오글리세롤(monothioglycerol), 미리스트산(myristic acid), 미리스틸 알코올(myristyl alcohol), 올레산(oleic acid), 올레일 알코올(oleyl alcohol), 팔미트산(palmitic acid), 파라핀(paraffin), 페트롤라툼(petrolatum), 페녹시에탄올(phenoxyethanol), 폴록사머(poloxamer), 폴리카보필(polycarbophil), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리메틸아크릴레이트(polymethylacrylate), 폴리옥시글리세라이드(polyoxyglyceride), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 포비돈(povidone), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 프로필파라벤(propylparaben), 피롤리돈(pyrrolidone), 소듐 하이드로루로네이트(sodium hydroluronate), 소듐 락테이트(sodium lactate), 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 소르비탄 에스테르(sorbitan ester), 소르비톨(sorbitol), 전분(starch), 트리카프릴린(tricaprylin), 트리에틸아놀아민(triethylanolamine), 잔탄 검(xanthan gum), 또는 자일리톨(xylitol)일 수 있다.

일부 구현예들에서, 부형제들의 국소 조성물에 대한 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 50 %w/w이다. 다른 구현예들에서, 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 45 %w/w, 0.5 %w/w 내지 약 45 %w/w, 1 %w/w 내지 약 45 %w/w, 1 %w/w 내지 약 40 %w/w, 1 %w/w 내지 약 35 %w/w, 1 %w/w 내지 약 30 %w/w, 1 %w/w 내지 약 25 %w/w, 또는 1 %w/w 내지 약 20 %w/w이다.

본 발명의 조성물은 피부에 국소 투여에 적합할 수 있고 임의의 적합한 담체 또는 베이스(base)에 현탁 또는 용해된 화합물들을 포함할 수 있고 로션들, 겔들, 크림들, 페이스트들(pastes), 연고들 등의 형태일 수 있다. 적합한 담체들은 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 유화 왁스, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스(cetyl esters wax), 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다. 경피 패치들은 또한 본 발명의 조성물들을 투여하는데 사용될 수 있다.

본 발명은 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 림프부종을 치료하는 방법을 제공하고, 조성물을 사이클로덱스트린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하고;

이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있다.

일부 구현예들에서, 림프부종을 치료하는 방법이 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 조성물은 사이클로덱스트린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로 본질적으로 구성된다.

일부 구현예들에서, 림프부종을 치료하는 방법이 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 조성물은 사이클로덱스트린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로 본질적으로 구성되고, 이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있다.

여기에서 사용되는 대로 용어 "치료하는(treating)"은 (1) 장애(disorder)의 하나 이상의 증상들의 출현을 예방 또는 지연시키는 것; (2) 장애의 하나 이상의 증상들 또는 장애의 발달을 억제하는 것; (3) 장애를 완화시키는 것(relieving), 즉, 장애의 적어도 하나 이상의 증상들 또는 장애의 퇴행(regression)을 야기하는 것; 및/또는 (4) 장애의 하나 이상의 증상들의 중증도(severity)의 감소를 야기하는 것을 나타낼 수 있다.

용어 "투여하는 것(administering)"은 대상에 여기에서 나타내는 대로 억제제를 접촉하는 것, 적용하는 것, 주입하는 것(injecting), 수혈하는 것(transfusing) 또는 제공하는 것을 나타낸다.

본 발명은 또한 림프부종을 치료하기 위한 조성물을 이를 필요로 하는 환자에서 제공하고 제공되고, 조성물은 사이클로덱스트린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하고;

이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있다.

일부 구현예들에서, 조성물은 이를 필요로 하는 환자에서 림프부종을 치료하기 위한 것이고, 조성물은 사이클로덱스트린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로 본질적으로 구성된다.

일부 구현예들에서, 조성물은 이를 필요로 하는 환자에서 림프부종을 치료하기 위한 것이고, 조성물은 사이클로덱스트린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로 본질적으로 구성되고, 이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있다.

본 발명은 또한 림프부종을 치료하기 위한 의약의 제조(manufacture)에서 조성물의 용도(use)를 제공하고, 조성물은 사이클로덱스트린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하고;

이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있다.

일부 구현예들에서, 조성물의 용도는 림프부종을 치료하기 위한 의약의 제조에 있고, 조성물은 사이클로덱스트린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로 본질적으로 구성된다.

일부 구현예들에서, 조성물의 용도는 림프부종을 치료하기 위한 의약의 제조에 있고, 조성물은 사이클로덱스트린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로 본질적으로 구성되고, 이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있다.

일부 구현예들에서, 림프부종은 원발성(primary) 림프부종이다. 일부 구현예들에서, 림프부종은 속발성(secondary) 림프부종이다. 다른 구현예들에서, 림프부종은 원발성 림프부종 또는 속발성 림프부종으로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 투여되는 조성물은 조직 부종, 림프 기능, 지질 축정, 조직 콜레스테롤, 섬유증, 염증 또는 이의 조합은 개선 또는 감소시킨다.

원발성 및 속발성 림프부종을 분류하는 방법은 하기와 같다:

표 1. International Society of Lymphology (2013)로부터 림포에데마의 병기분류
	프레젠테이션	중증도	관리
0 기(Stage) (잠복 무증상 기( latent sub- clinical stage))	명시적인 부기는 없으나 림프 경로들이파괴되었다(disrupted)
1 기 (초기(early stage))	올림(elevation)으로 해결하는 가벼운 패임 부종(pitting oedema)	가벼움 - 초과한 팔다리 부피에서 <20% 증가	압박 양말류(hosiery), 운동, 단순- 또는 셀프-림프 배액, 예방용(preventative) 스킨 케어
2 기	부기는 올림으로 해결되지 않는다. 섬유증 발달이 일어나면서 패임의 증거가 덜하다.	중간(Moderate) - 초과한 팔다리 부피에서 20-40% 증가	주문제작한 양말류/압박 붕대감기(bandaging), 운동, 셀프-/수동 림프 배액, 스킨 케어
3 기 (후기(late stage))	피부 변화들로 패임 없음(Non-pitting) (유두종들(papillomata), 섬유증, 과다각화증(hyperkeratosis)).	심각함 - 초과한 팔다리 부피에서 > 40% 증가	압박 붕대감기, 스킨 케어, 운동, 수동 림프 배액

병기분류 시스템(staging system)은 림프부종의 중증도를 확인하는 것을 돕는다. 의료 이미징 기구, 예를 들어 MRI또는 CT의 도움으로, 병기분류(staging)는 의사에 의해 설정될 수 있고, 그리고 치료적 또는 의료 개입들이 적용될 수 있다.

림프부종 및 만성 부종(oedema) 둘 다는 환자들 및 그들의 가족들 둘 다에 신체적(physical) 및 심리사회적(psychosocial) 영향을 가질 수 있다. 부어오른 팔다리(들)의 추가 무게(extra weight)가 걸음걸이(gait), 이동성(mobility)에 영향을 미치고, 그리고 주위 관절들 및 근육들에서 통증을 야기할 수 있다. 옷 및 신발에 어려움이 자주 있고, 이는 신체상(body image) 및 사회적 이슈들을 야기한다. 많은 이들이 그들의 현재 직장을 유지하거나 대안들을 찾는 것이 어렵다는 것을 발견하며 이는 앉아있는(sedentary) 라이프스타일들로 이끌거나 악화시킬 수 있다. 다른 합병증들(complications)은 악성 전환 및 재발되는 피부 감염들을 포함한다.

일부 구현예들에서, 조성물은 2기 이하의 중증도를 가진 림프부종을 갖는 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 다른 구현예들에서, 조성물은 1기 이하의 중증도를 가진 림프부종을 갖는 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.

실시예들

방법론

속발성 림프부종에 사이클로덱스트린의 효과를 평가하기 위하여, 림프부종의 인간 병태생리학을 모방하는(mimics) 림프 부전(lymphatic insufficiency)의 동물 모델이 사용되었고, 예컨대 지방 조직 리모델링, 지질 축적, 염증 및 섬유증. 이 마우스 모델은 apoE 지단백질(lipoprotein) E결핍 마우스들일 수 있다. 마우스들이 손상된 피부 림프 수송, 조직 부기(swelling), 지질 축적 및 조직에서 염증을 보이는 것이 보여진다. 이 림프 부전이 지방 조직 팽창 그리고 그 다음에 상실(loss) 및 섬유증을 이끄는 것으로 인간 속발성 림프부종에서 또한 관찰되듯이 믿어진다. 이를 확인하기 위하여, 암컷 apoE-/- 마우스들이 총 2, 4 또는 8 도즈들에 대하여 격일로(every alternative day) 피하로 비히클 단독 (식염수(saline)) 또는 피하로 사이클로덱스트린 (식염수)의 2g/kg 신체로 처리되었다. 마우스들은 안락사되었고, 조직 부기가 육안으로 관찰되었고 앞 풋패드(front footpad)부터 빠지는(draining) 림프절들로 FITC 덱스트란(dextran)의 수송을 팔로우 업하여 림프 수송이 조사되었다. 피부 조직들이 또한 지질 함량에 대하여 조직학적으로 조사되었다 (Oil 레드 O 염색).

결과들 및 분석들

apoE-/- 마우스들에서 조직 부종, 지질 축적 및 림프 수송에 사이클로덱스트린의 4 도즈들의 효과가 테스트되었다 (도 1, 2 및 3). 4 도즈들이 풋패드에서 조직 부종을 상당히 개선시켰고 (도 1) 사이클로덱스트린으로 처리된 마우스들로부터 조직에서 Oild 레드 O 염색(staining)에서 감소에 의해 지질 축적이 감소되었다 (도 2)는 것이 보여진다. 게다가, 사이클로덱스트린이 apoE-/- 마우스들에서 림프 수송을 완전히 회복시켰고 (도 3), 따라서 조직 부기 컨디션들을 개선시키는 것이 입증되었다.

도 1은 총 4 도즈들에 대하여 격일로 식염수 (대조군, NT) 또는 사이클로덱스트린 (CD; 2g/kg 체중)의 피하 주사를 받은 후 암컷 야생형 (WT) 또는 apoE-/- 마우스들로부터 풋패드들의 이미지들을 보여주고 고지방 식이로 마우스들이 17 주령이었을 때 수확하였다. 마우스들의 풋패드의 부기는 육안으로 관찰되었다 (화살표 헤드들: 부은 영역). 사이클로덱스트린으로 처리된 ApoE-/- 마우스들 (apoE CD)은 미-처리(non-treated) apoE-/- 마우스들 (apoE NT)에 비하여 감소된 풋패드 부기를 보여주었다.

도 2는 총 4 도즈들에 대하여 격일로 식염수 (대조군, NT) 또는 사이클로덱스트린 (CD; 2g/kg 체중)의 피하 주사를 받은 후 암컷 WT 또는 apoE-/- 마우스들의 현미경 이미지들을 보여주고, 고지방 식이로 마우스들이 17주령이었을 때 수확하였다. 조직에서 지질 축적을 확인하기 위하여 풋패드 피부의 절편(Section)이 Oil 레드 O (붉은 염색)으로 중성 지방(neutral lipid)에 대해 염색되었다. 미 처리(Non treated) ApoE-/- 마우스들 (apoE NT)은 미 처리 야생형 마우스들 (WT NT)에 비해 피부에서 지질들의 축적을 보였다. 대조적으로, 사이클로덱스트린으로 처리된 apoE-/- 마우스들 (apoE CD)은 미 처리 apoE-/- 마우스들에 비하여 지질들의 감소된 축적을 보였다.

도 3은 총 4 도즈들에 대하여 격일로 식염수 (대조군, NT) 또는 사이클로덱스트린 (CD; 2g/kg 체중)의 피하 주사를 받은 후 각각의 암컷 WT 또는 apoE-/- 마우스들의 림프절들에서 상대적 형광을 나타낸다. 고지방 식이로 마우스들이 17 주령이었을 때 마우스들이 수확되었다. 림프 배액이 풋패드 (주사의 부위)부터 빠지는(draining) 림프절에 형광 덱스트란의 수송을 측정함으로써 평가되었다.

그 다음에, 림프 기능에 대한 사이클로덱스트린의 효과를 개선하는 것이 테스트되었고 이는 apoE-/- 마우스들이 2 도즈들, 4 도즈들 또는 8 도즈들로 격일로(on alternate day) 처리를 받았을 때 관찰되었다. 두 도즈들은 림프 기능을 향상시켰으나 4 도즈들에 비하여 덜한 정도였고 반면 8 도즈들은 이들 마우스들에서 림프 기능을 이미 완전히 회복하고 있는 4 도즈들에 비하여 apoE-/- 마우스들에서 림프 기능을 더 높이지 않았다 (도 4).

도 4는 다른 투여량 레짐 하 각각의 마우스들의 림프절들에서 상대적 형광을 나타낸다. 17 주령 암컷 야생형 (WT) 또는 apoE-/- 마우스들이 피하로 2, 4 또는 8 도즈들의 사이클로덱스트린 (2g/kg 체중)으로 격일로 받았다 (SCD: 2 도즈들; UCD: 4 도즈들 (보통의 처리(usual treatment)) 및 LCD: 8 도즈들). 미 처리 (NT) 처리(treated) WT 및 apoE 마우스들이 식염수를 4 도즈들에 대해 받았다. 림프 수송이 도 3에서 서술된 대로 평가되었다. 사이클로덱스트린의 두 도즈들은 apoE-/- 마우스들에서 림프 기능을 향상시키기에 충분했지만 4 도즈들은 완전히 그것을 회복시켰다. 장기적인(Prolonged) 처리는 apoE-/- 마우스들에서 림프 기능을 추가로 향상시키지 않았다.

따라서 사이클로덱스트린 포뮬레이션들로 피하 처리가 림프부종 피부 및 조직 부종에서 지질 축적을 감소시킬 수 있다는 것이 입증되었다. 게다가, 그것은 림프 수송을 회복시켰다. 지질 축적이 지방 조직 리모델링 및 그 다음의 염증 및 섬유증을 인간 림프부종에서 개시하기 때문에, 사이클로덱스트린 조성물들이 림프부종을 치료하는데 사용될 수 있다고 믿어진다.

사이클로덱스트린으로, 림프부종 병태생리학을 개괄하는(recapitulates) 동물 모델인, apoE-/- 마우스들의 처리가 조직 콜레스테롤을 감소시키지만 혈장 콜레스테롤 수준들에 영향을 미치지 않고 이는 사이클로덱스트린이 피부로부터 콜레스테롤을 제거하는 효능이 있다(potent)는 것을 보여준다 (도 6).

도 6은 17 주령에서 야생형 (n=4), apoE-/- 마우스들 (n=4), 4-도즈 처리 apoE-/- 마우스들 (n=2) 및 8-도즈 처리 apoE-/- 마우스들 (n=5)의 앞 풋패드에서 분석된 총 콜레스테롤 농도를 보여준다. *p<0.05. 사이클로덱스트린의 투여량이 증가하면서 apoE-/- 마우스들의 앞 풋 패드에서 감소된 총 콜레스테롤 수준들이 있다. 사이클로덱스트린이 격일로(alternate days) 피하로 투여되었다.

포뮬레이션은 그것이 염증 및 섬유증을 포함하는 림프부종과 관련된 일부 조직 변화들을 전환할 수 있는지 평가되었다. 특히 8 도즈들 레짐, 사이클로덱스트린으로 apoE-/- 마우스들의 처리는 지방 조직에서 대식세포들의 침윤(infiltration) 및 콜라겐 퇴적(deposition) 감소에 의해 주목되듯이 염증 (도 7B) 및 섬유증 (도 7A)을 감소시킨다. 이들 데이터는 림프부종이 사이클로덱스트린 처리에 의해 개신될 수 있다는 것을 보여준다.

도 7A 는 17 주령 야생형, 미-처리 apoE-/- 마우스들, 4 - 도즈 처리 마우스들 및 8-도즈 처리 마우스들의 등(back) 피부의 Masson's Trichrome 염색(staining)을 보여준다. 콜라겐은 파란색으로 염색되었고, 근육 및 세포질은 붉은색으로 염색되었고 그리고 핵은 검은색으로 염색되었다.

도 7B는 17 주령 야생형, 미-처리 apoE-/- 및 사이클로덱스트린-처리 apoE-/- 마우스들의 등 피부의 면역형광 염색을 보여준다. CD68은 pan-대식세포(pan-macrophage) 마커이고, 핵(nucleus)에 대하여 DAPI 염색들(stains) 및 지방세포들을 확인하는데 페릴리핀(perilipin)이 사용되었다. CD68 염색에 의하여 보여지듯이, 사이클로덱스트린 투여량이 증가하면서, 대식세포 축적 및 왕관-같은(crown-like) 구조들 (흰색 박스들)의 정도가 감소한다.

더 큰 중증도에서 질환 및 림프 기능장애(lymphatic dysfunction)로 8 도즈들로 사이클로덱스트린으로 처리의 효율이 테스트되었다. 17 주령 대신 42 주령으로 마우스들이 테스트되었다. 8 도즈들에서, 사이클로덱스트린이 림프 기능을 향상할 수 없고 조직 부기와 같은 조직 변화들을 개선할 수 없었다는 것이 관찰되었다.

도 8A는 풋패드에서 빠지는(draining) 림프절로 수송되는 FITC 덱스트란의 양을 정량화하여 8 도즈들에 대해 42 주령 WT, 미처리 apoE-/- 및 사이클로덱스트린 처리 apoE-/-에서 평가된 림프 기능을 보여준다.

도 8B는 풋패드 조직 부기가 42 주령 WT, 미처리 apoE-/- 및 사이클로덱스트린 처리 apoE-/- 에서 8 도즈들에 대해 육안으로 조사되었다는 것을 보여준다.

전체적으로 보아, 이들 데이터는 조직 콜레스테롤 및 그 다음의 지방 조직 리모델링, 섬유증 및 염증을 감소시켜 림프부종에 대한 사이클로덱스트린의 가능성 있는 치료적 이점을 추가로 지지한다.

서술된 구현예들의 여러가지 측면들의 많은 추가의 변형들 및 변경들(permutations)이 가능하다는 것이 인식될 것이다. 따라서, 서술된 측면들이 첨부된 청구항들의 정신 및 범위 내에 있는 모든 이러한 변화들, 변경들(modifications), 및 변형들(variations)을 포함하는 것이 의도된다.

맥락이 다르게 요구하지 않는 한, 이 명세서 및 뒤따르는 청구항들에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)" 및 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는 것(comprising)"과 같은 변형들이 서술된 정수(integer) 또는 단계 또는 단계들 또는 정수들의 그룹의 포함을 의미하지만 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 단계들 또는 정수들의 그룹의 배제는 아니라는 것을 이해할 것이다.

맥락이 다르게 요구하지 않는 한, 이 명세서 및 뒤따르는 청구항들에 걸쳐, 구절 "본질적으로 구성되는(consisting essentially of)", 및 "본질적으로 구성된다(consists essentially of)"와 같은 변형들이 나열하는 구성요소(들)이 필수적(essential) 즉, 본 발명의 필요한 구성요소들이라는 것을 가리키는 것이 이해될 것이다. 그 구절은 본 발명의 특징들에 중요하게(materially) 영향을 미치지 않는 다른 나열되지 않는(non-recited) 구성요소들의 존재를 허용하지만 그러나 정의된 방법의 기본적이고 신규한 특징들에 영향을 미칠 추가의 불특정(unspecified) 구성요소들을 배제한다.

임의의 이전의 간행물 (또는 그것으로부터 유래된 정보), 또는 알려진 임의의 사안에 대한 이 명세서의 참조는 이전의 간행물 (또는 그것으로부터 유래된 정보) 또는 알려진 사안이 이 명세서가 관련된 노력(endeavour)의 분야에서 보통의 일반 지식의 일부를 형성한다는 제안의 임의의 형태 또는 승인(admission) 또는 시인(acknowledgment)으로 간주되지 않고 간주되어서는 안된다.

Claims

유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 림프부종을 치료하는 방법이며, 조성물은 사이클로덱스트린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하고;
이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있는(unoccupied), 방법.
이를 필요로 하는 환자에서 림프부종을 치료하기 위한 조성물이며, 조성물은 사이클로덱스트린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하고;
이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있는, 조성물.
림프부종을 치료하기 위한 의약의 제조에서 조성물의 용도(Use)이며, 조성물은 사이클로덱스트린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하고;
이때 사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있는, 용도.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
투여되는 조성물은 조직 부종(tissue edema), 림프 기능, 지질 축적, 조직 콜레스테롤, 섬유증, 염증 또는 그 조합을 개선 또는 감소시키는, 방법, 조성물 또는 용도.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 격일로(alternate days) 투여되는, 방법, 조성물 또는 용도.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 적어도 4 일에 걸쳐 적어도 2 도즈들로 투여되는, 방법, 조성물 또는 용도.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 약 0.5 g/kg 내지 약 10 g/kg의 도즈로 투여되는, 방법, 조성물 또는 용도.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 2 기(stage) 이하의 중증도(severity)를 가진 림프부종을 갖는 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는, 방법, 조성물 또는 용도.
사이클로덱스트린을 포함하는 조성물;
이때 사이클로덱스트린의 공동은 비어있다.
제 9항에 있어서,
사이클로덱스트린의 조성물에 대한 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 50 %w/w인, 조성물.
제 9항 또는 제 10항에 있어서,
사이클로덱스트린은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드로알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 알킬아실(alkylacyl), 알케닐아실, 알키닐아실, 아릴, 또는 알킬아릴(alkylaryl)로 유도체화되는(derivatised), 조성물.
제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
사이클로덱스트린은 메틸, 에틸, 프로필, 하이드로메틸, 하이드로에틸, 하이드로프로필, 플루오로, 클로로, 브로모, 벤질, 또는 페닐로 유도체화되는, 조성물.
제 9항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
사이클로덱스트린은 1 내지 24 회(times) 유도체화되는, 조성물.
제 9항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
사이클로덱스트린은 메틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 β-사이클로덱스트린인, 조성물.
제 9항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
사이클로덱스트린의 내부 공동은 약 5.5 Å 내지 약 9.7 Å의 지름을 갖는, 조성물.
제 9항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,
사이클로덱스트린의 내부 공동은 비어있거나 또는 불활성(inert) 분자로 채워진(occupied), 조성물.
제 9항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
안정제들, 가용화제들, 유화제들, 계면활성제들, 수용성 폴리머들, pH 조절제들(modifiers), 필러들, 바인더들, 안료들, 붕괴제들(disintegrants), 항산화제들, 방부제들(preservatives), 연화제들(emollients), 실리콘들(silicones), 침투 개선제들(penetration enhancers), 윤활제들 및 향료로부터 선택되는 부형제를 더 포함하는, 조성물.
제 17항에 있어서,
부형제는 마이크로크리스탈린 셀룰로스; 산들의 금속 염들 예를 들어 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 및 징크 스테아레이트; 지방산들, 탄화수소들 및 지방 알코올들 예를 들어 스테아르산, 팔미트산, 유동 파라핀, 스테아릴 알코올, 및 팔미톨; 지방산 에스테르들 예를 들어 글리세릴 (모노- 및 디-) 스테아레이트들, 트리글리세라이드들, 글리세릴 (팔미틱 스테아릭) 에스테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 사카로스 모노스테아레이트, 사카로스 모노팔미테이트, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트, 알킬 설페이트들 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 라우릴 설페이트; 폴리머들 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜들, 폴리옥세틸렌 글리콜들(polyoxethylene glycols), 및 폴리테트라플루오로에틸렌, 및 무기 물질들 예를 들어 탈크 및 디칼슘 포스페이트, 및 소듐 스타치 글리콜레이트로부터 선택되는, 조성물.
제 9항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 피내 조성물인, 조성물.
제 19항에 있어서,
피내 조성물은 수성 미디엄(medium)을 포함하는, 조성물.
제 20항에 있어서,
수성 미디엄은 0.9% NaCl 식염수(saline solution) 0.9% KCl 식염수, 링거 락테이트 용액(Ringer's lactate solution), 아세테이티드 링거 용액(Acetated Ringer's solution), 정맥 내 당 용액들(Intravenous sugar solutions), 생리식염수에서 5% 덱스트로스 (5% dextrose in normal saline) (D5NS), 생리식염수에서 10% (10% dextrose in normal saline) (D10NS), 1/2 생리식염수에서 5% 덱스트로스(5% dextrose in half-normal saline) (D5HNS), 1/2 생리식염수에서 10% 덱스트로스(10% dextrose in half-normal saline) (D10HNS), 인산염 완충 식염수 (PBS), TRIS-완충 식염수 (TBS), Hank 평형 염액 (HBSS), Earle 평형 염액 (EBSS), 표준 식염수 시트레이트(Standard saline citrate) (SSC), HEPES-완충 식염수 (HBS), 및 Gey 평형 염액 (GBSS)으로부터 선택되는, 조성물.
제 20항 또는 제 21항에 있어서,
수성 미디엄의 조성물에 대한 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 50 %w/w인, 조성물.
제 19항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서,
피내 조성물은 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 크레솔(cresol), 메틸파라벤, 및 프로필파라벤으로부터 선택되는 부형제를 포함하는, 조성물.
제 23항에 있어서,
부형제들의 피내 조성물에 대한 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 50 %w/w인, 조성물.
제 9항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 국소 크림 또는 국소 겔(gel)로부터 선택되는 국소 조성물인, 조성물.
제 25항에 있어서,
국소 조성물은 담체, 유화제 및/또는 증점제(thickening agent)로부터 선택되는 부형제를 더 포함하는, 조성물.
제 25항 또는 제 26항에 있어서,
국소 조성물은 아라비아 검, 아세트산, 아세톤, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아가(agar), 에탄올, 알긴산, 아몬드 오일, 알파 토코페롤, 알루미늄 모노스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 알루미늄 옥사이드, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 벤토나이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 벤조산, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 붕산, 브로노폴, 부틸레이티드 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸레이티드 하이드록시톨루엔, 부틸렌 글리콜, 부틸파라벤, 칼슘 아세테이트, 칼슘 알지네이트(calcium alginate), 칼슘 클로라이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 락테이트, 카보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 카라기난, 피마자유, 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 세레신(ceresin), 세토스테아릴 알코올(cetostearyl alcohol), 세트리마이드(cetrimide), 세틸 알코올(cetyl alcohol), 클로로크레솔(chlorocresol), 클로록실레놀(chloroxylenol), 클로로스테롤(chlorosterol), 시트르산, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(colloidal silicon dioxide), 크레솔(cresol), 크로스포비돈, 사이클로메티콘, 디나토늄 벤조에이트(denatonium benzoate), 디부틸 프탈레이트, 디에탄올아민(diethanolamine), 디메티콘, 디메틸 프탈레이트, 디메틸아세트아마이드, 디소듐 에데테이트(disodium edetate), 도쿠세이트 소듐(docusate sodium), 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 에틸 올리에이트(ethyl oleate), 에틸렌 비닐 아세테이트, 에틸파라벤, 젤라틴, 글리세린, 글리세릴 모노올리에이트(glyceryl monooleate), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리코푸롤(glycofurol), 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스(hypromellose), 이미드우레아(imidurea), 이소프로필 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 카올린, 젖산, 라놀린(lanolin), 레시틴, 리놀레산(linoleic acid), 실리케이트, 말산(malic acid), 만니톨, 메틸셀룰로스, 메틸파라벤, 모노티오글리세롤(monothioglycerol), 미리스트산(myristic acid), 미리스틸 알코올(myristyl alcohol), 올레산(oleic acid), 올레일 알코올(oleyl alcohol), 팔미트산(palmitic acid), 파라핀, 페트롤라툼(petrolatum), 페녹시에탄올, 폴록사머(poloxamer), 폴리카보필(polycarbophil), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리메틸아크릴레이트, 폴리옥시글리세라이드, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 프로필파라벤, 피롤리돈, 소듐 하이드로루로네이트(sodium hydroluronate), 소듐 락테이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소르비탄 에스테르, 소르비톨, 전분, 트리카프릴린(tricaprylin), 트리에틸아놀아민(triethylanolamine), 잔탄 검, 또는 자일리톨로부터 선택되는 부형제를 더 포함하는, 조성물.
제 26항 또는 제 27항에 있어서,
부형제들의 국소 조성물에 대한 중량 비는 약 0.1 %w/w 내지 약 50 %w/w인, 조성물.
제 9항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 경피 패치에 적용되는, 조성물.
제 29항에 있어서,
조성물은 경피 패치 내 층으로 적용되거나 또는 경피 패치의 표면에 적용되는, 조성물.