JP4130358B2 - メトロニダゾール含有ゲル組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、皮膚および粘膜疾患の治療の為に局所的に適用される医薬品分野に関する。特に、本発明は、活性成分としてメトロニダゾールを含有する水溶性ゲル組成物に関する。
【0002】
(従来の技術)
メトロニダゾール、即ち1─(2─ヒドロキシエチル)─2─メチル─5─ニトロイミダゾールは種々の疾患を治療する効果的な薬剤として長い間知られており、そして、種々の原生動物性疾患の治療に対して特に有名である。局所治療として、メトロニダゾールは、しゅさ性アクネ、細菌性潰瘍、および口周囲皮膚炎等の種々の皮膚症状疾患を治療する際に有益であることもまたわかった。ボーグマン(Borgman)による米国特許第4,837,378号明細書を参照のこと。メトロニダゾールは、皮膚疾患を治療するために局所的に使用される場合抗炎症性の活性を有することがわかった。ツェルニールスキ(Czernielewski)らによる米国特許第5,849,776号明細書を参照のこと。さらに、メトロニダゾールは、細菌性膣症の治療のための膣内治療薬としても使用される。ボーグマンorgman)による米国特許第5,536,743号明細書を参照のこと。
【0003】
皮膚疾患治療用メトロニダゾール含有組成物は、クリームおよびゲルの両形態において利用可能である。ある市販のメトロニダゾールクリーム製品であるNORITATE(商標)(アメリカ合衆国ペンシルベニア州19426カレッジヴィルにあるデルミック研究所(Dermik Laboratories, Inc.))は、1%のメトロニダゾールを含有しており、1日に1回疾患部位に塗布することとしている。市販のメトロニダゾールゲル製品であるMETROGEL(登録商標)(アメリカ合衆国テキサス州76133フォートワースにあるガルデルマ研究所(Galderma Laboratories, Inc.))は、0.75%を含み、疾患部位に1日に2回塗布することとしている。
【0004】
多くの皮膚および粘膜疾患の治療のために、クリームまたは軟膏よりもゲル処方を使用する方が好ましいことがしばしばである。クリーム(典型的には水中油乳濁液)および軟膏(典型的には石油ゼリー基組成物)は、患者にとって、しばしば面皰形成性、ざ瘡誘発性であり、または美容的塗布とはならない。
【0005】
油基クリームおよび軟膏メトロニダゾール配合は、油基配合が1%のメトロニダゾールを含有する点において、ゲル基配合よりも利点がある。水溶性ゲル組成物はメトロニダゾールが0.75%の濃度に制限される。その理由はメトロニダゾールは水中における溶解度が低いからである。このため、メトロニダゾールゲル製剤は少なくとも1日に2回塗布する必要がある。
【0006】
シクロデキストリン、特にβ─シクロデキストリンは、種々の薬剤の水溶液中での溶解度を高めることがわかった。イェ ダブリュ.チェン(Yie W. Chien)は「Journal of Parenteral Science and Technology」38(1):32−36(1984年1月)において、ナイアシンアミドを添加することによりMTZの水中溶解度が増加することを開示している。前記チェンの記事は参照して本発明に取り込む。シクロデキストリンおよびナイアシンアミドは、外部親水性面および内部疎水性面を有する「ケージ」構造を形成することにより溶解度を高める。
【0007】
メトロニダゾール等の薬剤は、このケージ構造の中に部分的にまたは全体的に入り、これにより該薬剤の溶解度が高まる。メチル化およびエチル化シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル─β─シクロデキストリン(本発明中「HPCD」という)、およびヒドロキシエチル─β─シクロでキストリン等のβ─シクロデキストリン(「BCD」)およびBCDの種々の誘導体は薬剤の溶解度を高めるために使用されてきた。
【0008】
幾人かの著者は、β─シクロデキストリンをメトロニダゾールと組み合わせて使用することを開示している。カタ(Kata)とアンタル(Antal)は、「Acta Pharmaceutica Hungarica」54:116−122(1984年)において、BCD含有溶液に溶解する際、メトロニダゾールの溶解割合が非常に増加することを開示している。BCD/メトロニダゾール溶液の安定性については言及されていない。さらに、β─シクロデキストリン(「BCD」)の使用も、内部的に投与する際水中における溶解度の低さと毒性のために、制限されている。
【0009】
BCDの誘導体の使用についての他の著者により、BCD誘導体との組み合わせにより得られる薬剤溶解度の増加は、他の薬剤には推定できないことが公開されている。さらに、BCDの特定の誘導体による薬剤の溶解度の増加は、BCDの別の誘導体には推定できない。
【0010】
ピータ(Pitha)による米国特許第4,596,795号明細書は、性ステロイドテストステロン、プロゲステロン、およびエストラジオールの溶解度はHPCDの併用により、またポリ─β─シクロデキストリンの併用により非常に改良され、水に高溶解性であり、容易に40w/w%溶液にまでなったことを開示している。しかし、性ステロイドの溶解度はBCDの併用によりほんの少し改良されるに過ぎず、約2w/w%で飽和水溶液となる。
【0011】
ステラ(Stella)による国際公開第91/11172号パンフレットは、ジゴキシンはHPCDと併用した場合に比べBCDと併用した場合5倍水に対する溶解度が高いことを開示している。さらに、ステラはテストステロンおよびフェニトインも、HPCDと併用した場合に比べBCDと併用した場合に水に対する溶解度が高いことを開示している。
【0012】
ボドール(Bodor)による欧州特許第0335545 B1号は、50w/w%の濃度のHPCDが、クロロジアゼポキシド、デキサメタゾン、ジアゼパム、エストラジオール、エチニルエストラジオール、メダゼパム、メトトレキサート、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセタート、ノルゲストレル、オキサゼパン、フェニトイン、および全トランスレチノール等の幾つかの薬剤の水に対する溶解度を高めることを開示している。さらに、ボドールは、エストラジオール化合物の特定の溶解した濃度を得るためには、HPCDの濃度を20%より高く維持する必要があり、その理由は、これより低いレベルでは溶液は不安定となり、沈殿が生じるからである、と開示している。
【0013】
ミュラー(Muller)による国際公開第85/02767号パンフレットは、ヒドロキシエチルBCD、ヒドロキシプロピルBCD、およびジヒドロキシプロピルBCD等の、所定のヒドロキシアルキル化BCD誘導体は水溶液中の種々の薬剤の溶解度を高める、ことを開示している。ミュラーは、10%のHPCDがリン酸塩緩衝水溶液中で、インドメタシン、ジギトキシン、プロゲステロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびジアゼパムの溶解度を高める、ことを開示している。これらの溶液の安定性に関しては情報が開示されていない。さらに、ミュラーは、ヒドロキシプロピル─メチル─BCDの4%溶液が幾つかのイミダゾール化合物等の幾つかの化合物の溶解度を高めること、およびヒドロキシメチル─BCDの7%溶液がインドメタシンの溶解度を高めること、を開示している。これらの溶液中に溶解した薬剤は、高圧液体クロマトグラフィーに定量により、化学的に安定であることがわかった。ミュラーは、50%より低い濃度のHPCDを含有する溶液に関して、ボドールが開示したように、経時的な物理的安定性の問題について言及していない。
【0014】
(発明の概要)
驚くべきことに、0.75w/w%より高く、好ましくは20%より低いレベルの、さらに、メトロニダゾール(MTZ)の物理的に安定な水溶液が、ヒドロキシプロピル─β─シクロデキストリン(HPCD)の所定量の溶液と併用することにより得られることが発見された。さらに驚くべきことに、HPCDおよびナイアシンアミドは、水中のMTZの溶解度を高める相乗効果を有することが発見された。これらの発見により、1%およびこれより高いMTZ濃度にて、ゲル溶液を含む、MTZ水溶液の調製が可能になった。このような濃度レベルでは、MTZは、1日1回のみ塗布する際に局所的薬剤として有効に使用できる。
【0015】
ある態様において、本発明は0.75w/w%より高いMTZ濃度の水溶液である。この水溶液は、HPCD、またはHPCDとナイアシンアミドとの組み合わせ、を含有する。好ましくは、HPCDの濃度レベルは、20%より低く、ナイアシンアミドの濃度は、HPCDなしでナイアシンアミドがこの水溶液中のMTZの濃度にまでMTZの濃度を高める濃度より低い。好ましくは、この溶液は、HPCDまたはナイアシンアミドと併用したHPCD以外に、MTZ溶解度強化剤は、実質的に含まれていない。好ましくは、この溶液は、水溶性ゲルである。
【0016】
他の態様では、本発明は、0.75%より高い濃度を有するMTZ水溶液の製造法である。この方法は、水基溶液において、MTZとHPCD、またはMTZとHPCDとナイアシンアミド、併用することを含む。ここにおいて、水溶液中のMTZの最終的な濃度は0.75%より高い。好ましくは、HPCDのレベルは20%より低く、ナイアシンアミドの濃度は、ナイアシンアミド単独でMTZの濃度をこの水溶液中に存在するMTZのレベルにまで高める濃度より低い。ゲル化剤を、MTZおよびHPCDに、またはMTZ、HPCDおよびナイアシンアミドに、さらに組み合わせることが好ましい。
【0017】
別の態様では、本発明は皮膚または粘膜の疾患の治療法である。この方法は、MTZおよびHPCDの水溶液を、またはMTZ、HPCDおよびナイアシンアミドの水溶液を、疾患部位に局所的に塗布することを含む。ここにおいて、MTZの濃度は0.75%よりたかい。好ましくは、HPCDの濃度は20%より低く、ナイアシンアミドの濃度は、ナイアシンアミド単独でMTZの濃度をこの水溶液中のMTZのレベルまで高める濃度より低い。好ましくは、その水溶液はゲルである。
【0018】
別の態様では、本発明は皮膚または粘膜の疾患の治療のためのキットである。本発明のキットは、MTZおよびHPCDの水溶液を、またはMTZ、HPCDおよびナイアシンアミドの水溶液を、入れる容器を含む。ここにおいて、MTZの濃度は0.75%より高く、疾患部位に1日1回この水溶液を局所的に塗布することを指示する。好ましくは、HPCDの濃度は20%より低く、ナイアシンアミドの濃度はナイアシンアミド単独でMTZの水溶解度をその水溶液中のMTZのレベルにまで高める濃度より低い。
【0019】
0.75w/w%より高いメトロニダゾール(MTZ)の安定な水溶液は、ヒドロキシプロピル─β─シクロデキストリン(HPCD)を、好ましくは溶液中20w/w%より少ないレベルで含有することにより、または、溶液中にHPCDおよびナイアシンアミドを含有することにより得ることができる。ここにおいて、HPCDは好ましくは溶液の20w/w%より低く、ナイアシンアミドは、ナイアシンアミドそれ自体でMTZの溶解度をこの溶液中にあるMTZ溶解度レベルに上げるナイアシンアミドレベルより低いレベルにある。
【0020】
本発明において使用する「安定な」の用語は、化学的安定性よりもむしろ物理的安定性をいう。本発明は20%より低いHPCDのレベルにおける溶質の沈殿という従来技術の問題点を克服する。ボドールによる欧州特許第0335545B1号明細書第52頁を参照して本発明に取り込む。本発明にかかるメトロニダゾール溶液は物理的に安定であり、5℃の冷蔵温度で14日またはそれ以上貯蔵した際に溶液中でメトロニダゾールの沈殿は実質的にない。
【0021】
0.75%より高い濃度のメトロニダゾールの、物理的に安定水溶液が、プロピレングリコール等の水混和性有機溶媒を実質的に含むことなく得られる。この溶媒は無傷のまたは損傷した皮膚または粘膜表面を刺激する可能性がある。これらの有機溶媒を使用しないことにより、刺激に対する可能性を減少させた治療用溶液が提供され、治療製剤中に存在する刺激性の薬品により悪化するしゅさ性アクネ等の局所的皮膚状態の治療に特に良好な溶液が得られる。しかし、所望の場合は、このような有機溶媒を、溶液中に約10%の濃度まで含むことも可能である。最も好ましい態様では、水溶液は水以外のMTZに対する溶媒を実質的に含有しない。
【0022】
本発明の安定なMTZ水溶液は、0.75w/w%より高い濃度のMTZを含有する。好ましくは、本発明の溶液のMTZの濃度は約1.0%である。本発明では、水溶液中のMTZの濃度は、1.25%、1.5%、2.0%、または2.5%、またはそれより高いような高濃度であってもよい。MTZの濃度が1%またはそれより高い場合、この水溶液は、1日1回の措置に際しての局所的な製剤として治療に効果的に使用できる。現存利用可能な局所的MTZ治療用水溶液では1日に少なくとも2回塗布する必要がある。
【0023】
この溶液は、ゲル形態であることが好ましい。したがって、MTZ水溶液は好ましくはゲル化剤を含有する。水に分散可能で、実質的に均一な粘度を有する水溶性ゲルを形成する、いかなるゲル化も、そのゲル化剤がMTZの水溶解性をまたはこの溶液の治療効果を妨害しない限り、本発明の水溶液において使用するのに適切である。「実質的に妨害する」とは、ゲル化剤を含有することにより、MTZの溶解度が0.75w/w%またはそれより低く減少すること、またはこの溶液の局所的投与が1日あたり1回よりも多くすべき必要が生じることを意味する。好ましいゲル化剤はヒドロキシセルロース(NATROSOL(商標)、アメリカ合衆国デラウェア州ウィルミントンにあるヘラクレス社(Hercules Inc.))である。
【0024】
溶液中のHPCDレベルはMTZの所望の溶解した濃度に応じて変わる。一般に、MTZの所望の濃度を得るために、可能な限り低濃度のHPCDを使用することが好ましい。その理由は、HPCDが存在することにより、無傷の、または疾患のある皮膚や粘膜表面に対して刺激を与えるからである。本発明では、水溶液中のHPCDの濃度は、0.5%〜20%の間、またはそれより高くてもよい。好ましくは、溶液中のHPCDの濃度は約4w/w%または5w/w%以下である。最も好ましくはHPCDの濃度は1%〜2%の間である。
【0025】
溶液は、特にゲル形態における溶液は、粘着性がなく、速乾性であり、見た目がよいことがわかった。ゲル形態を含めた溶液は、物理的に5℃の冷蔵庫で、または室温条件で安定である。結晶形成または沈殿は、1カ月またはそれより長い貯蔵期間の後に観察されない。
【0026】
本発明の水溶液は、HPCDが存在することにより増加する水溶解度を有するMTZ以外の化合物を実質的に含まないことが好ましい。これらの他の化合物は、HPCDケージ構造内で隔離場所に対してコンペティターとして振る舞い、HPCDによるMTZ溶解度の強化を減じる。HPCDにより溶解度が増加する多数の溶質は、溶液中のHPCDレベルが充分に高く、所望のMTZ溶解濃度が得られる場合に、コンペティター溶質の存在下においてさえも、その溶液中で使用してもよい。
【0027】
本発明の態様では、HPCDの量を、MTZの可溶化を所望のレベルに強化するレベルより低いレベルに下げ、ナイアシンアミドを、水溶液中でMTZを所望の濃度に達成可能にするレベルにて溶液中に含有させる。例えば、安定した1%のMTZ水溶液を所望の場合は、5.0%より低い濃度のHPCDを使用し、ナイアシンアミドの量をMTZの溶解度を1%にするように溶液に入れる。溶液に含有されるナイアシンアミドの量は、溶液中にHPCDが存在しない場合に、MTZの1%溶液またはMTZの所望のあるレベルを得るのに充分なMTZ溶解度に強化できるレベルより低い。本発明の本態様では、溶液中のHPCDの量(w/w%)はナイアシンアミドの量に少なくとも等しいことが好ましい。最も好ましくは、溶液中のHPCDの濃度は、ナイアシンアミドの量の少なくとも1.5倍である。
【0028】
本発明の、水溶性ゲルを含む水溶液は、0.75%、好ましくは1.0%またはそれより高い濃度の安定なMTZ濃度を調製できる。好ましくは、ゲル化剤を添加する前かあるいは溶液のゲル化が生じる前に、溶解度増強剤HPCD、またはHPCDおよびナイアシンアミド、およびMTZを水または水基溶液に入れる。好ましくは、HPCDまたはHPCD+ナイアシンアミドを、MTZを添加する前に水に溶解する。
【0029】
本発明の水溶液の好ましい製法では、所望のHPCD濃度を有するHPCD水溶液が調製される。あるいは、HPCDおよびナイアシンアミドのレベルが所望レベルより高いHPCDおよびナイアシアミド水溶液を調製する。その後、メトロニダゾールをこの溶液に添加する。溶液に添加するメトロニダゾールの量は、所望のMTZ濃度をもたらすように計算された量かあるいは過剰量のMTZ量である。好ましくは溶液を高温下で攪拌しその後室温か冷蔵庫温度に冷却する。所望の場合はゲル化剤を、溶液にMTZを添加した後にいつでも添加することが好ましい。最も好ましくは、ゲル化剤は、溶液を攪拌した後に、溶液の冷却中または溶液の冷却後、溶液に添加される。
【0030】
ゲルを含めた本発明の溶液は、メトロニダゾールを用いる治療に反応性の皮膚または粘膜疾患の局所的治療について使用可能である。本発明の治療法によると、0.75w/w%より高い濃度、好ましくは約1%またはそれより高い濃度でメトロニダゾールを含有する安定な水溶液は、このような治療が必要な場合に皮膚または粘膜表面に局所的に塗布される。この塗布溶液は、上記のようにHPCDを、または上記のようにHPCDおよびナイアシンアミドの両方を好ましくは含有する。
【0031】
本発明の治療法は、メトロニダゾール治療に反応性の、または反応性の可能性のある疾患を治療するのに使用される。本発明にしたがって適切に治療される疾患の例としては、皮膚、口粘膜、または膣粘膜、糖尿病足潰瘍、および局所的に治療され得る感染性疾患の炎症性損傷がある。好ましい態様では、本発明の方法はしゅさ性アクネに治療に使用される。
【0032】
約1%またはそれより高い濃度にてメトロニダゾール溶液を1日たったの1回塗布することが好ましい。この溶液は毎日塗布され、1日に1回またはそれ以上の回数で、疾患が改善しまたは治癒するのに充分な時間の間、塗布される。ある慢性的な疾患では、この溶液を1日に1回かまたはそれ以上の回数で、疾患がさらに悪化するのを防止ために長期間にわたって塗布してもよい。
【0033】
本発明の別の態様では、キット(図2)は、皮膚または粘膜の疾患の局所的治療のために提供される。このキットはジャー201または本発明で記載したメトロニダゾール水溶液を入れるのに適切な他の容器、および皮膚または粘膜表面の疾患部位に局所的に溶液を塗布するための指示書(図示せず)を具える。好ましくは、このメトロニダゾール溶液は約1%またはそれより高いメトロニダゾール濃度を有し、指示書は1日に1回疾患部位にこのメトロニダゾール溶液を塗布することを要求している。ジャー201は好ましくはボックス202内にパッケージされ、そのボックスの上には指示等の付加的な情報が記載されてもよい。
以下の非制限的な例は本発明の説明にさらに提供する。
【0034】
実施例1
メトロニダゾール水溶液の調製
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPCD)の種々の溶液を、所定量のHPCDを水に入れて、1w/w%〜15w/w%の間の所望の濃度のHPCDを作成することによって調製した。各HPCD溶液に過剰量メトロニダゾールを添加した。溶液を振盪浴に入れ約60℃で約2時間またはそれより長くおく。振盪後、この試料を室温に冷却し、5℃で貯蔵した。その後、ゲル化剤を試料に添加し、メトロニダゾール水溶性ゲルを形成した。得られた溶液中のメトロニダゾール濃度を表1に示す。
本発明では、表1および図1に示すように、以下の濃度における安定な水溶性メトロニダゾールを、以下の濃度のHPCDと共に得ることができる。
【0035】
【表1】
【0036】
*室温で1日貯蔵した後5℃で1日貯蔵した溶液安定性により評価した種々のHPCD濃度を有する水溶液中のメトロニダゾールの溶解度
【0037】
実施例2
1.0%のメトロニダゾールゲル溶液
以下の成分を使用して実施例1に準じて、安定な1.0%の水溶性ゲルを調製した。
メトロニダゾール、USP 1.00% 活性成分
ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン 5.00% 可溶化剤
メチルパラベン、NF 0.15% 抗菌薬
プロピルパラベン、NF 0.03% 抗菌薬
グリセリン、USP 5.00% 湿潤剤
ヒドロキシエチル−
セルロース、NF 1.50% ゲル化剤
エデト酸二ナトリウム、
USP 0.05% キレート化剤
精製水、USP 合計100% 溶媒/ビーイクル
【0038】
実施例3
1.25%のメトロニダゾールゲル溶液
以下の成分を使用して実施例1に準じて、安定な1.25%の水溶性ゲルを調製した。
メトロニダゾール、USP 1.25% 活性成分
ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン 12.00% 可溶化剤
メチルパラベン、NF 0.15% 抗菌薬
プロピルパラベン、NF 0.03% 抗菌薬
グリセリン、USP 5.00% 湿潤剤
ヒドロキシエチル−
セルロース、NF 1.50% ゲル化剤
エデト酸二ナトリウム、
USP 0.05% キレート化剤
精製水、USP 合計100% 溶媒/ビーイクル
【0039】
実施例4
1.0%のメトロニダゾールゲル溶液
以下の成分を使用して実施例1に準じて、安定な1.0%の水溶性ゲルを調製した。
メトロニダゾール、USP 1.0% 活性成分
ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン 5.00% 可溶化剤
メチルパラベン、NF 0.15% 抗菌薬
プロピルパラベン、NF 0.03% 抗菌薬
ヒドロキシエチル−
セルロース、NF 1.25% ゲル化剤
エデト酸二ナトリウム、
USP 0.05% キレート化剤
精製水、USP 合計100% 溶媒/ビーイクル
【0040】
実施例2〜4の溶液は物理的に安定であり(pH、粘度、および外観により決定)、表2に纏めたように種々の温度および期間化学的に安定であることを示した。
【0041】
【表2】
【0042】
実施例5
メトロニダゾール水溶液の安定性
幾つかのメトロニダゾール溶液を、濃度を変える際にシクロデキストリンの種々の誘導体を使用して調製した。この溶液を室温で貯蔵して沈殿の有無を観察した。これによると、この溶液は物理的に安定ではないことがわかった。MTZおよびHPCDの溶液は安定であることがわかった。しかし、シクロデキストリンの他の誘導体を用いて作成したメトロニダゾールの同一濃度の溶液は不安定であることがわかった。その後、室温で安定な溶液を冷蔵庫温度、すなわち5℃に置き、物理的安定性のより厳しい試験を行い、このより低温における物理的安定性を決定した。このデータを表3に示す。
【0043】
メトロニダゾール/シクロデキストリン溶液の安定性
【表3】
【0044】
表3に示されるように、5%HPCDを含有する1%メトロニダゾール溶液は、同量のγ−シクロデキストリンまたは最大溶解可能濃度のβ−シクロデキストリンを含有するものより物理的に安定である。さらに、α−シクロデキストリンを含有するMTZ溶液は、室温で安定であり、冷蔵で5日間安定であった。MTZ濃度が1.5%であって、HPCD以外のシクロデキストリン誘導体が10%の溶液は室温において不安定であり、室温で1日間でMTZの沈殿が生じた。対照的に、10%のHPCDを含有する1.5%のMTZ溶液は室温で安定であり、冷蔵で少なくとも10日間安定であることがわかった。
【0045】
実施例6
局所的メトロニダゾール調剤のインビトロにおける放出研究
表4はメトロニダゾール溶液の4種類の試料の組成を示す。
【0046】
【表4】
【0047】
メトロニダゾールの放出パターンを、表4記載の4種類の試料のそれぞれに対して評価した。さらに、放出パターンを、市販の1%メトロニダゾールクリーム、すなわちNORITATE(登録商標)、および市販の0.75%メトロニダゾールゲルすなわちMETROGEL(登録商標)に対して評価した。
【0048】
この放出の研究は、12,000〜14,000の分子量カットオフを有するSpectrapor(登録商標)膜(カリファオルニア90054、ロサンゼルスにあるSpectrum Medical Industries, Inc.から利用可能)を使用してフランツ拡散細胞(Franz Diffusion cells)を用いて行った。この膜をpH5.5の緩衝液中に1時間浸漬した。フランツ拡散細胞系の温度を32℃に維持した。この試料の体積を各時間新たな溶液と置換した。この試料をフローインジェクション分析により319nmにてモニターしてメトロニダゾールに対して分析した。
【0049】
単位時間あたりmg/cm2で表示された放出速度データは、試料Aおよび市販のメトロニダゾールクリームとが同じであった。これらは、それぞれメトロニダゾールを1%含有する。試料Bは、試料Bがグリセリンを含有しないことを除いて、試料Aと同じであり、その試料Bは試料Aおよび市販のクリームより僅かに低い放出速度を有した。しかし、その差異は重要ではないことがわかった。
【0050】
0.75%のメトロニダゾール配合の放出パターンは、60分まで、1.0%配合のものと略同じであった。その後は、0.75%の配合の方が1.0%の方に比べて放出速度が低くなった。これは、おそらく、より低い濃度配合からメトロニダゾールがより急速に欠乏するためであると考えられる。
【0051】
実施例7
ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンにおけるイミダゾール化合物の溶解度
6種類の試料溶液を、以下の点を除いて、実施例1に記載したようにして調製した。3種類の試料溶液をそれぞれ2グループ調製した。3種類の試料の一方のグループにおいて、溶解度増強剤は4%のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPCD)であった。3種類の試料の他方のグループは溶解度増強剤が4%のヒドロキシエチル−β−シクロデキストリンであった。各グループにおける3種類の試料に、過剰量のイミダゾール化合物、すなわちメトロニダゾール、ケトコナゾール、またはイトラコナゾールのうちの1種類をそれぞれ添加した。各試料の溶解度を表5に示すように定量し、溶解度増強剤を含有しない精製水中のイミダゾールの溶解度と比較した。
【0052】
【表5】
β−シクロデキストリン誘導体におけるイミダゾール化合物の溶解度
【0053】
表5に示すように、メトロニダゾールの溶解度は、精製水に対して、4%HPCDの添加により約20%だけ増加し、4%HECDの添加により約30%だけ増加した。ケトコナゾールの溶解度はそれぞれ約100および300パーセント増加した。イトラコナゾールについては、溶解度の増加は、HPCD、HECD共測定不能であった。さらに、4%のHECDおよびメトロニダゾール溶液はメトロニダゾールを添加すると黄色になった。このことは、この溶液が不安定であることを示唆している。対照的に、4%のHPCDおよびメトロニダゾール溶液は透明かつ無色であった。
【0054】
表5のデータから、薬剤の溶解度の増加は、β−シクロデキストリンの特定の誘導体との相互作用のために、近い関係のβ−シクロデキストリンの誘導体であっても、別のものについて得られる溶解度の増加に基づいて予測することはできないことがわかる。さらに、表5のデータから、薬剤の溶解度の増加は、β−シクロデキストリン誘導体との相互作用のために、β−シクロデキストリン誘導体と近い関係の薬剤とであっても、その別の薬剤の溶解度の増加に基づいて予測することはできないことがわかる。
【0055】
実施例18
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびナイアシンアミドを含有する水溶液中におけるメトロニダゾールの溶解度
HPCDおよびナイアシンアミド溶液を調製した。5℃で安定な1%のメトロニダゾール溶液を得るためにそれぞれの濃度を、5%および3%にした。1%のメトロニダゾールを含有する水溶液中のHPCDおよびナイアシンアミドの種々の濃度の組み合わせを、実施例1に記載したようにして調製した。
【0056】
組み合わせた溶液において、HPCD濃度を0%〜5%の範囲にし、ナイアシンアミドの濃度範囲を0%〜3%にした。この溶液を室温および5℃に1週間保持し、溶解状態の維持を評価した。
【0057】
HPCDおよびナイアシンアミド併用の可溶化効果について、HPCDおよびナイアシンアミドの濃度を、1%のメトロニダゾール溶液中で判定した。溶液は沈殿がなく透明であった。メトロニダゾール溶液を、1週間貯蔵の後、目視で判定した。HPCDおよびナイアシンアミド併用の場合の可溶化キャパシティを評価するために、5%のHPCD溶液中に1.5%のメトロニダゾールを作成するのに必要なナイアシンアミド濃度を、5℃で1週間溶液を放置することにより判定した。
【0058】
HPCDを可溶化剤として使用した場合、5%のHPCDが、安定な1%のメトロニダゾール水溶液を作成するために必要であった。HPCDの濃度を4%またはそれより低くした場合、1%のメトロニダゾール含有水溶液は、5℃で1週間保持したとき沈殿を形成した。ナイアシンアミドを可溶化剤として使用した場合、3%のナイアシンアミドが、1%のメトロニダゾール水溶液を作成するために必要であった。ナイアシンアミドの濃度を2%かそれより低くした場合、1%のメトロニダゾール含有水溶液は5℃で1週間保持したとき沈殿を形成した。
【0059】
HPCDおよびナイアシンアミドを1%のメトロニダゾール溶液中で併用した場合、安定な1%MTZ溶液がそれぞれHPCD1.0%、ナイアシンアミド0.5%の濃度において得られることがわかった。HPCDおよびナイアシンアミドの併用によりメトロニダゾール溶解の際相乗効果が得られる。
【0060】
水中で1%のメトロニダゾールの透明で安定な溶液を得るために必要な、HPCDおよびナイアシンアミドの量(w/w%)は、それぞれ5%および3%であった。しかし、HPCDおよびナイアシンアミドを組み合わせ溶解度増強剤として添加した場合、透明で安定な1%のメトロニダゾール溶液を得るために必要な代表的な濃度はそれぞれ1%および0.5%であった。
【0061】
メトロニダゾールを、5%のHPCDを含有した1%のメトロニダゾール溶液に、その濃度が1.5%に到達するまで添加した。その後、この溶液は室温で沈殿を形成した。6%の濃度までナイアシンアミドを添加すると、過剰のメトロニダゾールが溶解して、再び1.5%のメトロニダゾール溶液ができた。この溶液は1週間5℃で沈殿なく、透明であった。
【0062】
これらの結果より、HPCDおよびナイアシンアミドの併用によってメトロニダゾールの可溶化に相乗効果をもたらすことがわかった。透明な1%のメトロニダゾール水溶液には、いずれか一方の可溶化剤のみ単独で使用した場合5%のHPCDかまたは3%のナイアシンアミドが必要であった。HPCDおよびナイアシンアミドを併用した場合、1%のメトロニダゾール水溶液には、たったの1%のHPCDおよび0.5%のナイアシンアミドが必要なだけであった。透明な1.5%のメトロニダゾール水溶液は、併用可溶化剤系として、5%のHPCDおよび6%のナイアシンアミドの併用により調製可能であった。
【0063】
実施例9
HPCDおよびナイアシンアミドを含有する1.0%のメトロニダゾールゲル溶液
安定な1.0%の水溶性ゲルを以下の成分を用いて調製した。
メトロニダゾール、USP 1.0% 活性成分
ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン 1.0% 可溶化剤
ナイアシンアミド 1.0% 可溶化剤
メチルパラベン、NF 0.15% 抗菌薬
プロピルパラベン、NF 0.03% 抗菌薬
ヒドロキシエチル−
セルロース、NF 1.25% ゲル化剤
エデト酸二ナトリウム、
USP 0.05% キレート化剤
精製水、USP 合計100% 溶媒/ビーイクル
【0064】
実施例10
HPCDおよびナイアシンアミドを含有する1.5%のメトロニダゾールゲル溶液
安定な1.5%の水溶性ゲルを以下の成分を用いて調製した。
メトロニダゾール、USP 1.5% 活性成分
ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン 5.0% 可溶化剤
ナイアシンアミド 6.0% 可溶化剤
メチルパラベン、NF 0.15% 抗菌薬
プロピルパラベン、NF 0.03% 抗菌薬
ヒドロキシエチル−
セルロース、NF 1.25% ゲル化剤
エデト酸二ナトリウム、
USP 0.05% キレート化剤
精製水、USP 合計100% 溶媒/ビーイクル
【0065】
実施例11
HPCDを含有する1.5%のメトロニダゾールゲル溶液
安定な1.5%の水溶性ゲルを以下の成分を用いて調製した。
メトロニダゾール、USP 1.5% 活性成分
ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン 15.0% 可溶化剤
メチルパラベン、NF 0.15% 抗菌薬
プロピルパラベン、NF 0.03% 抗菌薬
ヒドロキシエチル−
セルロース、NF 1.25% ゲル化剤
エデト酸二ナトリウム、
USP 0.05% キレート化剤
精製水、USP 合計100% 溶媒/ビーイクル
【0066】
上記本発明の種々の改変は、当業者には明らかである。このような改変は請求の範囲内に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図1】 HPCD濃度の関数として水溶液中のMTZ濃度を示すグラフである。
【図2】 本発明のキットの好ましい態様を例示する模式図である。
Claims (22)
- ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPCD)、ナイアシンアミド、およびメトロニダゾールを含有する皮膚疾患治療用水溶液。
- 溶液中のメトロニダゾール濃度が0.75%より高い請求項1記載の皮膚疾患治療用水溶液。
- メトロニダゾールの濃度が1%またはそれより高い、請求項2記載の皮膚疾患治療用水溶液。
- メトロニダゾールの濃度が1%であり、HPCDの濃度が1%であり、かつナイアシンアミドの濃度が0.5〜1%である、請求項1記載の皮膚疾患治療用水溶液。
- メトロニダゾールの濃度が1.5%であり、HPCDの濃度が5%であり、かつナイアシンアミドの濃度が6%である、請求項1記載の皮膚疾患治療用水溶液。
- HPCDおよびナイアシンアミド以外のメトロニダゾール溶解度増強剤を実質的に含有しない、請求項1記載の皮膚疾患治療用水溶液。
- 有機溶媒を実質的に含有しない、請求項1記載の皮膚疾患治療用水溶液。
- ゲル化剤をさらに含有する、請求項1記載の皮膚疾患治療用水溶液。
- 水中で、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPCD)、ナイアシンアミド、およびメトロニダゾールを混合することを含んで構成されるメトロニダゾールの水溶液を調製する方法。
- 水にHPCDおよびナイアシンアミドを溶解した後、水にメトロニダゾールを添加する、請求項9記載の方法。
- 水中で、HPCD、ナイアシンアミド、およびメトロニダゾールを混合した後、ゲル化剤を添加することをさらに含んで構成される請求項9記載の方法。
- 請求項9記載の方法により製造される皮膚疾患治療用水溶液。
- 請求項10記載の方法により製造される皮膚疾患治療用水溶液。
- 請求項11記載の方法により製造される皮膚疾患治療用水溶液。
- 容器およびその容器内のメトロニダゾール水溶液を含んで構成される皮膚または粘膜疾患の局所的治療用キットであって、前記溶液がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPCD)およびナイアシンアミドをさらに含む、キット。
- 溶液中のメトロニダゾールの濃度が0.75%またはそれより高い、請求項15記載のキット。
- 溶液中のメトロニダゾールの濃度が1%またはそれより高い、請求項16記載のキット。
- メトロニダゾールの濃度が1%であり、HPCDの濃度が1%であり、かつナイアシンアミドの濃度が0.5〜1%である、請求項17記載のキット。
- メトロニダゾールの濃度が1.5%であり、HPCDの濃度が5%であり、かつナイアシンアミドの濃度が6%である、請求項17記載のキット。
- 1日に1回患部に溶液を塗布するための指示書をさらに含有する、請求項17記載のキット。
- HPCDの濃度が、ナイアシンアミドの濃度に等しいかまたはそれより高い、請求項1記載の皮膚疾患治療用水溶液。
- HPCDの濃度が、ナイアシンアミドの濃度に等しいかまたは1.5倍より高い、請求項21記載の皮膚疾患治療用水溶液。
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