JP2023538265A - ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤の製剤 - Google Patents

ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤の製剤 Download PDF

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）TIFF2023538265000128.tif39156の化合物、１つ以上の賦形剤、及び、酸又は抗酸化剤などの１つ以上の任意選択的な追加成分を含む、局所投与に適した製剤を提供し、上式中、符号ｍ、Ｌ１及びＲ１は本明細書に記載されているとおりである。本明細書で提供される製剤は、製剤中の式（Ｉ）の化合物の加水分解が貯蔵条件の範囲で約１０％未満であるほど十分に安定であることができる。製剤を調製するための方法、及び、製剤を用いて血管奇形を治療する方法も、本明細書で提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月４日に出願された米国仮出願第６３/０６０，８４３号及び ２０２０年８月４日に出願された米国仮出願第６３/０６０，８５６号に対する優先権を主張し、そのそれぞれは、すべての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
連邦政府による資金提供による研究開発に基づいてなされた発明に対する権利に関する声明
該当なし
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表又はコンピュータプログラムリストの付録への言及
該当なし
背景
血管異常は、血管腫瘍及び血管奇形に大別される。これらの病変は、様々なタイプの異常な血管要素で構成されており、主に乳児、小児及び若年成人に現れて悪化し、そして成人期まで持続する。血管異常は痛みを伴うことがあり、出血、感染又は臓器機能障害を併発することがあり、他の組織に二次的な影響を与える可能性がある。現在の治療戦略には、外科的切除、パルスレーザ、硬化療法があり、これらは侵襲的で再発のリスクがある。これらの血管異常に対する薬理学的選択肢が増えているが、今日まで、特定の標的療法は開発されていない。
血管奇形は、動脈、静脈、細動脈、細静脈、毛細血管、リンパ管及びそれらの組み合わせに見られる血管の異常な発達を含み、身体のどこにでも起こりうる。静脈のみに影響を与える血管奇形は静脈奇形と呼ばれ、リンパ管のみに影響を与えるリンパ管奇形はリンパ管奇形と呼ばれる。血管奇形は、例えば、ポートワイン母斑（毛細血管奇形）、クモ状血管腫、静脈奇形、リンパ管奇形、動静脈奇形、化膿性肉芽腫（小葉毛細血管腫）、血管腫、色素性皮膚病変、血管線維腫及び血管球腫瘍を含む様々なタイプであることができる。血管奇形は、例えば、しこり、あざ、皮膚の色素沈着病変、体液漏れ、痛み、心血管ストレス、出血、凝固障害、臓器損傷、体液で満たされたポケット又は嚢胞の生成及び感染を含む美容上及び／又は機能上の問題を引き起こす可能性がある。血管奇形は、クリッペル トレノーネー症候群、パークス－ウェーバー症候群、ブルーラバートブレブ母斑症候群（ＢＲＢＮＳ；豆症候群とも呼ばれる）、先天性脂肪腫の過剰増殖、血管奇形、表皮母斑及び脊椎変形（ＣＬＯＶＥＳ）、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ； オスラー・ウェベ・レンドゥ症候群とも呼ばれる）、プロテウス症候群及び角化血管腫を含む静脈リンパ管奇形を含む様々な疾患に関連され得る。
血管奇形は、現在の分類が患者の転帰及び組織学的特徴のみを考慮しているため、臨床的に困難である。実際、これらの病変を血管腫瘍と区別することに多くの努力が注がれている。乳児血管腫などの血管良性腫瘍は自然に退縮する可能性があり、プロプラノロールで治療できるが、血管奇形は何年にもわたって成長し続ける。静脈奇形は、治療法及び予測が現在不足しているため、非常に興味深い。さらに、これらの病変の病因はあいまいなままである。
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路は、細胞の成長及び増殖を促進する役割のために、腫瘍において広く研究されてきた。最も一般的なＰＩ３Ｋ変異は、ｐ１１０α触媒サブユニットをコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子にあり、経路の構成的シグナル伝達につながることができる「ホットスポット」活性化変異Ｅ５４５Ｋ及びＨ１０４７Ｒが含まる。その結果、セリン/スレオニンキナーゼＡｋｔの活性化は、ｍＴＯＲ及びその他の中間体の調節を通じて、増殖経路及び細胞成長経路を促進することができる。腫瘍形成の促進に加えて、ホットスポットＰＩＫ３ＣＡ変異は、まとめて ＰＩＫ３ＣＡ-関連過剰増殖スペクトラムと呼ばれる広範囲の非悪性過剰増殖障害を促進することも示されている。最近では、静脈奇形(ＶＭ)でＰＩＫ３ＣＡの変異が確認されており (Limaye NらAm J Hum Genet. 2015;97:914-921)、一般人口で５０００人に１人の頻度の血管奇形の最も頻繁な形態である。これらの痛みを伴い、外観を損なうことが多い病変は、内皮細胞の過剰増殖、支持壁細胞の喪失、及び様々な組織の血管の拡張及び膨張をもたらす組織化されていない細胞外マトリックスを特徴とし、皮膚の皮膚層で一般的に発生する（Uebelhoer Mら、Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2)。
米国特許第６，８３８，４５７号明細書は、３－（４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェノールが優れたＰＩ３Ｋ阻害活性ならびにガン細胞増殖阻害活性を有することを開示している。しかしながら、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路を阻害することによって血管奇形を治療するための、皮膚を介した化合物の局所デリバリーは知られていない。これを考慮すると、血管奇形を治療するために局所的にデリバリーできる局所ＰＩ３Ｋ阻害剤及びその製剤の開発が緊急に必要とされている。
概要
第一の態様において、本開示は、
ａ）式（Ｉ）
Figure 2023538265000002
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル、又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせ、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約０質量％～約２０質量％の量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
ｂ２）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤であって、基本製剤の約１０質量％以下の量である、１つ以上の賦形剤、及び、
ｂ３）Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール又はそれらの組み合わせを含む１つ以上の溶媒、
を含む、基本製剤、
ｃ）基本製剤の約１質量％以下の量の酸、
を含む、製剤であって、
式（Ｉ）を有する化合物の、式（ＩＶ）：
Figure 2023538265000003
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数である）を有する対応する化合物への加水分解は、８０℃（± ２℃）の温度で約１０日間にわたって、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６カ月にわたって、約１０％未満である、製剤を提供する。
第二の態様において、本開示は、
ａ）式（Ｉ）
Figure 2023538265000004
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせ、
ｂ）ｂ１）基本製剤の約１質量％～約２０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤であって、基本製剤の約１０質量％以下の量である、１つ以上賦形剤、及び、
ｂ３）Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ-(Ｃ２－６アルキレン)グリコール又はそれらの組み合わせを含む、1つ以上の溶媒、
を含む、基本製剤、
を含む、製剤であって、
ＤＭＳＯ/合わされた賦形剤の比率は、質量基準で少なくとも約１：１であり、そして、
式（Ｉ）を有する化合物の、式（ＩＶ）：
Figure 2023538265000005
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数である）を有する対応する化合物への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間にわたって、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６カ月にわたって、約１０％未満である、製剤を提供する。
第三の態様において、本開示は、本明細書に記載のとおりの第一の態様及び実施形態による式（Ｉ）の化合物を含む製剤を調製するための方法を提供する。この方法は、１）式（Ｉ）の化合物（すなわち、ａ））、ｂ）の成分（例えば、ｂ１）、ｂ２）及びｂ３）の成分）、及びｃ）の酸を含む第一の混合物を形成すること、及び、２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成することを含む。
第四の態様において、本開示は、本明細書に記載のとおりの第二の態様及び実施形態による式（Ｉ）の化合物を含む製剤を調製するための方法を提供する。この方法は、１）式（Ｉ）の化合物（すなわち、ａ））及びｂ）の成分（例えば、ｂ１）、ｂ２）及びｂ３）の成分）を含む第一の混合物を形成すること、及び、２）前記第一の混合物を超音波処理して第二の混合物を形成することを含む。
第五の態様において、本開示は、本明細書に記載のとおりの第三の態様及び実施形態による方法によって調製される製剤を提供する。
第六の態様において、本開示は、本明細書に記載のとおりの第四の態様及び実施形態による方法によって調製される製剤を提供する。
第七の態様において、本開示は、本明細書に記載のとおりの式（Ｉ）の化合物を含む製剤（例えば、本明細書に記載のとおりの第一、第二、第五及び第六の態様及び実施形態のいずれかによる製剤）によるホスホイノシチド－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害による血管奇形の治療方法を提供する。
第八の態様において、本開示は、
ａ）エステル、ラクトン、アミド、ラクタム、カーボネート、チオカーボネート及びカルバメートからなる群より選ばれる１つ以上の基を含む化合物、但し、前記アミドはＣ（Ｏ）ＮＨ２以外である、
ｂ）約０質量％～約３０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤、
ｄ)場合により、１つ以上の溶媒、及び、
ｅ) 約1質量％以下の量の酸、
を含む、組成物であって、
前記１つ以上の賦形剤は約１０質量％以下の量であり、そして、
前記化合物は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間にわたって、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって、少なくとも約９０％の相対純度を維持する、組成物を提供する。
第九の態様において、本開示は、
ａ）エステル、ラクトン、アミド、ラクタム、カーボネート、チオカーボネート及びカルバメートからなる群より選ばれる１つ以上の基を含む化合物、但し、前記アミドはＣ（Ｏ）ＮＨ２以外である、
ｂ）約０．１質量％～約３０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤、及び、
ｄ）場合により、１つ以上の追加の賦形剤、
を含む、組成物であって、
前記１つ以上の賦形剤は約１０質量％以下の量であり、
ＤＭＳＯ/合わされた１つ以上の賦形剤の比率は、質量基準で少なくとも約1：1であり、そして、
前記化合物は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間にわたって、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％） の相対湿度で約６ヶ月間にわたって、少なくとも約９０％の相対純度を維持する、組成物を提供する。
図面の簡単な説明
図１Ａ～図１Ｃは、５％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する製剤中の化合物１．００２の安定性に対する、様々な濃度のクエン酸、酢酸及びリン酸の効果を示す。図１Ａ: クエン酸、 図１Ｂ:酢酸及び 図１Ｃ：リン酸。
図２は、５％のＤＭＳＯを含有する製剤中の化合物１．００２の安定性に対する様々な濃度のクエン酸の効果を示す。
図３は、１０日目の化合物１．００２の安定性に対する０日目の過酸化物価の効果を示す。
図４は、製剤（ＢＡ１－１）、（ＢＢ１-１）、（ＢＢＩ-４）及び（ＢＢ１-６）中の化合物１．００２の皮膚透過性を示す。
図５は、製剤（１３－１）及び（１３－２）で処置したミニブタにおける紅斑の発生率を示す。
図６は、製剤（１３－１）及び（１３－２）で処置したミニブタにおける他の皮膚所見の発生率を示す。
開示の詳細な説明
１．全般
本開示は、式（Ｉ）の化合物及び酸（例えば、クエン酸）を、基本製剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物、酸及びゲル化剤を含まない製剤の総質量）の約１質量％以下の量で含む製剤を提供し、ここで、製剤中の式（Ｉ）の化合物の加水分解は、記載の貯蔵条件下で約１０％未満である。局所デリバリー後に、本開示の化合物は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の一部である１つ以上のホスホイノシチド３－キナーゼ酵素を阻害することができる、対応する式（ＩＶ）の化合物に実質的に転化され、それによって、血管奇形の治療に有益な治療効果を提供する。少量の酸を含む本製剤は、式（Ｉ）の化合物の改善された安定性を示す。本開示の製剤を調製するための方法も、本明細書で提供される。
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む製剤であって、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、基本製剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物及びゲル化剤を含まない製剤の総質量）の約１０質量％～約２０質量％の量で製剤中に存在し、製剤中の式（Ｉ）の化合物の加水分解は、記載の貯蔵条件下で約１０％未満である、製剤を提供する。局所デリバリー後に、本開示の化合物は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の一部である１つ以上のホスホイノシチド３－キナーゼ酵素を阻害することができる、対応する式（ＩＶ）の化合物に実質的に転化され、それによって、血管奇形の治療に有益な治療効果を提供する。本開示の製剤を調製するための方法も、本明細書で提供される。
本明細書で提供される製剤は、少なくとも約３０％のＤＭＳＯなどのより多量のＤＭＳＯを含有する製剤と比較して、局所的に適用されたときに、実質的な皮膚透過性を依然として提供しながら、皮膚刺激（例えば、紅斑、浮腫など）を低減することができる。
本明細書で提供される製剤は、実質的な皮膚透過性を依然として提供しながら、他の製剤と比較して減少した皮膚刺激（例えば、紅斑、浮腫など）を提供しうる。
本開示は、組成物中に存在するヒドロペルオキシドによる加水分解を受けやすい化合物を含む組成物を提供する。本組成物は、約１質量％以下の量の酸の添加及び／又はＤＭＳＯの添加によって達成される。組成物は、血管奇形の治療のための式（Ｉ）の化合物を含む製剤であることができる。
本開示はまた、本開示の製剤でＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を阻害することによって血管奇形を治療する方法を提供する。
定義
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学の分野におけるそれらの従来の意味を有する。
「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族基を指す（すなわち、Ｃ１－６は、１～６個の炭素原子を意味する）。アルキルは、Ｃ１－２、Ｃ１－３、Ｃ１－４、Ｃ１－５、Ｃ１－６、Ｃ１－７、Ｃ１－８、Ｃ１－９、Ｃ１－１０、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４－５、Ｃ４－６、Ｃ５－６など、任意の数の炭素原子を含むことができる。例えば、Ｃ１－６アルキルとしては、限定するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。アルキルはまた、２４個以下の炭素原子を有するアルキル基、例えば、限定するわけではないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを指すこともできる。
「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を有し、示された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２－６は２～６個の炭素原子を意味する）直鎖又は分枝鎖炭化水素を指す。アルケニルは、Ｃ２、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ２－７、Ｃ２－８、Ｃ２－９、Ｃ２－１０、Ｃ３、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４、Ｃ４－５、Ｃ４－５、Ｃ５、Ｃ５－６及びＣ６など、任意の数の炭素原子を含むことができる。アルケニル基は任意の適切な数の二重結合を有することができ、限定するわけではないが、１、２、３、４、５又はそれ以上を含む。アルケニル基の例としては、限定するわけではないが、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、イソペンテニル、１，３-ペンタジエニル、１，４-ペンタジエニル、１-ヘキセニル、２- ヘキセニル、３-ヘキセニル１，３- ヘキサジエニル、１，４-ヘキサジエニル、１，５-ヘキサジエニル、２，４-ヘキサジエニル、又は１，３，５-ヘキサトリエニルが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置換されている、上記で定義したアルキル基を指す。アルキル基に関しては、ヒドロキシアルキル又はアルキルヒドロキシ基は、Ｃ１～Ｃ６などの任意の適切な数の炭素原子を有することができる。ヒドロキシアルキル基の例としては、限定するわけではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（ヒドロキシが１位又は２位にある場合）、ヒドロキシプロピル（ヒドロキシが１位、２位又は３位にある場合）、ヒドロキシブチル（ヒドロキシが１、２、３又は４位にある場合)、ヒドロキシペンチル(ヒドロキシが１、２、３、４又は５位にある場合)、ヒドロキシヘキシル(ヒドロキシが １、２、３、４、５又は６位にある場合) 位）、１，２-ジヒドロキシエチルなどが挙げられる。
「ハロアルキル」は、水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置換されている、上記で定義したアルキルを指す。アルキル基に関して、ハロアルキル基は、Ｃ１～Ｃ６などの任意の適切な数の炭素原子を有することができる。例えば、ハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２-トリフルオロエチルなどが挙げられる。幾つかの例において。「ペルフルオロ」という用語を使用して、すべての水素がフッ素で置換されている化合物又は基を定義することができる。例えば、ペルフルオロメチルは、１，１，１- トリフルオロメチルを指す。
「アリール」は、任意の適切な数の環原子及び任意の適切な数の環を有する芳香族環系を指す。アリール基は、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個又は１６個の環原子、ならびに６個～１０個、６個～１２個又は６～１４個の環員などの任意の適切な数の環原子を含むことができる。アリール基は、単環式、縮合して二環式又は三環式基を形成するか、又は結合によって連結してビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。幾つかのアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニルなど、６～１２個の環員を有する。他のアリール基は、フェニル又はナフチルなど、６～１０個の環員を有する。他の幾つかのアリール基は、フェニルなどの６つの環員を有する。
「アリール－アルキル」は、アルキル成分がアリール成分を結合点に連結する、アルキル成分及びアリール成分を有する基を指す。アルキル成分は、アルキル成分が少なくとも二価のアルキレンであり、アリール成分及び結合点に結合することを除いて、上記で定義したとおりである。 アルキル成分は、Ｃ１－２、Ｃ１－３、Ｃ１－４、Ｃ１－５、Ｃ１－６、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４－５、Ｃ４－６及びＣ５－６などの任意の数の炭素原子を含むことができる。アリール成分は上記で定義したとおりである。 アリール-アルキル基の例としては、限定するわけではないが、ベンジル(フェニル-ＣＨ２-)が挙げられる。アリール－アルキル基は、置換されていても又は置換されていなくてもよい。
「アリール－アルケニル」は、アルケニル成分がアリール成分を結合点に連結するアルケニル成分及びアリール成分の両方を有する基を指す。アルケニル成分は、アルケニル成分が少なくとも二価のアルケニレンであり、アリール成分及び結合点に結合することを除いて、上記で定義したとおりである。アルケニル成分は、Ｃ２、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ２－８、Ｃ３、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４、Ｃ４－５、Ｃ４－５、Ｃ５、Ｃ５－６及び Ｃ６などの任意の数の炭素原子を含むことができる。アルケニル成分は、限定するわけではないが、１、２、３、４、５又はそれ以上を含む、任意の適切な数の二重結合を有することができる。アリール成分は上記で定義したとおりである。アリール-アルケニル基の例としては、限定するわけではないが、フェニル－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられる。アリール－アルケニル基は、置換されていても又は置換されていなくてもよい。
「アルキレングリコール」は、ＨＯ－［アルキレン－Ｏ］－Ｈの式を有する化合物を指し、アルキレン基は、例えば、２～６個、２～４個又は２～３個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、アルキレングリコールはＣ２－６アルキレングリコールである。幾つかの実施形態において、Ｃ２－６アルキレングリコールはプロピレングリコール（１，２－プロパンジオール、本明細書でＰＧとも呼ばれる）である。
「ジアルキレングリコール」は、ＨＯ－（アルキレン－Ｏ）２－Ｈの式を有する化合物を指し、アルキレン基は、例えば、２～６個、２～４個又は２～３個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、ジアルキレングリコールはジ（Ｃ２－６アルキレン）グリコールである。幾つかの実施形態において、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコールはジプロピレングリコール（ＤＰＧ）である。ジプロピレングリコールとしては、１つ以上の異性体、例えば、４－オキサ－２，６－ヘプタンジオール、２－（２－ヒドロキシ-プロポキシ)-プロパン－１－オール、２－（２－ヒドロキシ－１－メチル-エトキシ)-プロパン－１－オール及び３，３'－オキシビス(プロパン－１－オール)を挙げることができる。
「ポリエチレングリコール」は、ＨＯ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＯＨの式を有するポリマーであって、下付き文字「ｎ」が様々であるポリマーを指す。適切なポリエチレングリコールは、ポリマー分子の各末端に遊離ヒドロキシル基を有しうるか、又は 低級アルキル、例えばメチル基でエーテル化された1つ以上のヒドロキシル基を有することができる。エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体も適切である。本開示で有用なポリエチレングリコールは、任意の鎖長又は分子量のポリマーであることができ、枝分かれを含むことができる。幾つかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００～約９０００である。幾つかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００～約５０００である。ポリエチレングリコールの平均分子量は約２００～約９００である。幾つかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は約４００である。適切なポリエチレングリコールとしては、限定するわけではないが、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００及びＰＥＧ９００が挙げられる。名前の中で、「ＰＥＧ」に続く数字は、ポリマーの平均分子量を表す。
「不飽和脂肪アルコール」は、１つ以上のＣ＝Ｃ二重結合を有する長脂肪族鎖を有する第一級アルコールを指す。Ｃ＝Ｃ二重結合は、シス又はトランス異性体のいずれかを与えることができる。シス配置とは、二重結合に隣接する２つの水素原子が鎖の同じ側にあることを意味する。対照的に、トランス配置は、隣接する２つの水素原子が鎖の反対側にあることを意味する。不飽和脂肪アルコールは、８～２４個の炭素原子を含むことができる。不飽和脂肪アルコールとしては、限定するわけではないが、パルミトレイルアルコール、オレイルアルコール（不飽和）及びエルシルアルコールが挙げられる。
「不飽和脂肪酸」は、１つ以上のＣ＝Ｃ二重結合を有する長脂肪族鎖を有するカルボン酸を指す。Ｃ＝Ｃ二重結合は、シス又はトランス異性体のいずれかを提供できる。シス配置とは、二重結合に隣接する２つの水素原子が鎖の同じ側にあることを意味する。対照的に、トランス配置は、隣接する２つの水素原子が鎖の反対側にあることを意味する。不飽和脂肪酸としては、例えば、１０個～２４個の炭素原子の鎖を含むことができる。不飽和脂肪酸としては、一価不飽和脂肪酸、二価不飽和脂肪酸及び多価不飽和脂肪酸が挙げられる。
一価不飽和脂肪酸としては、限定するわけではないが、カプロン酸、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸、ブラシド酸及びネルボン酸が挙げられる。幾つかの実施形態において、１０～１８個の炭素原子を有する不飽和脂肪酸は、カプロン酸、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、コロンビン酸、ピノレン酸又はステアリドン酸である。
二不飽和脂肪酸としては、限定するわけではないが、リノール酸、エイコサジエン酸及びドコサジエン酸が挙げられる。１８個の炭素原子を有する二価不飽和脂肪酸はリノール酸である。
多価不飽和脂肪酸としては、限定するわけではないが、α-リノレン酸、γ-リノレン酸、コロンビン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、β-エレオステアリン酸、ミード酸、ジホモ-γ-リノレン酸、エイコサトリエン酸、ステアリドン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸が挙げられる。幾つかの実施形態において、１８個の炭素原子を有する多価不飽和脂肪酸は、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、コロンビン酸、ピノレン酸、又はステアリドン酸である。
「不飽和脂肪酸エステル」は、不飽和脂肪アルコールと酸、不飽和脂肪酸とアルコール、又は不飽和脂肪酸と不飽和脂肪アルコールとの組み合わせから生じるエステルのタイプを指し、ここで、不飽和脂肪アルコール及び不飽和脂肪酸は、上記で定義したとおりである。
「不飽和脂肪エーテル」とは、不飽和脂肪アルコールとアルコールとの組み合わせから生じるタイプのエーテルを指す。アルコールとしては、ポリエチレングリコールを挙げることができる。不飽和脂肪エーテルとしては、限定するわけではないが、オレイルアルコール及びポリエチレングリコールから誘導されるポリオキシエチレンオレイルエーテルが挙げられる。オレイルエーテルを誘導するのに有用なポリエチレングリコールとしては、限定するわけではないが、本明細書に記載されているものが挙げられる。適切なポリオキシエチレンオレイルエーテルとしては、限定するわけではないが、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ ９６／Ｂｒｉｊ Ｏ１０）が挙げられる。
「ヒドロペルオキシド」、「ペルオキソール」又は「ペルオキシド」は、ペルオキシド官能基（ＲＯＯＲ'）又はヒドロペルオキシド官能基（ＲＯＯＨ）を含む化合物を指し、ここで、Ｒ及びＲ'は、例えば、アルキル、アルケニル、アリールなどであることができる。
「エステル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－の官能基を含む化合物を指し、「ラクトン」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－基が環の一部であるエステルを指す。
「アミド」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ－の官能基を含む化合物を指し、「ラクタム」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－基が環の一部であるアミドを指す。
「カーボネート」は、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－の官能基を含む化合物を指し、「チオカーボネート」は、－ＯＣ（Ｏ）Ｓ－の官能基を含む化合物を指し、「カルバメート」は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－の官能基を含む化合物を指す。
「溶媒和物」は、非共有分子間力によって結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書で提供される化合物又はその塩を指す。ここでいう溶媒とは、水以外の溶媒を指す。
「水和物」は、水分子と複合体を形成する化合物を指す。本開示の化合物は、１／２の水分子又は１～１０個の水分子と複合体を形成することができる。
「組成物」及び「製剤」は、本明細書で使用されるときに、指定された量で指定された成分を含む製品、ならびに指定された量で指定された成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図している。「医薬上許容される」とは、組成物（又は製剤）に含まれるキャリア、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントに有害でないことを意味する。
「医薬上許容される賦形剤」は、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を助ける物質を指す。本開示において有用な医薬賦形剤としては、限定するわけではないが、結合剤、フィラー、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香味料及び着色料が挙げられる。経皮／局所デリバリーのための本開示において有用な医薬賦形剤としては、限定するわけではないが、強化剤、可溶化剤、抗酸化剤、可塑剤、増粘剤、ポリマー及び感圧接着剤が挙げられる。追加の医薬品賦形剤も、本開示において有用であることができる。
「ＭＴＰＰ」は、３－（４－モルホリノチエノ（３,２－ｄ）ピリミジン－２－イル)フェノール(式（ＩＶａ）の化合物とも呼ばれる)を指す。
「基本製剤」は、式（Ｉ）の化合物又は３－（４－モルホリノチエノ（３，２－ｄ）ピリミジン－２－イル）フェノール（ＭＴＰＰと略される）、酸（存在する場合）及びゲル化剤なしの製剤を指す。
「基本製剤の質量」は、式（Ｉ）の化合物又は３－（４－モルホリノチエノ（３，２－ｄ）ピリミジン－２－イル）フェノール（ＭＴＰＰと略される）、酸（存在する場合）、及びゲル化剤を含まない製剤の総質量を指す。
「ＤＭＳＯ」は、基本製剤の約ｘ質量％～約ｙ質量％の量で存在する」は、ＤＭＳＯが、式（Ｉ）の化合物、酸（存在する場合）及びゲル化剤を含まない基本製剤の全質量と比較して、約ｘ質量％～約ｙ質量％の量で存在することを指す。この用語は、基本製剤の質量で存在する量を参照したときの、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ (例えば、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール)、Ｃ２－６アルキレングリコール(例えば、プロピレングリコール)、ジ-(Ｃ２－６アルキレン)グリコール(例えば、ジプロピレングリコール)、ポリエチレングリコール(例えば、ＰＥＧ４００)、1つ以上の賦形剤(例えば、不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル及び不飽和脂肪エーテル)及び 酸（例えば、クエン酸）に適用する。
「式（Ｉ）の化合物は、基本製剤の約ｘ質量％の量で存在する」は、式（Ｉ）の化合物、酸（存在する場合）及びゲル化剤を含まない製剤の合計質量と比較したときの、式（Ｉ）の化合物の質量百分率を指す。
「ゲル化剤は、基本製剤の約ｘ質量％～約ｙ質量％の量で存在する」は、式（Ｉ)、酸 (存在する場合)及びゲル化剤を含まない製剤の合計質量と比較したときの、ゲル化剤の質量百分率を指す。例えば、「ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約ｘ質量％～約ｙ質量％の量で存在する」は、式（Ｉ）、酸(存在する場合)及びヒドロキシプロピルセルロースを含まない製剤の合計質量と比較したときの、ヒドロキシプロピルセルロースの質量百分率を指す。
「飽和度」は、製剤中の式（Ｉ）の化合物の相対含有量であって、式（Ｉ）の化合物の量を、同製剤中の式（Ｉ）の化合物の飽和量と比較したときの相対含有量を指す。製剤中の式（Ｉ）の化合物は、１％～１００％の飽和度を有することができる。１００％飽和度は、式（Ｉ）の化合物が製剤中に飽和量で存在することを意味する。
「製剤中の式（Ｉ）の化合物の相対純度」は、式（Ｉ）の化合物のゼロ時間（すなわち、０日目）での初期純度と比較した、ストレス条件下（例えば、８０℃）で又は通常の貯蔵条件（例えば、室温）下で貯蔵された特定の時点（例えば、１０日目）での式（Ｉ）の化合物の純度を指す。常に、式（Ｉ）の化合物の時刻ゼロ（すなわち、０日目）の相対純度は１００％に設定される。
「阻害」、「阻害する」及び「阻害剤」は、特定の作用又は機能を阻害する化合物又は阻害する方法を指す。阻害は、完全（例えば、１００％阻害）又は部分的（例えば、１００％未満の阻害、例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上）であることができる。
「投与する」とは、局所投与などの所望の経路を介して対象（例えば、ヒト患者などの患者）に組成物又は製剤を提供することを指す。局所投与は、例えば、対象の皮膚などの対象の表面に対する、フォーム、ローション、スプレー、エアロゾル、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、パッチ又はインサイチュパッチの形態の組成物の適用を含むことができる。組成物が適用される領域は、例えば、対象の状態（例えば、静脈奇形などの血管奇形の面積及び重症度）、ならびに組成物の特徴（例えば、形態、薬物装填量など）に基づいて変更可能である。
「インサイチュパッチ」とは、製剤が対象の表面（例えば、対象の皮膚）に１回以上スプレーし又は他の方法で適用され、このようにして、ある厚さを生じさせるときに形成される材料を指す。インサイチュパッチの厚さは、約１～約６ミリメートル（ｍｍ）の範囲であることができる。
「局所」は、疾患又は状態、例えば、血管奇形（例えば、静脈奇形）を治療するために、適切な化合物(例えば、活性剤)又は化合物(例えば、活性剤)を含む組成物を対象の表面(例えば、対象の皮膚)に適用することを意味する。幾つかの実施形態において、「局所」は、適切な化合物（例えば、活性剤）又は化合物（例えば、活性剤）を含む組成物を、血管奇形を治療するために表皮又は真皮に到達する（又は通過する）ための角質層皮膚に適切に浸透させて皮膚に適用することを意味する。局所適用の幾つかの実施形態において、化合物又は組成物は、角質層に浸透し、したがって、有意な全身曝露も、又は、別の器官系の疾患を治療又は予防する意図もなく、表皮又は真皮に到達する（又は通過する）。局所適用の幾つかの実施形態において、化合物又は組成物は、全身分布のために皮膚を横切って経皮的にデリバリーされる。例としては、薬物デリバリーに使用される経皮パッチが挙げられる。
「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、軽減、寛解などの任意の客観的又は主観的パラメータを含む、傷害、病状又は状態を治療又は改善すること、症状の軽減又は傷害、病状又は状態を患者にとってより許容できるものにすること、変性又は衰退の速度が遅くすること、変性の最終点を低い衰弱性にすること、患者の身体的又は精神的健康を改善することにおける成功の指標を指す。症状の治療又は改善は、客観的又は主観的なパラメータに基づくことができ、例えば、身体検査、分析（例えば、血液、血漿又は尿などの対象の体液又は組織の分析）、画像分析、神経精神医学的検査及び/又は精神医学的評価の結果を含む。
「患者」又は「対象」は、本明細書で提供されるとおりの医薬組成物の投与によって治療することができる疾患又は状態に罹患している、又はかかりやすい生物を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ及び他の非哺乳動物が挙げられる。幾つかの実施形態において、患者はヒトである。
「治療有効量」は、同定された疾患又は状態を治療又は改善するために、又は検出可能な治療効果又は阻害効果を示すために有用な化合物又は医薬組成物の量を指す。正確な量は、対象の治療目的、安全性及び応答に依存し、臨床医、薬剤師などによって確認可能である (例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照されたい) 。
「約」は、特定の値を含む値の範囲であって、当業者が特定の値に合理的に類似していると考える範囲を意味する。幾つかの実施形態において、「約」という用語は、当該技術分野で一般に許容される測定を使用した標準偏差内を意味する。幾つかの実施形態において、約は、指定された値の＋／－１０％に及ぶ範囲を意味する。幾つかの実施形態において、約は、指定された値を意味する。
「Ａ」、「ａｎ」、又は「ａ（ｎ）」は、置換基の基又は本明細書における「置換基」に関して使用されるときに、少なくとも１つを意味する。例えば、化合物が「ａｎ」アルキル又はアリールで置換されている場合に、化合物は、場合により、少なくとも１つのアルキル及び/又は少なくとも１つのアリールで置換されており、各アルキル及び/又はアリールは、場合により、異なっている。別の例において、化合物が「ａ」置換基で置換される場合に、化合物は少なくとも1つの置換基で置換され、各置換基は、場合により、異なっている。
製剤
ＩＩＩＡ．酸を含む製剤
第一の態様において、本開示は、
ａ）式（Ｉ）
Figure 2023538265000006
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル、又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせ、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約０質量％～約２０質量％の量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
ｂ２）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤であって、基本製剤の約１０質量％以下の量である賦形剤、及び、
ｂ３）Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール又はそれらの組み合わせを含む１つ以上の溶媒、
を含む、基本製剤、
ｃ）基本製剤の約１質量％以下の量の酸、
を含む、製剤であって、
式（Ｉ）を有する化合物の、式（ＩＶ）
Figure 2023538265000007
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数である）を有する対応する化合物への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間にわたって、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６カ月にわたって、約１０％未満である、製剤を提供する。
特定の理論に縛られることなく、不飽和脂肪アルコール及び酸（例えば、オレイルアルコール及びオレイン酸）、ならびに不飽和脂肪アルコール及び酸（例えば、オレイルアルコール及び/又はオレイン酸)の不飽和側鎖を含むエステル又はエーテルは、ラジカル連鎖プロセスで空気中の酸素と反応して、内部二重結合をアリルヒドロペルオキシドのファミリーに転化させることができると考えられる。オレイルアルコールにおけるヒドロペルオキシド形成の程度は、オレイルアルコールの年齢及び供給源に依存する可能性があり、古くて酸素により多くさらされたバッチは、より多くのアリルヒドロペルオキシド不純物を示すと予想される。ヒドロペルオキシル官能基は、エステルカルボニルに対して特に活性な求核剤であり、水の存在下でアリールエステルの加水分解を積極的に促進する。
さらに特定の理論に拘束されるものではないが、適切な量の酸（例えば、クエン酸）は、ヒドロペルオキシドの脱プロトン化を妨害し、それによって、エステルの加水分解に対する活性求核剤としてのヒドロペルオキシル種の形成を減少させることができると考えられる。
製剤は、局所適用に適した局所製剤であることができる。幾つかの実施形態において、製剤は局所製剤である。幾つかの実施形態において、製剤は局所適用に適している。
ＩＩＩＡ－１．賦形剤
幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は、不飽和脂肪アルコールを含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は不飽和脂肪アルコールである。
本明細書で定義されるとおりの不飽和脂肪アルコールは、例えば、１０～２４個の炭素原子の鎖を含むことができる。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪アルコールは、異なる不飽和脂肪アルコールの混合物である。適切な脂肪アルコールは、限定するわけではないが、パルミトレインアルコール、オレイルアルコール及びエルシルアルコールを含む。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪アルコールは、パルミトレインアルコール、オレイルアルコール、エルシルアルコール又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪アルコールはオレイルアルコールを含む。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪アルコールはオレイルアルコールである。
幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールを含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールである。
幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は不飽和脂肪酸を含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は不飽和脂肪酸である。
本明細書で定義されるとおりの不飽和脂肪酸は、例えば、１０～２４個の炭素原子の鎖を含むことができる。本明細書で定義されるとおりの不飽和脂肪酸は、一価不飽和脂肪酸、二価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸又はそれらの組み合わせを含むことができる。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸は、異なる不飽和脂肪酸の混合物である。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸は、一価不飽和脂肪酸、二価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸は、平均して約１０～約１８個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸は、平均して約１２～２０、１４～２０、１２～１８、１４～１８又は１６～１８個の炭素原子を有する。
幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸はモノ不飽和脂肪酸である。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸は、１０～１８個の炭素原子を有する一価不飽和脂肪酸である。適切な一価不飽和脂肪酸は、限定するわけではないが、カプロン酸、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸、ブラシド酸及びネルボン酸を含む。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸は、カプロン酸、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、α-リノレン酸、γ-リノレン酸、コロンビン酸、ピノレン酸、ステアリドン酸又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸は、カプロン酸、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸はオレイン酸を含む。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸はオレイン酸である。
幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸は二価不飽和脂肪酸である。二価不飽和脂肪酸は、限定するわけではないが、リノール酸、エイコサジエン酸及びドコサジエン酸を含む。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸は、リノール酸、エイコサジエン酸、ドコサジエン酸又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸はリノール酸である。
幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸は多価不飽和脂肪酸である。多価不飽和脂肪酸は、限定するわけではないが、α-リノレン酸、γ-リノレン酸、コロンビン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、β-エレオステアリン酸、ミード酸、ジホモ-γ-リノレン酸、エイコサトリエン酸、ステアリドン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸を含む。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸は、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、コロンビン酸、ピノレン酸、ステアリドン酸又はそれらの組み合わせである。
幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は不飽和脂肪酸エステルを含み、ここで不飽和脂肪酸エステルは、不飽和脂肪アルコールと酸、不飽和脂肪酸とアルコール、又は不飽和脂肪酸と不飽和脂肪アルコールから形成され、不飽和脂肪アルコール及び不飽和脂肪酸は、本明細書で定義及び記載されているとおりである。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は不飽和脂肪酸エステルであり、不飽和脂肪酸エステルは、不飽和脂肪アルコールと酸、不飽和脂肪酸とアルコール、又は不飽和脂肪酸と不飽和脂肪アルコールから形成され、不飽和脂肪アルコール及び不飽和脂肪酸は、本明細書で定義及び記載されているとおりである。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸エステルは、オレイルアルコールのエステル、オレイン酸のエステル又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸エステルは、オレイルアルコールのエステルを含む。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪酸エステルはオレイルアルコールのエステルである。
幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は不飽和脂肪エーテルを含み、ここで、不飽和脂肪エーテルは、不飽和脂肪アルコールとアルコールから形成される。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は、不飽和脂肪エーテルであり、不飽和脂肪エーテルは、不飽和脂肪アルコールとアルコールから形成される。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪エーテルはオレイルアルコールのエーテルである。アルコールは、ポリエチレングリコールを含むことができる。幾つかの実施形態において、アルコールはポリエチレングリコールである。不飽和脂肪エーテルの例は、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、例えばポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ ９６／Ｂｒｉｊ Ｏ１０）を含む。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪エーテルは、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ ９６／Ｂｒｉｊ Ｏ１０）である。
幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は、基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は、基本製剤の約２質量％～約７質量％、約３質量％～約７質量％、約３質量％～約６質量％又は約３質量％～約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は、基本製剤の約３質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は、基本製剤の約３質量％～約５質量％の量で存在する。
幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールであり、オレイルアルコールは、基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約１質量％～約１０質量％、約２質量％～約７質量％、約３質量％～約７質量％、約３質量％～約６質量％、又は約３質量％～約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約３質量％～約６質量％、又は約３質量％～約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約３質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約３質量％～約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約５質量％の量で存在する。
ＩＩＩＡ－２．ＤＭＳＯ
幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約５質量％～約２０質量％、約５質量％～約１５質量％、約１０質量％～約１５質量％、又は約５質量％～約１０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約５質量％～約１５質量％、約１０質量％～約１５質量％、又は約５質量％～約１０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約５質量％～約１５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約１０質量％～約１５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約５質量％～約１０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約５質量％、約７．５質量％、約１０質量％、約１５質量％又はそれらの間の任意の範囲の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約７．５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約１０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約１５質量％の量で存在する。
幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは製剤に存在しない。
ＩＩＩＡ－３．酸
製剤に含まれる酸は、酸性条件下で式（Ｉ）の化合物のさらなる加水分解を引き起こすことなく、ヒドロペルオキシル種をプロトン化できる任意の酸であることができる。本明細書に記載されるように、ヒドロペルオキシル種は、不飽和脂肪アルコール（例えば、オレイルアルコール）、不飽和脂肪酸（例えば、オレイン酸）又は不飽和酸エステルもしくはエーテル（例えば、オレイルアルコール及び/又はオレイン酸の側鎖を含む)を含む１つ以上の賦形剤中に存在する過酸化物の脱プロトン種である。適切な酸としては、約３～約６のｐＫａを有する有機酸及び本明細書に記載のとおりの無機酸が挙げられる。
幾つかの実施形態において、酸は、約３～約６のｐＫａを有する有機酸である。約３～約６のｐＫａを有する適切な有機酸としては、限定するわけではないが、クエン酸、ギ酸、乳酸、安息香酸、シュウ酸、酢酸及びプロピオン酸が挙げられる。幾つかの実施形態において、酸は、クエン酸、ギ酸、乳酸、安息香酸、シュウ酸、酢酸及びプロピオン酸からなる群より選ばれる有機酸である。幾つかの実施形態において、酸は、クエン酸、ギ酸、乳酸、安息香酸、酢酸及びプロピオン酸からなる群より選ばれる有機酸である。幾つかの実施形態において、酸は、クエン酸、ギ酸、乳酸及び酢酸からなる群より選ばれる有機酸である。幾つかの実施形態において、酸は、クエン酸及び酢酸からなる群より選ばれる有機酸である。幾つかの実施形態において、酸は、塩酸（ＨＣｌ）、ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、炭酸（Ｈ２ＣＯ３）及びリン酸（Ｈ３ＰＯ４）からなる群より選ばれる無機酸である。幾つかの実施形態において、酸は、塩酸（ＨＣｌ）、ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）及びリン酸（Ｈ３ＰＯ４）からなる群より選ばれる無機酸である。幾つかの実施形態において、酸は、塩酸（ＨＣｌ）及びリン酸（Ｈ３ＰＯ４）からなる群より選ばれる無機酸である。幾つかの実施形態において、酸は、クエン酸、酢酸、リン酸又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、酸は、クエン酸、酢酸又はリン酸である。幾つかの実施形態において、酸はクエン酸である。幾つかの実施形態において、酸は酢酸である。幾つかの実施形態において、酸はリン酸である。
幾つかの実施形態において、酸はクエン酸であり、クエン酸は、基本製剤の約０．００５質量％～約０．５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、クエン酸は、基本製剤の約０．０１質量％～約０．１質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、クエン酸は、基本製剤の約０．０５質量％の量で存在する。
幾つかの実施形態において、酸は酢酸であり、酢酸は、基本製剤の約０．００５質量％～約１質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、酢酸は、基本製剤の約０．０１質量％～約０．５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、酢酸は、基本製剤の約０．０５質量％～約０．３質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、酢酸は、基本製剤の約０．０５質量％～約０．１質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、酢酸は、基本製剤の約０．０２質量％～約０．１質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、酢酸は、基本製剤の約０．０５質量％の量で存在する。
幾つかの実施形態において、酸はリン酸であり、リン酸は、基本製剤の約０．００１質量％～約０．０３質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、リン酸は、基本製剤の約０．００１質量％～約０．０１質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、リン酸は、基本製剤の約０．００５質量％の量で存在する。
ＩＩＩＡ－４．溶媒
幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、Ｃ２－６アルキレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコールを含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、Ｃ２－６アルキレングリコール及びジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコールを含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせをさらに含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせを含み、ただし、Ｃ２－６アルキレングリコール及びジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコールの少なくとも１つが存在することを条件とする。幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、Ｃ２－６アルキレングリコールを含み、さらに、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせを含む。
幾つかの実施形態において、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨは、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール（すなわち、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐ（トランスクトールＰ））である。幾つかの実施形態において、Ｃ２－６アルキレングリコールはプロピレングリコールである。幾つかの実施形態において、ジ-（Ｃ２－６アルキレン)グリコールはジプロピレングリコールである。幾つかの実施形態において、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ９００又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、ポリエチレングリコールはＰＥＧ４００を含む。幾つかの実施形態において、ポリエチレングリコールはＰＥＧ４００である。幾つかの実施形態において、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨは、２－（２－エトキシエトキシ)エタノールであり、Ｃ２－６アルキレングリコールはプロピレングリコールであり、ジ-(Ｃ２－６アルキレン)グリコールはジプロピレングリコールであり、ポリエチレングリコールはＰＥＧ４００である。
幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、プロピレングリコール及びジプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００を含む。
幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２０質量％～約４０質量％、約２０質量％～約３５質量％、約２０質量％～約３０質量％、約２５質量％～約３５質量％、約２５質量％～約３０質量％、約３０質量％～約３５質量％、又は約３０質量％～約４０質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２０質量％～約４０質量％、約２０質量％～約３５質量％、又は約２０質量％～約３０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２５質量％～約３０質量％、約３０質量％～約３５質量％、又は約３０質量％～約４０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２０質量％～約３０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２５質量％の量で存在する。
幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約３０質量％～約７０質量％、約３０質量％～約６０質量％、約４０質量％～約６０質量％、又は約４５質量％～約５５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４０質量％～約６０質量％、又は約４５質量％～約５５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４０質量％～約６０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４５質量％～約５５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約５０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４５質量％の量で存在する。
幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約１質量％～約２５質量％、約１質量％～約２０質量％、又は約１質量％～約１０質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約２質量％～約８質量％、約３質量％～約７質量％、又は約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約３質量％～約７質量％、又は約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約５質量％の量で存在する。
幾つかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約５質量％～約５０質量％、約５質量％～約４０質量％、約５質量％～約３０質量％、約５質量％～２０質量％、又は約５質量％～約１５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約５質量％～約３０質量％、約５質量％～約２０質量％、又は約５質量％～約１５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが製剤中に存在するときに、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約５質量％～約２０質量％、又は約５質量％～約１５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在するときに、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約５質量％～約１５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在するときに、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約１０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、製剤にＤＭＳＯが存在しないときに、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約１５質量％～約３０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在しないときに、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約２０質量％～約２５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在しないときに、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約２２質量％の量で存在する。
ＩＩＩＡ－５．粘度
本明細書で提供されるとおりの製剤は、低粘度（例えば、約１ｃＰ～５，０００ｃＰ）を有することができ、ゲル化剤（例えば、ポリマー増粘剤）が存在しない場合に、低分子量を有するゲル化剤が適切な量で存在し、又は中程度又は高い平均分子量を有するゲル化剤が適切な量で存在する（例えば、基本製剤の質量で＜０．５）。
幾つかの実施形態において、製剤中にゲル化剤が存在しない。幾つかの実施形態において、製剤は約１ｃＰ～約１，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、製剤は約５０ｃＰ～約１，０００ｃＰ、約５０ｃＰ～約９００ｃＰ、約５０ｃＰ～約８００ｃＰ、約５０ｃＰ～約７００ｃＰ、約５０ｃＰ～～約６００ｃＰ、約５０ｃＰ～約５００ｃＰ、約５０ｃＰ～約４００ｃＰ、約５０ｃＰ～約３００ｃＰ、約５０ｃＰ～約２００ｃＰ又はその中の任意の適切な範囲の粘度を有する。
ゲル化剤が製剤に含まれる場合に、製剤は、例えば、約１，０００ｃＰ～約５，０００ｃＰの低粘度を有することができる。製剤の低粘度は、低平均分子量を有するゲル化剤を適切な量で使用することによって達成することができる。低平均分子量（例えば、１００，０００Ｄａ以下の平均分子量）を有するゲル化剤の例は、セクションＩＩＩＡ－６ゲル化剤に記載されている。幾つかの実施形態において、製剤は、約１，０００ｃＰ～約５，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、製剤は、約１，０００ｃＰ～約４，０００ｃＰ、約１，０００ｃＰ～約３，０００ｃＰ、約１，０００ｃＰ～約２，０００ｃＰ、又はその中の任意の適切な範囲の粘度を有する。
ゲル化剤が製剤中に存在する場合に、製剤は、セクションＩＩＩＡ－６．ゲル化剤に記載されるように、約５，０００ｃＰ～約１００，０００ｃＰの粘度を有することができる。
ＩＩＩＡ－６．ゲル化剤
幾つかの実施形態において、製剤は、ゲル化剤（例えば、ポリマー増粘剤）をさらに含む。ゲル化剤としては、例えば、化粧品及び製薬業界で頻繁に使用される親水性及びヒドロアルコール性ゲル化剤が挙げられる。幾つかの実施形態において、ゲル化剤は、カルボポール（カルボマーとも呼ばれる）、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、メチルセルロース、ポロキサマー（プルロニクス）、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガント、キサンタンガム又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、ゲル化剤はヒドロキシプロピルセルロースを含む。幾つかの実施形態において、ゲル化剤はヒドロキシプロピルセルロースである。
幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約４０，０００ダルトン（Ｄａ）、約８０，０００Ｄａ、約１００，０００Ｄａ、約１４０，０００Ｄａ、約１８０，０００Ｄａ、約２８０，０００Ｄａ、約３７０，０００Ｄａ、約７００，０００ Ｄａ、約８５０，０００Ｄａ、約１，０００，０００Ｄａ、約１，１５０，０００Ｄａ及び約２，５００，０００Ｄａからなる群より選ばれる平均分子量を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１４０，０００Ｄａ、約１８０，０００Ｄａ、約２８０，０００Ｄａ、約３７０，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ、約８５０，０００Ｄａ、約１，０００，０００Ｄａ及び約１，１５０，０００Ｄａからなる群より選ばれる平均分子量を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａ、約８５０，０００Ｄａ、約１，０００，０００Ｄａ及び約１，１５０，０００Ｄａからなる群より選ばれる平均分子量を有する。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）としては、例えば、Ｎｉｓｓｏ ＳＳＬ、Ｎｉｓｓｏ ＳＬ、Ｎｉｓｓｏ Ｌ、Ｎｉｓｓｏ ＬＭ、Ｎｉｓｓｏ ＬＭＭ、Ｎｉｓｓｏ Ｍ、Ｎｉｓｓｏ Ｈ、Ｎｉｓｓｏ ＶＨ、Ｋｌｕｃｅｌ ＥＬＦ、Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、Ｋｌｕｃｅｌ ＪＦ、Ｋｌｕｃｅｌ ＧＦ、Ｋｌｕｃｅｌ ＭＦ及びＫｌｕｃｅｌ ＨＦが挙げられる。
Ｎｉｓｓｏ ＳＳＬは、約４０，０００Ｄａの平均分子量を有する。Ｎｉｓｓｏ ＳＬの平均分子量は約１００，０００Ｄａである。Ｎｉｓｓｏ Ｌの平均分子量は約１４０，０００Ｄａである。Ｎｉｓｓｏ ＬＭの平均分子量は約１８０，０００Ｄａである。Ｎｉｓｓｏ ＬＭＭの平均分子量は約２８０，０００Ｄａである。Ｎｉｓｓｏ Ｍの平均分子量は約７００，０００Ｄａである。Ｎｉｓｓｏ Ｈの平均分子量は約１，０００，０００Ｄａである。Ｎｉｓｓｏ ＶＨの平均分子量は約２，５００，０００Ｄａである。製剤中のＮｉｓｓｏＨＰＣ（すなわち、Ｎｉｓｓｏ ＳＳＬ、Ｎｉｓｓｏ ＳＬ、Ｎｉｓｓｏ Ｌ、Ｎｉｓｓｏ ＬＭ、Ｎｉｓｓｏ ＬＭＭ、Ｎｉｓｓｏ Ｍ、Ｎｉｓｓｏ Ｈ及びＮｉｓｓｏ ＶＨ）の適切な粒子サイズとしては、通常粉末（４０メッシュ）、微粉末（１００メッシュ）、超微粉（３００メッシュ）が挙げられる。Ｎｉｓｓｏ ＨＰＣのテクニカルデータ シートを参照されたい。その全体を、すべての目的で参照により本明細書に組み込む。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースはＮｉｓｓｏ Ｈである。
Ｋｌｕｃｅｌ ＥＬＦは平均分子量が約４０，０００Ｄａであり、Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦは平均分子量が約８０，０００Ｄａであり、Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦは平均分子量が約９５，０００Ｄａであり、Ｋｌｕｃｅｌ ＪＦは平均分子量が約１４０，０００Ｄａであり、Ｋｌｕｃｅｌ ＧＦは平均分子量が約３７０，０００Ｄａであり、Ｋｌｕｃｅｌ ＭＦは平均分子量が約８５０，０００Ｄａであり、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦは平均分子量が約１，１５０，０００Ｄａである。製剤中のＫｌｕｃｅｌ ＨＰＣの適切な粒子サイズには、レギュラー グレードとファイングレードが含まれる。Ｋｌｕｃｅｌ ＨＰＣ 製品のテクニカルデータ シートを参照されたい。その全体を、すべての目的で参照により本明細書に組み込む。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースはＫｌｕｃｅｌＨＦである。
ゲル化剤が製剤中に存在する場合に、幾つかの実施形態において、製剤は、約５，０００ｃＰ～約１００，０００ｃＰの粘度を有する。ゲル化剤が存在する場合に、幾つかの実施形態において、製剤は約５，０００ｃＰ～約５０，０００ｃＰの粘度を有する。ゲル化剤が存在する場合に、幾つかの実施形態において、製剤は約５，０００ｃＰ～約１５，０００ｃＰの粘度を有する。ゲル化剤が存在する場合に、幾つかの実施形態において、製剤は約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。ヒドロキシプロピルセルロースが存在する場合に、幾つかの実施形態において、製剤は約５，０００ｃＰ～約１００，０００ｃＰの粘度を有する。ヒドロキシプロピルセルロースが存在する場合に、幾つかの実施形態において、製剤は約５，０００ｃＰ～約５０，０００ｃＰの粘度を有する。ヒドロキシプロピルセルロースが存在する場合に、幾つかの実施形態において、製剤は約５，０００ｃＰ～約１５，０００ｃＰの粘度を有する。ヒドロキシプロピルセルロースが存在する場合に、幾つかの実施形態において、製剤は約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。
幾つかの実施形態において、ゲル化剤は、基本製剤の約０．５質量％～約３０質量％の量で製剤中に存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約１００，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ゲル化剤は、基本製剤の約０．５質量％～約３０質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約５０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ゲル化剤は、基本製剤の約０．５質量％～約３０質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ゲル化剤は、基本製剤の約０．５質量％～約３０質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約１５，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ゲル化剤は、基本製剤の約０．５質量％～約３０質量％の量で存在し、製剤は約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約５質量％、約５質量％～約１０質量％、約１０質量％～約２０質量％、又は約２０質量％～約３０質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約１００，０００ｃＰの粘度を有する。約７００，０００Ｄａ未満の平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースが使用される場合に、幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約５質量％～約３０質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約１００，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約４質量％、約０．５質量％～約３質量％、約０．５質量％～約２質量％、約１質量％～約５質量％、約１質量％～約４質量％、約１質量％～約３質量％、約１質量％～約２質量％、又は約２質量％～約５質量％の量で存在し、製剤は、約５，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約４質量％、約０．５質量％～約３質量％、約０．５質量％～約２質量％、約１質量％～約５質量％、約１質量％～約４質量％、約１質量％～約３質量％、約１質量％～約２質量％、又は約２質量％～約５質量％の量で存在し、製剤は、約５，０００ｃＰ～約１５，０００ｃＰを有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約４質量％、約０．５質量％～約３質量％、約０．５質量％～約２質量％、約１質量％～約５質量％、約１質量％～約４質量％、約１質量％～約３質量％、約１質量％～約２質量％、又は約２質量％～約５質量％の量で存在し、製剤は、約１０，０００ｃＰ～約 ２０，０００ｃＰを有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約１質量％～約５質量％、約１質量％～約４質量％、又は約１質量％～約３質量％の量で存在し、製剤は、約５，０００ｃＰ～２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約１質量％～約５質量％、約１質量％～約４質量％、又は約１質量％～約３質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～１５，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約１質量％～約５質量％、約１質量％～約４質量％、又は約１質量％～約３質量％の量で存在し、製剤は約１０，０００ｃＰ～２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約１５，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。
幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は、約５，０００ｃＰ～約１５，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は、約 １０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。
幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約１質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約２質量％の量で存在する。
ＩＩＩＡ-７．式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせは、セクションＶ．化合物に従ってさらに記載される。
幾つかの実施形態において、製剤のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）によって表される。
Figure 2023538265000008
 （上式中、Ｒ１は本明細書で定義及び記載されているとおりである。）
幾つかの実施形態において、製剤のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）のいずれか１つによって表される。
Figure 2023538265000009
 （上式中、Ｒ１は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態において本明細書に定義されるとおりである。）
幾つかの実施形態において、製剤のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ－１ａ）によって表される。
Figure 2023538265000010
幾つかの実施形態において、製剤のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）によって表される。
Figure 2023538265000011
 （上式中、Ｒ１は、本明細書に記載されるとおりの任意の態様又は実施形態において本明細書に定義されるとおりである。）
幾つかの実施形態において、製剤のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）及び（ＩＩＩｄ）のいずれか１つによって表される。
Figure 2023538265000012
 （上式中、Ｒ１は、本明細書に記載されるとおりの任意の態様又は実施形態において本明細書に定義されるとおりである。）
幾つかの実施形態において、製剤のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ－１ａ）によって表される。
Figure 2023538265000013
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩は、無水形態である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩は含水形態である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩は、無水形態及び水和形態の混合物である。
幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物又はその医薬上許容される塩は、無水形態である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物又はその医薬上許容される塩は含水形態である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物又はその医薬上許容される塩は、無水形態及び水和形態の混合物である。
幾つかの実施形態において、製剤の調製に使用される式（Ｉ）の化合物は無塩形態である。幾つかの実施形態において、製剤の調製に使用される式（ＩＩａ－１）の化合物は無塩形態である。
製剤のいずれか１つの幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約５０％～約１００％の飽和度で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約７５％～約１００％の飽和度で存在する。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約８０％～約１００％、約９０％～約１００％、又は約１００％の飽和度で存在する。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約９０％～約１００％の飽和度で存在する。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、製剤中に飽和濃度（すなわち、約１００％の飽和度）で存在する。
製剤のいずれか１つの幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、約５０％～約１００％の飽和度で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、約７５％～約１００％の飽和度で存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、約８０％～約１００％、約９０％～約１００％、又は約１００％の飽和度で存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、約９０％～約１００％の飽和度で存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、製剤中に飽和濃度（すなわち、約１００％の飽和度）で存在する。
製剤のいずれか１つの幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、無塩及び無水ベースで基本製剤の約０．０５質量％～約１５質量％、約０．５質量％～約１２質量％、約０．５質量％～約１０質量％、約１質量％～約１０質量％、約２質量％～約１０質量％、約５質量％～約１０質量％、約２質量％～５質量％、又は約３質量％～５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、無塩及び無水ベースで基本製剤の約３質量％～５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、無塩及び無水ベースで基本製剤の約２質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、無塩及び無水ベースで基本製剤の約３質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、無塩及び無水ベースで、基本製剤の約４質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、無塩及び無水ベースで基本製剤の約５質量％の量で存在する。
製剤のいずれか１つの幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、無塩及び無水ベースで基本製剤の約０．０５質量％～約１５質量％、約０．５質量％～約１２質量％、約０．５質量％～約１０質量％、約１質量％～約１０％、約２質量％～約１０質量％、約５質量％～約１０質量％、約２質量％～約５質量％、又は約３質量％～５％質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、無塩及び無水ベースで基本製剤の約３質量％～５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、無塩及び無水ベースで基本製剤の約２質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、無塩及び無水ベースで基本製剤の約３質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、無塩及び無水ベースで基本製剤の約４質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、無塩及び無水ベースで基本製剤の約５質量％の量で存在する。
ＩＩＩＡ－８．見かけｐＨ値
本明細書に記載のとおりの製剤は非水性製剤であり、その製剤のｐＨ値は見かけのｐＨ値である。米国薬局方（ＵＳＰ）の章＜７９１＞によると、非水性の溶液又は懸濁液の見かけｐＨ値には変動が予想され、最大で約１ｐＨ単位になることがある。ＵＳＰの章＜７９１＞を参照されたい。その全体を、すべての目的で参照により本明細書に組み込む。
幾つかの実施形態において、製剤は、約４～約６の見かけｐＨ値を有する。幾つかの実施形態において、製剤は、約４～約５の見かけｐＨ値を有する。
ＩＩＩＡ－９．選択された実施形態
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量の不飽和脂肪アルコール、及び、
ｂ３）Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール及びポリエチレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）酸、及び、
ｄ)ゲル化剤、
を含み、
前記酸は、ｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約０．５質量％の量のクエン酸、ｉｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約１質量％の量の酢酸、又はｉｉｉ）基本製剤の約０．００１質量％～約０．０３質量％の量のリン酸であり、そして、
Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、ポリエチレングリコール、不飽和脂肪アルコール及びゲル化剤は、本明細書に記載されているとおりである。
製剤（ＡＡ）の幾つかの実施形態において、不飽和脂肪アルコールはオレイルアルコールである。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約１質量％～約１０質量％、約２質量％～約１０質量％、約２質量％～約８質量％、約２質量％～約６質量％、約３質量％～約６質量％、約４質量％～約６質量％、約２質量％～約５質量％、約２質量％～約４質量％、又は約３質量％～約５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％、約２質量％～約４質量％、又は約３質量％～約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約２質量％、約３質量％、約４質量％、又は約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約３質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＡ）の幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ及びポリエチレングリコールは、基本製剤の約３５質量％～約４５質量％の総量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ及びポリエチレングリコールは、基本製剤の約４０質量％の総量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール及びＰＥＧ４００は、基本製剤の約３５質量％～約４５質量％の総量で存在する。 幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール及びＰＥＧ４００は、基本製剤の約４０質量％の総量で存在する。
製剤（ＡＡ）の幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約３質量％～約７質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＡ）の幾つかの実施形態において、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨは、基本製剤の約２０質量％～約４０質量％、約２０質量％～約３５質量％、又は約２０質量％～約３０質量％の量で製剤中に存在する２－（２－エトキシエトキシ）エタノールである。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２０質量％～約３０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＡ）の幾つかの実施形態において、Ｃ２－６アルキレングリコールは、基本製剤の約３０質量％～約７０質量％、約３０質量％～約６０質量％、約４０質量％～約６０質量％、又は約４５質量％～約５５質量％の約３０％の量で製剤中に存在するプロピレングリコールである。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４０質量％～約６０質量％、又は約４５質量％～約５５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４０質量％～約６０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４５質量％～約５５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約５０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約５２質量％の量で存在する。
製剤（ＡＡ）の幾つかの実施形態において、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコールは、基本製剤の約１質量％～約１０質量％、約２質量％～約８質量％、約３質量％～約７質量％、又は約４質量％～約６質量％の量で製剤中に存在するジプロピレングリコールである。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約３質量％～約７質量％、又は約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＡ）の幾つかの実施形態において、ポリエチレングリコールは、基本製剤の約５質量％～約１５質量％の量で製剤中に存在するＰＥＧ４００である。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約５質量％～約１５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約１０質量％の量で存在する。
製剤（ＡＡ）の幾つかの実施形態において、ゲル化剤はヒドロキシプロピルセルロースである。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の０．５質量％～約２質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は、約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。
製剤（ＡＡ）の幾つかの実施形態において、酸はクエン酸であり、クエン酸は、基本製剤の約０．０１質量％～約０．１質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、クエン酸は、基本製剤の約０．０５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＡ）の幾つかの実施形態において、酸は酢酸であり、酢酸は、基本製剤の約０．０１質量％～約０．５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、酢酸は、基本製剤の約０．０５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＡ）の幾つかの実施形態において、酸はリン酸であり、リン酸は、基本製剤の約０．００１質量％～約０．０１質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、リン酸は、基本製剤の約０．００５質量％の量で存在する。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡ１ｃａ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量のクエン酸、
ｄ）基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡ２ｃａ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約３質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５２質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量のクエン酸、及び、
ｄ）基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡ１ａａ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量の酢酸、及び、
ｄ）基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡ２ａａ）は，
ａ）式（Ｉ）の化合物，
ｂ）ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ，
ｂ２）基本製剤の約３質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５２質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量の酢酸、及び、
ｄ）基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡ１ｐａ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２-（２-エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）基本製剤の約０．００５質量％の量のリン酸、及び、
ｄ）基本製剤の０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡ２ｐａ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約３質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５２質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
含む、基本製剤、
ｃ）基本製剤の約０．００５質量％の量のリン酸、及び、
ｄ）基本製剤の０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む。
製剤（ＡＡ１ｃａ）、（ＡＡ２ｃａ）、（ＡＡ１ａａ）、（ＡＡ２ａａ）、（ＡＡ１ｐａ）及び（ＡＡ２ｐａ）のいずれか１つの幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｎｉｓｓｏ Ｍ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約８５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＭＦ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｎｉｓｓｏ Ｈ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦ）。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）基本製剤の約５質量％～約１７質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量の不飽和脂肪アルコール、及び、
ｂ３）Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール及びジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）酸、及び、
ｄ）ゲル化剤、
を含み、
前記酸は、ｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約０．５質量％の量のクエン酸、ｉｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約１質量％の量の酢酸、又はｉｉｉ）基本製剤の約０．００１質量％～約０．０３質量％の量のリン酸であり、
Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、不飽和脂肪アルコール及びゲル化剤は、本明細書に記載されているとおりである。
製剤（ＡＢ）の幾つかの実施形態において、不飽和脂肪アルコールはオレイルアルコールである。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、約１質量％～約１０質量％、約２質量％～約１０質量％、約２質量％～約８質量％、約２質量％～約６質量％、約３質量％～約６質量％、約４質量％～約６質量％、約２質量％～約５質量％、約２質量％～約４質量％、又は約３質量％～約５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％、約２質量％～約４質量％、又は約３質量％～約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約２質量％、約３質量％、約４質量％、又は約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約３質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＢ）の幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ及びＣ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨは、基本製剤の約３５質量％～約４５質量％の総量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ及びＣ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨは、基本製剤の約４０質量％の総量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ及び２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約３５質量％～約４５質量％の総量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ及び２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約４０質量％の総量で存在する。
製剤（ＡＢ）の幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約５質量％～約１５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約７．５質量％、約１０質量％又は約１５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約１５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＢ）の幾つかの実施形態において、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨは、基本製剤の約２０質量％～約４０質量％、約２０質量％～約３５質量％、約２０質量％～約３０質量％、約２５質量％～約３５質量％、約２５質量％～約３０質量％、約３０質量％～約３５質量％、又は約３０質量％～約４０質量％の量で製剤中に存在する２－（２－エトキシエトキシ）エタノールである。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約３４．５質量％、約３３．５質量％、約３２質量％、約３１質量％、約２７質量％、又は約２５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約３４．５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約３３．５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約３２質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約３１質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２７質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＢ）の幾つかの実施形態において、Ｃ２－６アルキレングリコールは、基本製剤の約３０質量％～約７０質量％、約３０質量％～約６０質量％、約４０質量％～約６０質量％、又は約４５質量％～約５５質量％の量で製剤中に存在するプロピレングリコールである。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４０質量％～約６０質量％、又は約４５質量％～約５５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４０質量％～約６０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４５質量％～約５５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約５０質量％の量で存在する。
製剤（ＡＢ）の幾つかの実施形態において、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコールは、基本製剤の約１質量％～約１０質量％、約２質量％～約８質量％、約３質量％～約７質量％、又は約４質量％～約６質量％の量で製剤中に存在するジプロピレングリコールである。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約３質量％～約７質量％、又は約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＢ）の幾つかの実施形態において、ゲル化剤はヒドロキシプロピルセルロースである。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は、約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。
製剤（ＡＢ）の幾つかの実施形態において、酸はクエン酸であり、クエン酸は、基本製剤の約０．０１質量％～約０．１質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、クエン酸は、基本製剤の約０．０５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＢ）の幾つかの実施形態において、酸は酢酸であり、酢酸は、基本製剤の約０．０１質量％～約０．５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、酢酸は、基本製剤の約０．０５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＢ）の幾つかの実施形態において、酸はリン酸であり、リン酸は、基本製剤の約０．００１質量％～約０．０１質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、リン酸は、基本製剤の約０．００５質量％の量で存在する。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ｃａ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約１５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％及び約５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール及びジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量のクエン酸、及び、
ｄ）基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ａａ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）基本製剤の約１５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％及び約５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール及びジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量の酢酸、及び、
ｄ）基本製剤の０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ｐａ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）基本製剤の約１５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％及び約５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール及びジプロピレングリコール。
を含む、基本製剤、
ｃ）基本製剤の約０．００５質量％の量のリン酸、及び、
ｄ）基本製剤の０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む。
製剤（ＡＢ１ｃａ）、（ＡＢ１ａａ）及び（ＡＢ１ｐａ）のいずれか１つの幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、ＮｉｓｓｏＭ）。 幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約８５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＭＦ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｎｉｓｓｏ Ｈ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦ）。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＣ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ２）基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量の不飽和脂肪アルコール、及び、
ｂ３）Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール及びポリエチレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）酸、及び、
ｄ）ゲル化剤、
を含み、
前記製剤はＤＭＳＯを含まず、
前記酸は、ｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約０．５質量％の量のクエン酸、ｉｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約１質量％の量の酢酸、又はｉｉｉ）基本製剤の約０．００１質量％～約０．０３質量％の量のリン酸であり、そして、
Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、ポリエチレングリコール、不飽和脂肪アルコール及びゲル化剤は、本明細書に記載されているとおりである。
製剤（ＡＣ）の幾つかの実施形態において、不飽和脂肪アルコールはオレイルアルコールである。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、約１質量％～約１０質量％、約２質量％～約１０質量％、約２質量％～約８質量％、約２質量％～約６質量％、約３質量％～約６質量％、約４質量％～約６質量％、約２質量％～約５質量％、約２質量％～約４質量％、又は約３質量％～約５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％、約２質量％～約４質量％、又は約３質量％～約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約２質量％、約３質量％、約４質量％、約４．５質量％又は約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約３質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４．５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＣ）の幾つかの実施形態において、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ及びポリエチレングリコールは、基本製剤の約４０質量％～約５０質量％の総量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ及びポリエチレングリコールは、基本製剤の約４５質量％の総量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール及びＰＥＧ４００は、基本製剤の約４０質量％～約５０質量％の総量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール及びＰＥＧ４００は、基本製剤の約４５質量％の総量で存在する。
製剤（ＡＣ）の幾つかの実施形態において、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨは、基本製剤の約２０質量％～約４０質量％、約２０質量％～約３５質量％、又は約２０質量％～約３０質量％の量で製剤中に存在する２－（２－エトキシエトキシ）エタノールである。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２０質量％～約３０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２３質量％の量で存在する。
製剤（ＡＣ）の幾つかの実施形態において、Ｃ２－６アルキレングリコールは、基本製剤の約３０質量％～約７０質量％、約３０質量％～約６０質量％、約４０質量％～約６０質量％、又は約４０質量％～約５０質量％の量で製剤中に存在するプロピレングリコールである。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４０質量％～約６０質量％、又は約４０質量％～約５０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４０質量％～約６０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４０質量％～約５０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４５．５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＣ）の幾つかの実施形態において、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコールは、基本製剤の約１質量％～約１０質量％、約２質量％～約８質量％、約３質量％～約７質量％、又は約４質量％～約６質量％の量で製剤中に存在するジプロピレングリコールである。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約３質量％～約７質量％、又は約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約４．５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＣ）の幾つかの実施形態において、ポリエチレングリコールは、基本製剤の約１５質量％～約３０質量％の量で製剤中に存在するＰＥＧ４００である。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約２０質量％～約２５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約２２．５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＣ）の幾つかの実施形態において、ゲル化剤はヒドロキシプロピルセルロースである。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の０．５質量％～約２質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約 ２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。
製剤（ＡＣ）の幾つかの実施形態において、酸はクエン酸であり、クエン酸は、基本製剤の約０．０１質量％～約０．１質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、クエン酸は、基本製剤の約０．０５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、クエン酸は、基本製剤の約０．１質量％の量で存在する。
製剤（ＡＣ）の幾つかの実施形態において、酸は酢酸であり、酢酸は、基本製剤の約０．０１質量％～約０．５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、酢酸は、基本製剤の約０．０５質量％の量で存在する。
製剤（ＡＣ）の幾つかの実施形態において、酸はリン酸であり、リン酸は、基本製剤の約０．００１質量％～約０．０１質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、リン酸は、基本製剤の約０．００５質量％の量で存在する。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＣ１ｃａ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ２）基本製剤の約４．５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２３質量％、約４５．５質量％、約４．５質量％及び約２２．５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及び ＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量のクエン酸、及び、
ｄ）基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
前記製剤はＤＭＳＯを含まない。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＣ１ａａ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ２）基本製剤の約４．５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２３質量％、約４５．５質量％、約４．５質量％及び約２２．５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量の酢酸、及び、
ｄ）基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
前記製剤はＤＭＳＯを含まない。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＣ１ｐａ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ２）基本製剤の約４．５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２３質量％、約４５．５質量％、約４．５質量％及び約２２．５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）基本製剤の約０．００５質量％の量のリン酸、及び、
ｄ）基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
前記製剤はＤＭＳＯを含まない。
製剤（ＡＣ１ｃａ）、（ＡＣ１ａａ）、及び（ＡＣ１ｐａ）のいずれか１つの幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｎｉｓｓｏ Ｍ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約８５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＭＦ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｎｉｓｓｏ Ｈ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦ）。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡｃａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）約３質量％～約７質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約２質量％～約６質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２０質量％～約３０質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４０質量％～約６０質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約４質量％～約６質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約５質量％～約１５質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０１質量％～約０．１質量％のクエン酸、及び、
ｄ）約０．５質量％～約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、 「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡ１ｃａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）約５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約５質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約１０質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％のクエン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡ２ｃａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）約５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５２質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約１０質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％のクエン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡａａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約３質量％～約７質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約２質量％～約６質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２０質量％～約３０質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４０質量％～約６０質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約４質量％～約６質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約５質量％～約１５質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０１質量％～約０．５質量％の酢酸、及び、
ｄ）約０．５質量％～約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、 「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡ１ａａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約５質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約１０質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％の酢酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、 「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡ２ａａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５２質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約１０質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％の酢酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡｐａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約３質量％～約７質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約２質量％～約６質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２０質量％～約３０質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４０質量％～約６０質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約４質量％～約６質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約５質量％～約１５質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．００１質量％～約０．０１質量％のリン酸、及び、
ｄ）約０．５質量％～約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡ１ｐａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）約５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約５質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約１０質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．００５質量％のリン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＡ２ｐａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５２質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約１０質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．００５質量％のリン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢｃａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約５質量％～約１７質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約２質量％～約６質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２０質量％～約４０質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
３－２）約４０質量％～約６０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約４質量％～約６質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０１質量％～約０．１質量％のクエン酸、及び、
ｄ）約０．５質量％～約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ｃａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約５質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％のクエン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、 「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ｃａ－２）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２７質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％のクエン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ｃａ－３）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１０質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約４質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３１質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％のクエン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ｃａ－４）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１０質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３２質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％のクエン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量による」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ｃａ－５）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約７．５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約４質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３３．５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％のクエン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ｃａ－６）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約７．５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３４．５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％のクエン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢａａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約５質量％～約１７質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約２質量％～約６質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２０質量％～約４０質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４０質量％～約６０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約４質量％～約６質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０１質量％～約０．５質量％の酢酸、及び、
ｄ）約０．５質量％～約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ａａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約５質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％の酢酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ａａ－２）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２７質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％の酢酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量による」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ａａ－３）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１０質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約４質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３１質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％の酢酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ａａ－４）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１０質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３２質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％の酢酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ａａ－５）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約７．５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約４質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３３．５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％の酢酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ａａ－６）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約７．５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３４．５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％の酢酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢｐａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約５質量％～約１７質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約２質量％～約６質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２０質量％～約４０質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４０質量％～約６０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約４質量％～約６質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．００１質量％～約０．０１質量％のリン酸、及び、
ｄ）約１質量％～約３質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ｐａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約５質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．００５質量％のリン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ｐａ－２）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２７質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．００５質量％のリン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ｐａ－３）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１０質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約４質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３１質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．００５質量％のリン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ｐａ－４）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１０質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３２質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．００５質量％のリン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ｐａ－５）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約７．５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約４質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３３．５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．００５質量％のリン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＢ１ｐａ－６）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約７．５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３４．５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．００５質量％のリン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＣｃａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ２）約２質量％～約６質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２０質量％～約３０質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４０質量％～約６０質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約４質量％～約６質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約１５質量％～約３０質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０１質量％～約０．１質量％のクエン酸、及び、
ｄ）約０．５質量％～約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ２）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、製剤にはＤＭＳＯが含まれず、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＣ１ｃａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ２）約４．５質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２３質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４５．５質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約４．５質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約２２．５質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％のクエン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ２）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、製剤はＤＭＳＯを含まず、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＣ１ｃａ－２）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２３質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４７質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約４．５質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約２２．５質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％のクエン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ２）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、製剤はＤＭＳＯを含み、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＣａａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ２）約２質量％～約６質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２０質量％～約３０質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４０質量％～約６０質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約４質量％～約６質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約１５質量％～約３０質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０１質量％～約０．５質量％の酢酸、及び、
ｄ）約０．５質量％～約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ２）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、製剤はＤＭＳＯを含まず、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＣ１ａａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ２）約４．５質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２３質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４５．５質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約４．５質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約２２．５質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％の酢酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ２）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、製剤はＤＭＳＯを含まず、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＣ１ａａ－２）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２３質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４７質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約４．５質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約２２．５質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．０５質量％の酢酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ２）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、製剤はＤＭＳＯを含まず、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＣｐａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ２）約２質量％～約６質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２０質量％～約３０質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４０質量％～約６０質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約４質量％～約６質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約１５質量％～約３０質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．００１質量％～約０．０１質量％のリン酸、及び、
ｄ）約０．５質量％～約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ２）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、製剤はＤＭＳＯを含まず、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＣ１ｐａ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ２）約４．５質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２３質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４５．５質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約４．５質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約２２．５質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．００５質量％のリン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ２）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、製剤はＤＭＳＯを含まず、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＡＣ１ｃａ－２）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２３質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４７質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約４．５質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約２２．５質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．００５質量％のリン酸、及び、
ｄ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ２）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、製剤はＤＭＳＯを含まず、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
本明細書に記載のとおりの製剤（ＡＡ１ｃａ）、（ＡＡ２ｃａ）、（ＡＡ１ａａ）、（ＡＡ２ａａ）、（ＡＡ１ｐａ）、（ＡＡ２ｐａ）、（ＡＢ１ｃａ）、（ＡＢ１ａａ）、（ＡＢ１ｐａ）、（ＡＣ１ｃａ）、（ＡＣ１ａａ）及び（ＡＣ１ｐａ）のいずれか１つに関して、幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約８５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＭＦ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、ＮｉｓｓｏＭ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｎｉｓｓｏ Ｈ）。
製剤（ＡＡ）、（ＡＡ１ｃａ）、（ＡＡ２ｃａ）、（ＡＡ１ａａ）、（ＡＡ２ａａ）、（ＡＡ１ｐａ）、（ＡＡ２ｐａ）、（ＡＢ）、（ＡＢ１ｃａ）、（ＡＢ１ａａ）、（ＡＢ１ｐａ）、（ＡＣ）、（ＡＣ１ｃａ）、（ＡＣ１ａａ）及び（ＡＣ１ｐａ）のいずれか１つに関して、式（Ｉ）で表されるの化合物は、セクションＩＩＩＡ－７に従って記載される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－１ａ）によって表される。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ－１ａ）の化合物は、約７５％～約１００％の飽和度で存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ－１ａ）の化合物は、約９０％～約１００％の飽和度で存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ－１ａ）の化合物は、約１００％の飽和度で（すなわち、飽和濃度で）存在する。
ＩＩＩＢ．ＤＭＳＯを含む製剤
第二の態様において、本開示は、
ａ）式（Ｉ）
Figure 2023538265000014
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ―、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール-Ｃ１－６アルキル又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせ、
ｂ）ｂ１）基本製剤の約１質量％～約２０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤であって、基本製剤の約１０質量％未満の１つ以上の賦形剤、及び、
ｂ３）Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ-(Ｃ２－６アルキレン)グリコール又はそれらの組み合わせを含む１つ以上の溶媒、
を含む、基本製剤、
を含み、
ＤＭＳＯの、合わされた１つ以上の賦形剤に対する比率は、質量基準で少なくとも約１：１であり、そして、
式（Ｉ）を有する化合物の、式（ＩＶ）
Figure 2023538265000015
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数である）を有する対応する化合物への加水分解は、８０℃(±２℃)の温度で約１０日間にわたって、又は ４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６か月にわたって約１０％未満である。
さらに特定の理論に拘束されるものではないが、セクションＩＩＩＡに記載のように、ＤＭＳＯは抗酸化剤として作用しそして例えば、オレイルアルコール、オレイン酸、そのエステル及びエーテルにより生成されるヒドロペルオキシドを還元することができるものと考えられる。
製剤は、例えば、ａ）及びｂ）の成分（例えば、ａ）、ｂ１）、ｂ２）及びｂ３）の成分）を混合する方法によって調製することができる。式（Ｉ）を有する化合物の対応する式（ＩＶ）を有する化合物への加水分解を、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間にわたって、又は、温度４０℃（±２℃）及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月にわたって、約１０％未満に制御するために、幾つかの実施形態において、製剤は、ｂ１）～ｂ２）の混合物を超音波処理し、続いて残りの成分（例えば、ａ）及びｂ３））と混合することによって調製される。幾つかの実施形態において、製剤は、ａ）及びｂ）の混合物（例えば、ａ）、ｂ１）、ｂ２）及びｂ３）の成分）を超音波処理することによって調製される。
製剤は、局所適用に適した局所製剤であることができる。幾つかの実施形態において、製剤は局所製剤である。幾つかの実施形態において、製剤は局所適用に適している。
ＩＩＩＢ-1．賦形剤
１つ以上の賦形剤は、セクションＩＩＩＡ－１に従って定義及び記載されるとおりである。
幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は、オレイルアルコールから本質的になる。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールであり、オレイルアルコールは、基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約１質量％～約１０質量％、約２質量％～約７質量％、約３質量％～約７質量％、約３質量％～約６質量％、又は約３質量％～約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約３質量％～約６質量％、又は約３質量％～約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約３質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約３質量％～約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約５質量％の量で存在する。
ＩＩＩＢ―２．ＤＭＳＯ
ＤＭＳＯの含有量は、セクションＩＩＩＡ－２による実施形態に記載されている。
幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯと合わせた１つ以上の賦形剤との比率は、質量で約１：１～約１０：１である。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯと合わせた１つ以上の賦形剤との比率は、質量で約１：１～約５：１である。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯと合わせた１つ以上の賦形剤との比率は、質量で約１：１～約３：１である。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯと合わせた１つ以上の賦形剤との比率は、質量で約１：１である。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯと合わせた１つ以上の賦形剤との比率は、質量で約３：１である。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は、オレイルアルコールから本質的になる。
幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールである。ＤＭＳＯとオレイルアルコールの比率は、質量で少なくとも約１：１である。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯとオレイルアルコールの比率は、質量で約１：１～約１０：１である。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯとオレイルアルコールの比率は、質量で約１：１～約５：１である。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯとオレイルアルコールの比率は、質量で約１：１～約３：１である。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯとオレイルアルコールの比率は、質量で約１：１である。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯとオレイルアルコールの比率は、質量で約３：１である。
ＩＩＩＢ－３．溶媒
１つ以上の溶媒は、セクションＩＩＩＡ－４に従って定義及び記載される。
Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ及び／又はポリエチレングリコールに関する実施形態は、セクションＩＩＩＡ-４によって記載されている。
幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール及びジプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００を含む。
２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、プロピレングリコール及び／又はジプロピレングリコールに関連する実施形態は、セクションＩＩＩＡ－４に従って記載される。
ＰＥＧ４００に関して、幾つかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約５質量％～約５０質量％、約５質量％～約４０質量％、約５質量％～約３０質量％、約５質量％～約２０質量％、又は約５質量％～約１５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約５質量％～約３０質量％、約５質量％～約２０質量％、又は約５質量％～約１５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約５質量％～約２０質量％、又は約５質量％～約１５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約５質量％～約１５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約１０質量％の量で存在する。
ＩＩＩＢ－５．粘度
幾つかの実施形態において、製剤は、セクションＩＩＩＡ－５及びセクションＩＩＩＡ－６に従って定義及び記載されるとおりの粘度を有する。
ＩＩＩＢ－５．ゲル化剤
幾つかの実施形態において、製剤はゲル化剤をさらに含む。ゲル化剤は、セクション ＩＩＩＡ－６に従って定義及び記載されている。
幾つかの実施形態において、ゲル化剤はヒドロキシプロピルセルロースである。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で製剤中に存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約１５，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。
幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は、約５，０００ｃＰ～約１５，０００ｃＰを有する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は、約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰを有する。
幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約１質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約２質量％の量で存在する。
ＩＩＩＢ-６．式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせは、セクションＶ．化合物に従ってさらに記載される。
式（Ｉ）の化合物に関連する実施形態は、セクションＩＩＩＡ－７に従って記載される。
幾つかの実施形態において、製剤のいずれか１つにおける式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ－１ａ）によって表される。
Figure 2023538265000016
幾つかの実施形態において、製剤の調製に使用される式（ＩＩａ－１）の化合物は、無塩形態である。
製剤のいずれか１つの幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、約５０％～約１００％の飽和度で存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、約７５％～約１００％の飽和度で存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、約８０％～約１００％、約９０％～約１００％、又は約１００％の飽和度で存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、約９０％～約１００％の飽和度で存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１）の化合物は、製剤中に飽和濃度（すなわち、約１００％の飽和度）で存在する。
ＩＩＩＢ－７．選択された実施形態
幾つかの実施形態において、製剤（ＢＡ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量の不飽和脂肪アルコール、
ｂ３）Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール及びポリエチレングリコール、及び、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）ゲル化剤、
を含み、
Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ-(Ｃ２－６アルキレン)グリコール、ポリエチレングリコール、不飽和脂肪アルコール及びゲル化剤は本明細書に記載されているとおりである。
製剤（ＢＡ）の幾つかの実施形態において、不飽和脂肪アルコールはオレイルアルコールである。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約１質量％～約１０質量％、約２質量％～約１０質量％、約２質量％～約８質量％、約２質量％～約６質量％、約３質量％～約６質量％、約４質量％～約６質量％、約２質量％～約５質量％、約２質量％～約４質量％、又は約３質量％～約５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％、約２質量％～約４質量％、又は約３質量％～約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約２質量％、約３質量％、約４質量％、又は約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約３質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約５質量％の量で存在する。
製剤（ＢＡ）の幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ及びポリエチレングリコールは、基本製剤の約３５％～約４５質量％の総量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ及びポリエチレングリコールは、基本製剤の約４０質量％の総量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール及びＰＥＧ４００は、基本製剤の約３５質量％～約４５質量％の総量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール及びＰＥＧ４００は、基本製剤の約４０質量％の総量で存在する。
製剤（ＢＡ）の幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約３質量％～約７質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約５質量％の量で存在する。
製剤（ＢＡ）の幾つかの実施形態において、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨは、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールであり、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２０質量％～約４０質量％、約２０質量％～約３５質量％、又は約２０質量％～約３０質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２０質量％～約３０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２５質量％の量で存在する。
製剤（ＢＡ）の幾つかの実施形態において、Ｃ２－６アルキレングリコールはプロピレングリコールであり、プロピレングリコールは、基本製剤の約３０質量％～約７０質量％、約３０質量％～約６０質量％、約４０質量％～約６０質量％、又は約４５質量％～約５５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４０質量％～約６０質量％、又は約４５質量％～約５５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４０質量％～約６０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４５質量％～約５５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約５０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約５２質量％の量で存在する。
製剤（ＢＡ）の幾つかの実施形態において、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコールはジプロピレングリコールであり、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約１質量％～約１０質量％、約２質量％～約８質量％、約３質量％～約７質量％、又は約４質量％～約６質量％の量で製剤中に含む。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約３質量％～約７質量％、又は約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約５質量％の量で存在する。
製剤（ＢＡ）の幾つかの実施形態において、ポリエチレングリコールはＰＥＧ４００であり、基本製剤の約５質量％～約１５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約５質量％～約１５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約１０質量％の量で存在する。
製剤（ＢＡ）の幾つかの実施形態において、ゲル化剤はヒドロキシプロピルセルロースである。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の０．５質量％～約２質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は、約５，０００ｃＰ～約 ２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は、約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。
幾つかの実施形態において、製剤（ＢＡ１）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及び ＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む。
幾つかの実施形態において、製剤（ＢＡ２）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約３質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５２質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む。
製剤（ＢＡ１）又は（ＢＡ２）の幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、ＮｉｓｓｏＭ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約８５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＭＦ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｎｉｓｓｏ Ｈ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦ）。
幾つかの実施形態において、製剤（ＢＢ）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約５質量％～約１７質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量の不飽和脂肪アルコール、及び、
ｂ３）Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール及びジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）ゲル化剤、
を含み、
Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、不飽和脂肪アルコール及びゲル化剤は、本明細書に記載されるとおりである。
製剤（ＢＢ）の幾つかの実施形態において、不飽和脂肪アルコールはオレイルアルコールである。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約１質量％～約１０質量％、約２質量％～約１０質量％、約２質量％～約８質量％、約２質量％～約６質量％、約３質量％～約６質量％、約４質量％～約６質量％、約２質量％～約５質量％、約２質量％～約４質量％、又は約３質量％～約５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％、約２質量％～約４質量％、又は約３質量％～約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約２質量％、約３質量％、約４質量％、又は約５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約３質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約４質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、オレイルアルコールは、基本製剤の約５質量％の量で存在する。
製剤（ＢＢ）の幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ及びＣ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨは、基本製剤の約３５質量％～約４５質量％の総量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ及びＣ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨは、基本製剤の約４０質量％の総量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ及び２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約３５質量％～約４５質量％の総量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ及び２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約４０質量％の総量で存在する。
製剤（ＢＢ）の幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約５質量％～約１５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約７．５質量％、約１０質量％、又は約１５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、基本製剤の約１５質量％の量で存在する。
製剤（ＢＢ）の幾つかの実施形態において、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨは２－（２－エトキシエトキシ)エタノールであり、２－（２－エトキシエトキシ)エタノールは、基本製剤の約２０質量％～約４０質量％、約２０質量％～約３５質量％、約２０質量％～約３０質量％、約２５質量％～約３５質量％、約２５質量％～約３０質量％、約３０質量％～約３５質量％、又は約３０質量％～約４０質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約３４．５質量％、約３３．５質量％、約３２質量％、約３１質量％、約２７質量％、又は約２５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約３４．５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約３３．５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約３２質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約３１質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２７質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２５質量％の量で存在する。
製剤（ＢＢ）の幾つかの実施形態において、Ｃ２－６アルキレングリコールはプロピレングリコールであり、プロピレングリコールは、基本製剤の約３０質量％～約７０質量％、約３０質量％～約６０質量％、約４０質量％～約６０質量％、又は約４５質量％～約５５質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４０質量％～約６０質量％、又は約４５質量％～約５５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４０質量％～約６０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約４５質量％～約５５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、プロピレングリコールは、基本製剤の約５０質量％の量で存在する。
製剤（ＢＢ）の幾つかの実施形態において、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコールはジプロピレングリコールであり、ジプロピレングリコールは基本製剤の約１質量％～約１０質量％、約２質量％～約８質量％、約３質量％～約７質量％、又は約４質量％～約６質量％の量で製剤中に存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約３質量％～約７質量％、又は約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約４質量％～約６質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ジプロピレングリコールは、基本製剤の約５質量％の量で存在する。
製剤（ＢＢ）の幾つかの実施形態において、ゲル化剤はヒドロキシプロピルセルロースである。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の０．５質量％～約２質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は約５，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。幾つかの実施形態において、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量で存在し、製剤は、約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰの粘度を有する。
幾つかの実施形態において、製剤（ＢＢ１）は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約１５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％及び約５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール及びジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）基本製剤の約０．５～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む。
製剤（ＢＢ１）の幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｎｉｓｓｏ Ｍ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約８５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＭＦ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｎｉｓｓｏ Ｈ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦ）。
幾つかの実施形態において、製剤（ＢＡ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）約３質量％～約７質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約２質量％～約６質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２０質量％～約３０質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４０質量％～約６０質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約４質量％～約６質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約５質量％～約１５質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）約０．５質量％～約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＢＡ１－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）約５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約５質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約１０質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＢＡ２－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５２質量％のプロピレングリコール、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、及び、
ｂ３－４）約１０質量％のＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－４）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＢＢ－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約０．５質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約５質量％～約１７質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約２質量％～約６質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２０質量％～約４０質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約４０質量％～約６０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約４質量％～約６質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）約１質量％～約３質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＢＢ１－１）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約５質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＢＢ１－２）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約２７質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
ｃ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＢＢ１－３）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１０質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約４質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３１質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＢＢ１－４）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約１０質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３２質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＢＢ１－５）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約７．５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約４質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３３．５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
幾つかの実施形態において、製剤（ＢＢ１－６）は、
ａ）無塩及び無水ベースで、約１質量％～約５質量％の式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）約７．５質量％のＤＭＳＯ、
ｂ２）約３質量％のオレイルアルコール、
ｂ３－１）約３４．５質量％の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｂ３－２）約５０質量％のプロピレングリコール、及び、
ｂ３－３）約５質量％のジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
ｂ１）～ｂ３－３）の総質量は１００％であり、「質量」という用語は、「基本製剤の質量」を指す。
本明細書に記載のとおりの製剤（ＢＡ－１）、（ＢＡ１－１）、（ＢＡ２－１）、（ＢＢ－１）及び（ＢＢ１－１）～（ＢＢ１－６）のいずれに関しても、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｎｉｓｓｏ Ｍ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約８５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＭＦ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｎｉｓｓｏ Ｈ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦ）。
本明細書に記載のとおりの製剤（ＢＡ）、（ＢＡ－１）、（ＢＡ１）、（ＢＡ１－１）、（ＢＡ２）、（ＢＡ２－１）、（ＢＢ）、（ＢＢ－１）、（ＢＢ１）及び（ＢＢ１－１）～（ＢＢ１－６）のいずれかに関しても、式（Ｉ）の化合物は、セクションＩＩＩＡ－７に従って記載される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－１ａ）によって表される。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ－１ａ）の化合物は、約７５％～約１００％の飽和度で存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ－１ａ）の化合物は、約９０％～約１００％の飽和度で存在する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ－１ａ）の化合物は、約１００％の飽和度で（すなわち、飽和濃度で）存在する。
ＩＩＩＣ．製剤の安定性
幾つかの実施形態において、本明細書に記載のとおりの製剤は、透明で、澄んでおり、及び／又は単相性の視覚的外観を有する。幾つかの実施形態において、製剤の視覚的外観は、温度８０℃（±２℃）で約１０日間にわたって維持される。幾つかの実施形態において、製剤の視覚外観は、４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって維持される。
ゲル化剤が本明細書に記載のとおりの製剤中に存在するときに、幾つかの実施形態において、局所ゲル製剤は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって、安定した粘度を有する。幾つかの実施形態において、局所ゲル製剤の粘度は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって、約５，０００ｃＰ～約１００，０００ｃＰに維持される。幾つかの実施形態において、局所ゲル製剤の粘度は、温度８０℃（±２℃）で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって、約５，０００ｃＰ～約５０，０００ｃＰに維持される。幾つかの実施形態において、局所ゲル製剤の粘度は、温度８０℃（±２℃）で約１０日間、又は４０℃(±２℃)の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって、約５，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰに維持される。幾つかの実施形態において、局所ゲル製剤の粘度は、温度８０℃（±２℃）で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（± ５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって、約５，０００ｃＰ～約１５，０００ｃＰに維持される。幾つかの実施形態において、局所ゲル製剤の粘度は、温度８０℃（±２℃）で約１０日間、又は４０℃ (±２℃)の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって、約１０，０００ｃＰ～約２０，０００ｃＰに維持される。
製剤中の式（Ｉ）の化合物の純度は、分析法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって決定することができる。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ゼロ時間（すなわち、０日目）で製剤中で１００％の相対純度を有する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載のとおりの製剤は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって、式（Ｉ）の化合物の適切な物理的安定性を提供する。幾つかの実施形態において、製剤中の式（Ｉ）を有する化合物の相対純度は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）温度及び７５％（±５％）の相対湿度で６か月にわたって、約１０％未満だけ低下する。幾つかの実施形態において、製剤中の式（Ｉ）を有する化合物の相対純度は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）温度及び７５％（±５％）の相対湿度で６か月にわたって約５％未満だけ低下する。幾つかの実施形態において、製剤中の式（Ｉ）を有する化合物の相対純度は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６か月にわたって約２％未満だけ低下する。幾つかの実施形態において、製剤中の式（Ｉ）を有する化合物の相対純度は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で６か月にわたって約１％未満だけ低下する。
式（Ｉ）の化合物は、以下に示すように、特定の条件下で式（ＩＶ）の対応する化合物に加水分解することができると考えられる。
Figure 2023538265000017
 （上式中、下付き文字ｍ、Ｌ１及びＲ１は、本明細書で定義及び記載されているとおりである。）
幾つかの実施形態において、製剤中の式（Ｉ）を有する化合物の対応する式（ＩＶ）を有する化合物への加水分解は、８０℃の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び相対湿度７５％（±５％）で約６ヶ月間にわたって、約１０％未満である。幾つかの実施形態において、製剤中の式（Ｉ）を有する化合物の式（ＩＶ）を有する対応する化合物への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃(±２℃)温度及び７５％（±５％）相対湿度で約６か月間にわたって、約５％未満である。幾つかの実施形態において、製剤中の式（Ｉ）を有する化合物の式（ＩＶ）を有する対応する化合物への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃ (±２℃)の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６か月間にわたって約２％未満である。幾つかの実施形態において、製剤中の式（Ｉ）を有する化合物の対応する式（ＩＶ）を有する化合物への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６か月間にわたって約１％未満である。
幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１ａ）の化合物は、以下に示すように、特定の条件下で式（ＩＶａ）の対応する化合物に加水分解することができる。
Figure 2023538265000018
幾つかの実施形態において、製剤中の式（ＩＩａ－１ａ）の式（ＩＶａ）への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６か月間にわたって約１０％未満である。幾つかの実施形態において、製剤中の式（ＩＩａ－１ａ）の式（ＩＶａ）への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって約５％未満である。幾つかの実施形態において、製剤中の式（ＩＩａ－１ａ）の式（ＩＶａ）への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって約２％未満である。幾つかの実施形態において、製剤中の式（ＩＩａ－１ａ）の式（ＩＶａ）への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって約１％未満である。
幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩａ－１ａ）の化合物は、以下に示すように、特定の条件下で式（ＩＶｂ）の対応する化合物に加水分解することができる：
Figure 2023538265000019
幾つかの実施形態において、製剤中の式（ＩＩＩａ－１）の式（ＩＶｂ）への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって約１０％未満である。幾つかの実施形態において、製剤中の式（ＩＩＩａ－１）の式（ＩＶｂ）への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって約５％未満である。幾つかの実施形態において、製剤中の式（ＩＩＩａ－１）の式（ＩＶｂ）への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって約２％未満である。幾つかの実施形態において、製剤中の式（ＩＩＩａ－１）の式（ＩＶｂ）への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって約１％未満である。
ＩＩＩＤ．局所製剤の透過
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の局所製剤は、同じ組成（すなわち、ＤＭＳＯ、同じ１つ以上の賦形剤、及び１つ以上の溶媒)を有する、式（ＩＶ）の化合物を含む局所製剤と比較して、向上した皮膚透過性を提供する。皮膚透過性は、様々な動物の皮膚モデルにおける皮膚フラックス実験によって評価できる。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む局所製剤の皮膚フラックスは、対応する式（ＩＶ）の化合物を含む製剤であって、それぞれの製剤がそれ以外は同じ組成を有する製剤の皮膚フラックスよりも少なくとも約２倍大きい。ただし、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物は同じ飽和度を有することを条件とする。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む局所製剤の皮膚フラックスは、対応する式（ＩＶ）の化合物を含む製剤であって、それぞれの製剤がそれ以外は同じ組成を有する製剤の皮膚フラックスよりも約２～５倍大きい。ただし、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物は同じ飽和度を有することを条件とする。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む局所製剤の皮膚フラックスは、対応する式（ＩＶ）の化合物を含む製剤であって、それぞれの製剤がそれ以外は同じ組成を有する製剤の皮膚フラックスよりも約２倍大きい。ただし、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物は同じ飽和度を有することを条件とする。
幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１ａ）の化合物は、ヒト死体皮膚を使用してフランツ拡散セルで測定して、約２４時間で、少なくとも約１μｇ／ｃｍ２／時、約２μｇ／ｃｍ２／時、又は約３μｇ／ｃｍ２／時の累積皮膚フラックスを有する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１ａ）の化合物は、ヒト死体皮膚を使用してフランツ拡散セルで測定して、約２４時間で、少なくとも約１μｇ／ｃｍ２／時の累積皮膚フラックスを有する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１ａ）の化合物は、ヒト死体皮膚を使用してフランツ拡散セルで測定して、約２４時間で、少なくとも約２μｇ／ｃｍ２／時の累積皮膚フラックスを有する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩａ－１ａ）の化合物は、ヒト死体皮膚を使用してフランツ拡散セルで測定して、約２４時間で、少なくとも約３μｇ／ｃｍ２／時の累積皮膚フラックスを有する。
ＩＩＩＥ．局所製剤の形態
式（Ｉ）の化合物を対象（例えば、対象の皮膚）にデリバリーするのに有用な局所製剤としては、限定するわけではないが、フォーム、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン及び懸濁液が挙げられる。例えば、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物をデリバリーするために使用される局所製剤は、フォーム、ローション、スプレー、エアロゾル、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、パッチ又はインサイチュパッチである。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物をデリバリーするために使用される局所製剤は、ローション又はクリームである。局所製剤として使用できるクリーム及びローションならびにそれらの調製は、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)に開示されており、その関連部分を参照により本明細書に取り込む。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物をデリバリーするために使用される局所製剤は、ゲル、例えば、二相ゲル又は単相ゲルである。ゲルは、液体が相互浸透した小さな無機粒子又は大きな有機分子の懸濁液からなる半固体系である。ゲル塊が小さな明確な無機粒子のネットワークを含むときに、それは二相ゲルとして分類される。単相ゲルは、分散したマクロ分子と液体の間に明確な境界が存在しないように、液体全体に均一に分布している有機マクロ分子からなる。本開示での使用に適したゲルは、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) に開示されており、それを参照により本明細書に組み込む。本開示で使用するための他の適切なゲルは、米国特許第６，３８７，３８３号明細書（２００２年５月１４日発行）、同第６，５１７，８４７号明細書（２００３年２月１１日発行）及び同第６，４６８，９８９号明細書（２００２年１０月２２日発行）に開示されており、これらのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物をデリバリーするために使用される局所製剤は軟膏である。軟膏は油性半固体で、水分が含まれていたとしても殆ど含まれない。幾つかの例において、軟膏は、ワックス、ペトロラタム又はゲル化鉱油などの炭化水素系である。本開示に従って使用するのに適した軟膏としては、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) に開示されているものが挙げられる。
幾つかの実施形態において、局所投与は、本明細書に記載のとおりの局所製剤を含むパッチの形態で達成されうる。幾つかの実施形態において、パッチは皮膚上の患部と接触している。幾つかの実施形態において、パッチは、対象に適用されると、患部又は標的領域に隣接する対象の皮膚の領域と接触する。
幾つかの実施形態において、局所投与は、本明細書に記載のとおりの局所製剤を含むパッチの形態で達成されうる。幾つかの実施形態において、パッチは皮膚上の患部と接触している。幾つかの実施形態において、パッチは、対象に適用されると、患部又は標的領域に隣接する対象の皮膚の領域と接触する。
幾つかの実施形態において、局所投与は、本明細書に記載のとおりの局所製剤を含むインサイチュパッチの形態で達成されうる。「インサイチュパッチ」は、局所製剤を１回以上噴霧又は適用し、そのようにして厚みを生じさせるときに形成される。幾つかの実施形態において、インサイチュパッチは、皮膚上の患部又は標的領域（例えば、目視検査、画像化などによって示される血管奇形が存在する、又は存在していた領域）と接触している。幾つかの実施形態において、インサイチュパッチは、患部又は標的に隣接する対象の皮膚の領域と接触している。
ＩＩＩＦ．局所製剤の刺激
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される局所製剤は、他の局所製剤と比較して皮膚刺激が少ない。幾つかの実施形態において、基本製剤の約１０質量％未満の量で１つ以上の賦形剤を含む、本明細書で提供される局所製剤は１つ以上の賦形剤を基本製剤の約１０質量％より多い量で含む局所製剤と比較して、皮膚刺激を軽減し、ここで、１つ以上の賦形剤は、不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ及び１つ以上の賦形剤（例えば、オレイルアルコール）を少なくとも約１：１の比率で含む本明細書で提供される局所製剤は、ＤＭＳＯ及び１つ以上の賦形剤を約１：１未満の比で含む局所製剤と比較して、皮膚刺激を軽減し、ここで、１つ以上の賦形剤は、不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールを含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールである。
皮膚刺激は、目視検査、触診、生検分析及び患者の自己報告を含む様々なメカニズムによって評価することができる。皮膚刺激評価は、皮膚反応領域を含む、病変、落屑、変色、乾燥、紅斑、浮腫、痛み、かゆみ、灼熱感及び関連する影響の評価を含むことができる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される製剤（例えば、式（Ｉ）の化合物を含む製剤）が（例えば、顕微鏡を使用して）評価される領域の生検を過形成及び関連する細胞浸潤について評価する。皮膚刺激の評価は、製剤の適用前、製剤の適用直後、及び毎時間、毎日、毎週又は製剤の使用が中止されるまで、及び/又は患者が治療介入に関連する皮膚刺激を報告しなくなるまでの他の間隔など、本明細書に提供される製剤の使用を含む患者の治療介入過程にわたって行うことができる。
製剤中の過酸化物（例えば、ヒドロペルオキシド）などの高反応性種の量は、患者への投与（例えば、対象の皮膚などの対象の表面への局所投与）時にそれが誘発し得る刺激の程度と相関することが一般に理解されている。過酸化物（例えば、ヒドロペルオキシド）は、製剤に含まれる不飽和脂肪アルコール（例えば、オレイルアルコール）、不飽和脂肪酸（例えば、オレイン酸）、不飽和脂肪酸エステル又は不飽和脂肪エーテルなどの成分中の汚染物質であることができ、及び/又は後にそのような成分が空気中の酸素にさらされた際に形成されることができる。過酸化物は、貯蔵条件下での式（Ｉ）の化合物の望ましくない加水分解にも寄与する。本明細書の別の場所に記載されているように、ＤＭＳＯは抗酸化剤として作用し、酸又は塩基のいずれかによる促進を含む極性プロセスでＯ‐Ｏ結合を減少させることにより、過酸化物の影響を緩和することができる。
したがって、特に熱及び／又は超音波処理による、不飽和脂肪酸及びアルコールのＤＭＳＯへの曝露は、製剤中に含まれる過酸化物（例えば、ヒドロペルオキシド）の量を減少させうる。そのようなプロセスの詳細は、実施例及び本明細書の他の箇所に記載されている。製剤中のＤＭＳＯの不飽和脂肪酸、アルコール、エステル又はエーテルに対する比率も、過酸化物の形成に影響を与えることができ、したがって貯蔵条件下での製剤の安定性、及び製剤が適用時の対象の皮膚を刺激する可能性に影響を与える可能性がある。
したがって、１つの態様において、本開示は、
ａ）式（Ｉ）
Figure 2023538265000020
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール-Ｃ１－６アルキル又はＣ６－１０アリール-Ｃ２－６アルケニルである）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせ、
ｂ)ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、及び、
ｃ）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤、
を含む製剤（例えば、局所製剤）であって、
ＤＭＳＯは製剤の約１５質量％以下の量で存在し、ＤＭＳＯ/合わされた１つ以上の賦形剤の比率は質量で少なくとも約1：1である、製剤を提供する。
幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯと、合わせた１つ以上の賦形剤との比率は、約１：１である。幾つかの実施形態において、製剤は、約１：１未満であるＤＭＳＯと合わせた１つ以上の賦形剤との比率を含む製剤と比較して、加速貯蔵条件下で１０日後に減少した過酸化物含有量を提供する。幾つかの実施形態において、製剤は、約１：１未満であるＤＭＳＯと合わせた１つ以上の賦形剤との比率を含む製剤と比較して、向上した安定性を提供する。幾つかの実施形態において、製剤は、約１：１未満であるＤＭＳＯと合わせた１つ以上の賦形剤との比率を含む製剤と比較して、皮膚刺激の低減を提供する。幾つかの実施形態において、皮膚刺激の低減は、紅斑、痂皮及び／又は浮腫形成の低減、及び／又は皮膚反応の面積の低減によって示される。
幾つかの実施形態において、製剤は、製剤の約１０質量％以下の量でＤＭＳＯを含む。幾つかの実施形態において、製剤は、製剤の約５質量％以下の量でＤＭＳＯを含む。
幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールを含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は、オレイルアルコールから本質的になる。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールである。
幾つかの実施形態において、製剤は、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール又はそれらの組み合わせから選ばれる１つ以上の溶媒などの１つ以上の溶媒をさらに含む。幾つかの実施形態において、製剤は、ＨＰＣなどのゲル化剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、製剤は、クエン酸、酢酸又はリン酸などの酸をさらに含む。幾つかの実施形態において、製剤中の酸の量は、製剤の約１質量％以下である。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物の、式（ＩＶ）
Figure 2023538265000021
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数である）を有する対応する化合物への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は ４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６か月にわたって約１０％ 未満である。
Ｉ．方法
ＩＶＡ．酸を含む製剤の調製方法
第三の態様において、本開示は、本明細書に記載のとおりの第一の態様及び実施形態による製剤を調製するための方法を提供する。方法は、
１）ａ）式（Ｉ）
Figure 2023538265000022
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール-Ｃ１－６アルキル又はＣ６－１０アリール-Ｃ２－６アルケニルである）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせ、
ｂ）ｂ１）基本製剤の約０質量％～約２０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤であって、基本製剤の約１０質量％以下の賦形剤、及び、
ｂ３）Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール又はそれらの組み合わせを含む１つ以上の溶媒、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）基本製剤の約１質量％以下の量の酸、及び、
を含む、第一の混合物を形成すること、及び、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
を含む。
１つ以上の溶媒は、セクションＩＩＩＡ－４に従って定義及び記載される。幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせをさらに含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせを含む。ただし、Ｃ２－６アルキレングリコール及びジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコールの少なくとも１つが存在することを条件とする。幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、Ｃ２－６アルキレングリコールを含み、さらに、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせを含む。
Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール及び／又はポリエチレングリコールに関する実施形態は、セクションＩＩＩＡ-４に従って記載される。
幾つかの実施形態において、方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約０質量％～約２０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約１０質量％以下の量の不飽和脂肪アルコール、及び、
ｂ３）Ｃ１－３アルキル-（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５-ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ-(Ｃ２－６アルキレン)グリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせを含む １つ以上の溶媒、ただし、Ｃ２－６アルキレングリコール及びジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコールの少なくとも１つが存在する、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、及び、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
を含み、
前記酸は、ｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約０．５質量％の量のクエン酸、ｉｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約１質量％の量の酢酸、又はｉｉｉ）基本製剤の約０．００１質量％～約０．０３質量％の量のリン酸であり、
前記不飽和脂肪アルコール、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ-(Ｃ２－６アルキレン)グリコール及びポリエチレングリコールは、本明細書で定義及び記載されているとおりである。
幾つかの実施形態において、方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約０質量％～約２０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約１０質量％以下の量の不飽和脂肪アルコール、及び、
ｂ３）Ｃ２－６アルキレングリコールを含み、さらにＣ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせを含む１つ以上の溶媒、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、及び、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
を含み、
前記酸は、ｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約０．５質量％の量のクエン酸、ｉｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約１質量％の量の酢酸、又はｉｉｉ）基本製剤の約０．００１質量％～約０．０３質量％の量のリン酸であり、そして、
前記不飽和脂肪アルコール、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン)グリコール及びポリエチレングリコールは、本明細書で定義及び記載されているとおりである。
幾つかの実施形態において、方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約１質量％～約２０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約１０質量％以下の量の不飽和脂肪アルコール、及び、
ｂ３）Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン) グリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせを含む、１つ以上の溶媒であって、ただし、Ｃ２－６アルキレングリコール及びジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコールの少なくとも１つが存在する、１つ以上の溶媒、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、及び、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
を含み、
前記酸は、ｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約０．５質量％の量のクエン酸、ｉｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約１質量％の量の酢酸、又はｉｉｉ）基本製剤の約０．００１質量％～約０．０３質量％の量のリン酸であり、そして、
前記不飽和脂肪アルコール、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ-（Ｃ２－６アルキレン)グリコール及びポリエチレングリコールは、本明細書で定義及び記載されているとおりである。
幾つかの実施形態において、方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）基本製剤の約１質量％～約２０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約１０質量％以下の量の不飽和脂肪アルコール、及び、
ｂ３）Ｃ２－６アルキレングリコールを含み、さらにＣ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせを含む１つ以上の溶媒、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、及び、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
を含み、
前記酸は、ｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約０．５質量％の量のクエン酸、ｉｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約１質量％の量の酢酸、又はｉｉｉ）基本製剤の約０．００１質量％～約０．０３質量％の量のリン酸であり、そして、
前記不飽和脂肪アルコール、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン)グリコール及びポリエチレングリコールは、本明細書で定義及び記載されているとおりである。
ＤＭＳＯが存在するときに、方法は、１）ｂ１）、ｂ２及びｃ）を単独で又は組み合わせて高温で一定時間加熱すること、又は２）ｂ１）とｂ２）の予備混合物、又はｂ１）、ｂ２）、及びｃ）の予備混合物を形成し、その予備混合物を室温で一定時間混合することによって、ｂ１）、ｂ２）及びｃ）のいずれか１つ以上の成分を前処理することをさらに含むことができる。ＤＭＳＯが存在しないときに、方法は、１）ｂ２）及びｃ）を単独で又は組み合わせて、高温で一定時間加熱すること、又は２）ｂ２）及びｃ）の予備混合物を形成し、その予備混合物を室温で一定時間混合することによって、ｂ２）及びｃ）のいずれか１つ以上の成分を前処理することをさらに含むことができる。
幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在するときに、方法は、工程１）の前に、ｂ１）、ｂ２）及びｃ）のいずれか１つ以上を約４０℃～５０℃の温度で約３０分～約１２０分加熱することをさらに含む。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在するときに、方法は、工程１）の前に、約４０℃～５０℃の温度で約３０～約１２０分間、（１－１）ｂ１）及びｂ２）を単独で（混合せずに）加熱すること、（１－２）ｂ１）、ｂ２）及びｃ）を単独で（混合せずに）加熱すること、（１－３）ｂ１）とｂ２）の予備混合物を加熱すること、又は（１－４）ｂ１）、ｂ２）及びｃ）の予備混合物を加熱することをさらに含む。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在するときに、方法は、工程１）の前に、約４５℃で約６０分間、（１－１）ｂ１）及びｂ２）を単独で（混合せずに）加熱すること、（１－２）ｂ１）、ｂ２）及びｃ）を単独で（混合せずに）加熱すること、（１－３）ｂ１）とｂ２）の予備混合物を加熱すること、又は（１－４）ｂ１）、ｂ２）及びｃ）の混合物を加熱することをさらに含む。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在するときに、方法は、工程１）の前に、約４５℃の温度で約６０分間、（１－３）ｂ１）及びｂ２）の予備混合物を加熱すること、又は（１－４）ｂ１）、ｂ２）及びｃ）の予備混合物を加熱することをさらに含む。
幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在するときに、方法は、工程１）の前に、ｂ１）及びｂ２）の予備混合物、又はｂ１）、ｂ２）及びｃ）の予備混合物を形成すること、及び、予備混合物を室温で約３０～約１２０分間混合することをさらに含む。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在するときに、方法は、工程１）の前に、ｂ１）とｂ２）の予備混合物を形成すること、及び、予備混合物を室温で約３０～約１２０分間混合することをさらに含む。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在するときに、方法は、工程１）の前に、ｂ１）とｂ２）の予備混合物を形成すること、混合物を室温で約６０分間混合することをさらに含む。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在するときに、方法は、工程１）の前に、ｂ１）、ｂ２）及びｃ）の予備混合物を形成すること、及び、予備混合物を室温で約３０～約１２０分間混合することをさらに含む。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在するときに、方法は、工程１）の前に、ｂ１）、ｂ２）及びｃ）の予備混合物を形成すること、及び、混合物を室温で約６０分間混合することをさらに含む。
幾つかの実施形態において、方法は、
３）工程２）の均一な混合物にゲル化剤を添加して、第二の混合物を形成する工程、 及び、
４）前記第二の混合物をブレンドして、本明細書に記載のとおりのゲル製剤を形成することをさらに含み、
前記ゲル化剤は本明細書で定義及び記載されている。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＡＡ）を調製するための方法を提供する。方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量の不飽和脂肪アルコール、及び、
ｂ３）Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール及びポリエチレングリコール、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
３）工程２）の均一な混合物にゲル化剤を添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
４）前記第二の混合物をブレンドして製剤（ＡＡ）を形成すること、
を含み、
前記酸は、ｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約０．５質量％の量のクエン酸、ｉｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約１質量％の量の酢酸、又はｉｉｉ）基本製剤の約０．００１質量％～約０．０３質量％の量のリン酸であり、そして、
前記不飽和脂肪アルコール、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、ポリエチレングリコール及びゲル化剤は、本明細書に記載されているとおりである。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＡＡ１ｃａ）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量のクエン酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
３）工程２）の均一な混合物にヒドロキシプロピルセルロースを添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
４）前記第二の混合物をブレンドして製剤（ＡＡ１ｃａ）を形成すること、
を含み、
前記ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の０．５質量％～約２質量％の量である。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＡＡ２ｃａ）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約３質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５２質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量のクエン酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
３）工程２）の均一な混合物にヒドロキシプロピルセルロースを添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
４）前記第二の混合物をブレンドして製剤（ＡＡ２ｃａ）を形成すること、
を含み、
前記ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の０．５質量％～約２質量％の量である。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＡＡ１ａａ）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量の酢酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
３）工程２）の均一な混合物にヒドロキシプロピルセルロースを添加して、第二の混合物を形成すること、
４）前記第二の混合物をブレンドして製剤（ＡＡ１ａａ）を形成すること、
を含み、
前記ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量である。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＡＡ２ａａ）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約３質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５２質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量の酢酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
３）工程２）の均一な混合物にヒドロキシプロピルセルロースを添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
４）前記第二の混合物をブレンドして製剤（ＡＡ２ａａ）を形成すること、
を含み、
前記ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量である。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＡＡ１ｐａ）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）基本製剤の約０．００５質量％の量のリン酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
３）工程２）の均一な混合物にヒドロキシプロピルセルロースを添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
４）前記第二の混合物をブレンドして製剤（ＡＡ１ｐａ）を形成すること、
を含み、
前記ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量である。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＡＡ２ｐａ）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約３質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５２質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）基本製剤の約０．００５質量％の量のリン酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
３）工程２）の均一な混合物にヒドロキシプロピルセルロースを添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
４）前記第二の混合物をブレンドして製剤（ＡＡ２ｐａ）を形成すること、
を含み、
前記ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量である。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＡＢ）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約５質量％～約１７質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量の不飽和脂肪アルコール、
ｂ３）Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール及びジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
３）工程２）の均一な混合物にゲル化剤を添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
３）前記第二の混合物をブレンドして製剤（ＡＢ）を形成すること、
を含み、
前記酸は、ｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約０．５質量％の量のクエン酸、ｉｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約１質量％の量の酢酸、又はｉｉｉ）基本製剤の約０．００１質量％～約０．０３質量％の量のリン酸であり、そして、
前記不飽和脂肪アルコール、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、ポリエチレングリコール及びゲル化剤は、本明細書に記載されているとおりである。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＡＢ１ｃａ）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）基本製剤の約１５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％及び約５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール及びジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量のクエン酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
３）工程２）の均一な混合物にヒドロキシプロピルセルロースを添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
４）前記第二の混合物をブレンドして製剤（ＡＢ１ｃａ）を形成すること、
を含み、
前記ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量である。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＡＢ１ａａ）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約１５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％及び約５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール及びジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量の酢酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
３）工程２）の均一な混合物にヒドロキシプロピルセルロースを添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
４）前記第二の混合物を混合して製剤（ＡＢ１ａａ）を形成すること、
を含み、
前記ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量である。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＡＢ１ｐａ）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）基本製剤の約１５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％及び約５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール及びジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）基本製剤の約０．００５質量％の量のリン酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
３）工程２）の均一な混合物にヒドロキシプロピルセルロースを添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
４）前記第二の混合物をブレンドして製剤（ＡＢ１ｐａ）を形成すること、
を含み、
前記ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量である。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＡＣ）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ２）基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量の不飽和脂肪アルコール、及び、
ｂ３）Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール及びポリエチレングリコール、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
３）工程２）の均一な混合物にゲル化剤を添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
４）前記第二の混合物をブレンドして製剤（ＡＣ）を形成すること、
を含み、
前記酸は、ｉ）基本製剤の約０．００５質量％～約０．５質量％の量のクエン酸であり、ｉｉ）前記酸は、基本製剤の約０．００５質量％～約１質量％の量の酢酸であり、又はｉｉｉ）基本製剤の約０．００１質量％～約０．０３質量％の量のリン酸であり、
前記製剤はＤＭＳＯを含まず、そして、
前記不飽和脂肪アルコール、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、ポリエチレングリコール及びゲル化剤は、本明細書に記載されているとおりである。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＡＣ１ｃａ）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ２）基本製剤の約４．５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２３質量％、約４５．５質量％及び約４．５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量のクエン酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
３）工程２）の均一な混合物にヒドロキシプロピルセルロースを添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
４）前記第二の混合物をブレンドして製剤（ＡＣ１ｃａ）を形成すること、
を含み、
前記ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量であり、また、製剤はＤＭＳＯを含まない。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＡＣ１ａａ）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ２）基本製剤の約４．５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２３質量％、約４５．５質量％、約４．５質量％及び約２２．５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量の酢酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
３）工程２）の均一な混合物にヒドロキシプロピルセルロースを添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
４）前記第二の混合物を混合して製剤（ＡＣ１ａａ）を形成すること、
を含み、
前記ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量であり、また、製剤はＤＭＳＯを含まない。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＡＣ１ｐａ）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ)ｂ２）基本製剤の約４．５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２３質量％、約４５．５質量％、約４．５質量％及び約２２．５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、及び、
ｃ）基本製剤の約０．００５質量％の量のリン酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
３）工程２）の均一な混合物にヒドロキシプロピルセルロースを添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
４）前記第二の混合物をブレンドして製剤（ＡＣ１ｐａ）を形成すること、
を含み、
前記ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量であり、また、製剤はＤＭＳＯを含まない。
いずれか１つの方法の幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｎｉｓｓｏ Ｍ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約８５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＭＦ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｎｉｓｓｏ Ｈ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦ）。
式（Ｉ）の化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせは、セクションＶ．化合物及びセクションＩＩＩＡ－７に従ってさらに記載される。
幾つかの実施形態において、いずれか１つの方法における式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載のとおりの式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）のいずれか１つによって表される。
幾つかの実施形態において、いずれか１つの方法における式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ－１ａ）によって表される。
Figure 2023538265000023
幾つかの実施形態において、第三の態様による本方法は、本明細書に記載のとおりの第一の態様及び実施形態による製剤を調製するために規模変更可能である。幾つかの実施形態において、方法は、少なくとも約１０ｋｇ、約１００ｋｇ、約１，０００ｋｇ又はそれ以上など、少なくとも約１キログラム（ｋｇ）の規模で第一の態様による製剤を提供する。幾つかの実施形態において、方法は、例えば、約１ｋｇ～約１，０００ｋｇ、約５ｋｇ～約１，０００ｋｇ、約１０ｋｇ～約１，０００ｋｇ、約１００ｋｇ～約１，０００ｋｇ、約５００ｋｇ～約１，０００ｋｇ、又はそれらの間の任意の範囲の規模で、第一の態様による製剤を提供する。
幾つかの実施形態において、第三の態様による本方法は、少なくとも約１０ｋｇ、約１００ｋｇ、約１，０００ｋｇ、又はそれ以上など、少なくとも約１ｋｇの規模で製剤（ＡＡ１ｃａ）を提供する。幾つかの実施形態において、方法は、例えば、約１ｋｇ～約１，０００ｋｇ、約５ｋｇ～約１，０００ｋｇ、約１０ｋｇ～約１，０００ｋｇ、約１００ｋｇ～約１，０００ｋｇ、約５００ｋｇ～約１，０００ｋｇ、又はそれらの間の任意の範囲の規模で製剤（ＡＡ１ｃａ）を提供する。幾つかの実施形態において、方法は、約５ｋｇの規模で製剤（ＡＡ１ｃａ）を提供する。幾つかの実施形態において、方法は、約５０ｋｇの規模で製剤（ＡＡ１ｃａ）を提供する。
ＩＶＢ．ＤＭＳＯを含む製剤の調製方法
第四の態様において、本開示は、本明細書に記載のとおりの第二の態様及び実施形態による製剤を調製するための方法を提供する。方法は、
１）ａ）式（Ｉ）
Figure 2023538265000024
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル、又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせ、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約１質量％～約２０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤であって、基本製剤の約１０質量％以下の量である、１つ以上の賦形剤、及び、
ｂ３）Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール又はそれらの組み合わせを含む１つ以上の溶媒、
を含む、基本製剤、
を含む、第一の混合物を形成すること、及び、
２）前記第一の混合物を超音波処理して第二の混合物を形成すること、
を含み、ＤＭＳＯと、合わせた１つ以上の賦形剤との比率は、質量で少なくとも約１：１である。
１つ以上の溶媒は、セクションＩＩＩＡ－４に従って定義及び記載される。幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせをさらに含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせを含み、ただし、Ｃ２－６アルキレングリコール及びジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコールの少なくとも１つが存在することを条件とする。幾つかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、Ｃ２－６アルキレングリコールを含み、さらに、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ ２）１－５－ＯＨ、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせを含む。
Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール及び／又はポリエチレングリコールに関する実施形態は、セクションＩＩＩＡ－４に従って記載される。
幾つかの実施形態において、方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、及び、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約１質量％～約２０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約１０質量％以下の量の不飽和脂肪アルコール、及び、
ｂ３）Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ-（Ｃ２－６アルキレン) グリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせを含む、１つ以上の溶媒であって、Ｃ２－６アルキレングリコール及びジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコールの少なくとも１つが存在することを条件とする、１つ以上の溶媒、
を含む、基本製剤、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を超音波処理して第二の混合物を形成すること、
を含み、
ＤＭＳＯの前記不飽和脂肪アルコールに対する比率は、質量で少なくとも約１：１であり、そして、
不飽和脂肪アルコール、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン)グリコール及びポリエチレングリコールは、本明細書で定義及び記載されているとおりである。
幾つかの実施形態において、方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、及び、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約１質量％～約２０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約１０質量％以下の量の不飽和脂肪アルコール、及び、
ｂ３）Ｃ２－６アルキレングリコールを含み、さらにＣ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせを含む、１つ以上の溶媒、
を含む、基本製剤、
を含む、第一の混合物を形成すること、及び、
２）前記第一の混合物を超音波処理して第二の混合物を形成すること、
を含み、
ＤＭＳＯの前記不飽和脂肪アルコールに対する比率は、質量で少なくとも約１：１であり、
不飽和脂肪アルコール、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン)グリコール及びポリエチレングリコールは、本明細書で定義及び記載されているとおりである。
超音波処理の持続時間は、式（Ｉ）の化合物の特性、例えば、化合物の溶解度、化合物の塩、及び／又は化合物の形態（例えば、水和物又は溶媒和物）によって異なりうる。超音波処理の持続時間は、式（Ｉ）の化合物の特定の塩、例えば、本明細書に記載のとおりの無機酸（例えばリン酸）又は非毒性有機酸（例えば、クエン酸又は酢酸）に由来する塩については実質的に短縮されうる（例えば数分）。
幾つかの実施形態において、第一の混合物を１分間以上超音波処理する。幾つかの実施形態において、第一の混合物は、少なくとも約２０分間超音波処理される。幾つかの実施形態において、第一の混合物は、約３０～約１２０分間超音波処理される。幾つかの実施形態において、第一の混合物は、約３０～約６０分間超音波処理される。幾つかの実施形態において、第一の混合物は、約３０分間超音波処理される。幾つかの実施形態において、第一の混合物は、約６０分間超音波処理される。
幾つかの実施形態において、方法は、工程１）の前に、ｂ１）とｂ２）の予備混合物を形成し、ｂ１）とｂ２）の予備混合物を約１０～約６０分間超音波処理することをさらに含む。幾つかの実施形態において、方法は、工程１）の前に、ｂ１）ＤＭＳＯ及びｂ２）不飽和脂肪アルコールの予備混合物を形成し、ｂ１）とｂ２）の予備混合物を約１０～約６０分間超音波処理することをさらに含む。幾つかの実施形態において、方法は、工程１）の前に、ｂ１）ＤＭＳＯ及びｂ２）オレイルアルコールの予備混合物を形成し、ｂ１）とｂ２）の予備混合物を約１０分～約６０分間超音波処理することをさらに含む。
幾つかの実施形態において、方法は、工程１）の前に、ｂ１）とｂ２）の予備混合物を形成し、ｂ１）とｂ２）の予備混合物を約８０℃の温度で１～１０日間加熱することをさらに含む。幾つかの実施形態において、方法は、工程１）の前に、ｂ１）ＤＭＳＯ及びｂ２）不飽和脂肪アルコールの予備混合物を形成し、ｂ１）とｂ２）の予備混合物を約８０℃の温度で１～１０日間加熱することを含む。幾つかの実施形態において、方法は、工程１）の前に、ｂ１）ＤＭＳＯ及びｂ２）オレイルアルコールの予備混合物を形成し、ｂ１）とｂ２）の予備混合物を約８０℃の温度で１～１０日間加熱することをさらに含む。
幾つかの実施形態において、方法は、
３）工程２）の第二の混合物にゲル化剤を添加して、第三の混合物を形成すること、及び、
４）前記第三の混合物をブレンドして、本明細書に記載のとおりのゲル製剤を形成すること、
をさらに含み、前記ゲル化剤は本明細書で定義及び記載されている。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＢＡ）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、及び、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量の不飽和脂肪アルコール、及び、
ｂ３）Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール及びポリエチレングリコール、
を含む、基本製剤、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を超音波処理して第二の混合物を形成すること、
３）工程２）の第二の混合物にゲル化剤を添加して、第三の混合物を形成すること、及び、
４）前記第三の混合物をブレンドして製剤（ＢＡ）を形成すること、
を含み、
前記不飽和脂肪アルコール、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン)グリコール、ポリエチレングリコール及びゲル化剤は、定義及び記載されたとおりである。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＢＡ１）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を超音波処理して第二の混合物を形成すること、
３）工程２）の第二の混合物にヒドロキシプロピルセルロースを添加して、第三の混合物を形成すること、及び、
４）前記第三の混合物をブレンドして製剤（ＢＡ１）を形成すること、
を含み、
ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量である。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤（ＢＡ２）を調製するための方法を提供し、前記方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、及び、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約３質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５２質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
を含む、基本製剤、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を超音波処理して第二の混合物を形成すること、
３）工程２）の第二の混合物にヒドロキシプロピルセルロースを添加して、第三の混合物を形成すること、及び、
４）前記第三の混合物をブレンドして製剤（ＢＡ２）を形成すること、
を含み、
前記ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量である。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤(ＢＢ)を調製するための方法を提供する。本方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、及び、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約５質量％～約１７質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量の不飽和脂肪アルコール、及び、
ｂ３）Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール及びジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、
を含む、基本製剤、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を超音波処理して第二の混合物を形成すること、
３）工程２）の第二の混合物にゲル化剤を添加して、第三の混合物を形成すること、及び、
４）前記第三の混合物をブレンドして製剤（ＢＢ）を形成すること、
を含み、
前記不飽和脂肪アルコール、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール及びゲル化剤は、本明細書に記載されているとおりである。
幾つかの実施形態において、本開示は、製剤(ＢＢ１)を調製するための方法を提供する。本方法は、
１）ａ）式（Ｉ）の化合物、及び、
ｂ)ｂ１）基本製剤の約１５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、及び、
ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％及び約５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール及びジプロピレングリコール、
を含む、基本製剤、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を超音波処理して第二の混合物を形成すること、
３）工程２）の第二の混合物にヒドロキシプロピルセルロースを添加して、第三の混合物を形成すること、及び、
４）前記第三の混合物を混合して製剤（ＢＢ１）を形成すること、
を含み、
前記ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量である。
いずれか１つの方法の幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、ＮｉｓｓｏＭ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約８５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＭＦ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｎｉｓｓｏ Ｈ）。幾つかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦ）。
式（Ｉ）の化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせは、セクションＶ．化合物及びセクションＩＩＩＡ－７に従ってさらに記載される。
幾つかの実施形態において、いずれか１つのプロセスにおける式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載のとおりの式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）のいずれか１つによって表される。
幾つかの実施形態において、いずれか１つのプロセスにおける式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ－１ａ）によって表される。
Figure 2023538265000025
ＩＶＣ．方法によって調製される製剤
第五の態様において、本開示は、本明細書に記載のとおりの第三の態様及び実施形態による方法によって調製される製剤を提供する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載のとおりの第三の態様及び実施形態による方法によって調製される製剤は、製剤（ＡＡ）、（ＡＡ１ｃａ）、（ＡＡ２ｃａ）、（ＡＡ１ａａ）、（ＡＡ２ａａ）、（ＡＡ１ｐａ）、（ＡＡ２ｐａ）、（ＡＢ）、（ＡＢ１ｃａ）、（ＡＢ１ａａ）、（ＡＢ１ｐａ）、（ＡＣ）、（ＡＣ１ｃａ）、（ＡＣ１ａａ）及び（ＡＣ１ｐａ）のいずれか１つである。
第六の態様において、本開示は、本明細書に記載のとおりの第四の態様及び実施形態による方法によって調製される製剤を提供する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載のとおりの第四の態様及び実施形態による方法によって調製される製剤は、製剤（ＢＡ）、（ＢＡ－１）、（ＢＡ１）、（ＢＡ１－１）、（ＢＡ２）、（ＢＡ２－１）、（ＢＢ）、（ＢＢ－１）、（ＢＢ１）及び（ＢＢ１－１）～（ＢＢ１－６）のいずれか１つである。
Ｖ．化合物
本開示は、本明細書に記載のとおりの製剤、組成物、製剤を調製するための方法及び血管奇形を治療するための方法において有用な化合物を提供し、
前記化合物は式（Ｉ）
Figure 2023538265000026
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル、又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである）によって表される化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせである。
幾つかの実施形態において、下付き文字ｍは０又は１である。幾つかの実施形態において、下付き文字ｍは１である。幾つかの実施形態において、下付き文字ｍは０である。
幾つかの実施形態において、下付き文字ｍは０であり、化合物は式（ＩＩ）：
Figure 2023538265000027
 （上式中、Ｌ１及びＲ１は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態において本明細書に定義されるとおりである。）によって表される。
幾つかの実施形態において、下付き文字ｍは１であり、化合物は式（ＩＩＩ）：
Figure 2023538265000028
 （上式中、Ｌ１及びＲ１は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態において本明細書に定義されるとおりである。）によって表される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のいずれか１つの幾つかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）Ｓ－である。
式（ＩＩ）の幾つかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－であり、化合物は式（ＩＩａ）：
Figure 2023538265000029
 （上式中、Ｒ１は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態において本明細書に定義されるとおりである。）によって表される。
式（ＩＩ）の幾つかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）：
Figure 2023538265000030
 （上式中、Ｒ１は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態において本明細書に定義されるとおりである。）のいずれか１つによって表される。
式（ＩＩＩ）の幾つかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－であり、化合物は式（ＩＩＩａ）：
Figure 2023538265000031
 （上式中、Ｒ１は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態において本明細書に定義されるとおりである。）によって表される。
式（ＩＩＩ）の幾つかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、及び（ＩＩＩｄ）：
Figure 2023538265000032
 （上式中、Ｒ１は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態において本明細書に定義されるとおりである。）のいずれか１つによって表される。
式（Ｉ）～（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）及び（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｄ）のいずれか１つに関して、幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル、又はＣ６－１０アリール-Ｃ２－６アルケニルである。
式（Ｉ）～（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）及び（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｄ）のいずれか１つの幾つかの実施形態において、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、イソペンチル又はヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。
式（Ｉ）～（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）及び（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｄ）のいずれか１つの幾つかの実施形態において、Ｒ１はＣ２－６アルケニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、イソペンテニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、１，３－ヘキサジエニル、１，４－ヘキサジエニル、１，５－ヘキサジエニル、２，４－ヘキサジエニル、又は１，３，５－ヘキサトリエニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はプロペニルである。
式（Ｉ）～（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）及び（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｄ）のいずれか１つの幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はフェニル－Ｃ２－６アルケニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１はフェニル－ＣＨ＝ＣＨ－である。
式（Ｉ）の例示化合物を表１に列挙する。

Figure 2023538265000033
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）のいずれか１つの化合物は、式（ＩＩａ－１ａ）を有する（すなわち、化合物１．００２）：
Figure 2023538265000034
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）のいずれか１つの化合物は、式（ＩＩＩａ－１ａ）を有する（すなわち、化合物１．０１５）：
Figure 2023538265000035
式（Ｉ）又は表１の化合物は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０１６８７６号明細書に記載の合成方法に従って調製することができ、すべての目的のためにその全体を本明細書に組み込む。
本開示の化合物は、塩として存在することができる。本開示は、そのような塩を含む。 適用可能な塩形態の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩又はラセミ混合物を含むそれらの混合物)、コハク酸塩、安息香酸塩及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、様々な方法で調製することができる。本開示の化合物が比較的に塩基性官能基を含むときに、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、ニート又は適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツノール酸などの有機酸の塩が挙げられる。
他の塩としては、本開示の方法で使用される化合物の酸性塩が挙げられる。医薬上許容される塩の例示的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、及び第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。医薬上許容される塩は無毒であることが理解される。適切な医薬上許容される塩に関する追加情報は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ｔｈ, 1985, Mack Publishing Company, Easton, PA に見出すことができる。
医薬上許容される塩としては、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的に無毒性の酸を用いて調製される活性化合物の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的に塩基性の官能基を含むときに、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、ニート又は適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。医薬上許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的に毒性のない有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツノール酸などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、Journal OF Pharmaceutical Science,1977, 66, 1-19を参照されたい)。
化合物の中性形態は、酸性塩を塩基と接触させ、親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度など、特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なる。
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本開示によって考えられる使用に対して同等であり、本開示の範囲内にあることが意図されている。
本開示の特定の化合物は二重結合を有し、互変異性体、幾何異性体及び個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、不安定すぎて合成及び／又は単離できないことが当該技術分野で知られているものを含まない。
異性体には、原子の数及び種類が同じであり、したがって分子量が同じであるが、原子の構造的配置又は立体配置が異なる化合物が含まれる。本明細書に記載の化合物の立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体など）を含む異性体は、本開示の範囲内に包含される。
本開示の特定の化合物は、互変異性形態で存在することができ、化合物のそのような互変異性形態はすべて、本開示の範囲内である。互変異性体とは、平衡状態で存在し、1つの異性体から別の異性体に容易に転化される２つ以上の構造異性体の１つを指す。
特に明記しない限り、本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する１つ以上の原子において、不自然な割合の原子同位体を含むことができる。例えば、本開示の化合物は、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素-１２５（１２５Ｉ）、フッ素-１８（１８Ｆ）、窒素-１５（１５Ｎ)、酸素-１７（１７Ｏ）、酸素-１８（１８Ｏ）、炭素-１３（１３Ｃ）、又は炭素-１４（１４Ｃ）などの放射性又は安定な同位体でラベル化されうる。放射性であろうとなかろうと、本開示の化合物のすべての同位体バリエーションは、本開示の範囲内に包含される。
ＶＩ．方法
第七の態様において、本開示は、本明細書に記載のとおりの式（Ｉ）の化合物を含む製剤を用いてホスホイノシチド－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害することによって血管奇形を治療する方法を提供する。
幾つかの実施形態において、製剤は、本明細書に定義及び記載されるとおりの方法（例えば、本明細書に記載されるとおりの第三又は第四の態様及び実施形態による方法）によって調製される。
本明細書で使用されるとおりの「血管奇形」という用語は、出生時に明らかであるか、又は出生時に明らかではなく、数週間、数か月又は数年後に現れる可能性がある、血管及び／又はリンパ管の非悪性の先天性異常を指す。幾つかの例において、傷害又は妊娠もしくは思春期などの生理学的変化に応答して血管奇形が発生することがある。血管奇形は、例えば、ポートワイン染色（毛細血管奇形）、クモ状血管腫、静脈奇形、リンパ管奇形、動静脈奇形、化膿性肉芽腫（小葉毛細血管腫）、血管腫、色素性皮膚病変、血管線維腫及びグロムス血管腫を含む、様々なタイプであることができる。幾つかの実施形態において、血管奇形は血管腫ではない。幾つかの実施形態において、血管奇形は、平滑筋細胞及び周皮細胞の両方を含む無秩序な壁細胞層によって取り囲まれた可変直径の膨張した血管を形成する単一の内皮層の存在を特徴とする。血管奇形のさらなる詳細は、本明細書の他の箇所に記載されている。
幾つかの実施形態において、血管奇形は、静脈奇形、動脈奇形、動静脈奇形又はリンパ管奇形であるか、又はそれらを含む。幾つかの実施形態において、対象は、複数の血管奇形に罹患している。幾つかの実施形態において、対象は静脈奇形に罹患している。
血管奇形は、限定するわけではないが、中枢神経系（脳、脊髄）、皮膚、眼（限定するわけではないが、網膜を含む）、耳、（顔面）洞、器官、例えば、肺、心臓、肝臓、胆嚢、脾臓、消化器系（食道、胃、十二指腸、腸、結腸、直腸）、膵臓、腎臓、膀胱、卵巣、睾丸、関節、鼻、唇などを含む、身体の多様な領域に位置するか、又はそれに隣接することができる。幾つかの実施形態において、血管奇形（例えば、静脈奇形）又はその一部は、目視検査で明らかである（例えば、血管奇形又はその一部は、対象の皮膚などの対象の表面の観察から明らかである）。幾つかの実施形態において、血管奇形（例えば、静脈奇形）又はその一部は、目視検査では明らかではない（例えば、血管奇形又はその一部は、対象の皮膚などの対象の表面の観察からは明らかではない）。幾つかの実施形態において、血管奇形又はその一部は、対象の皮膚などの対象の表面でアクセス可能である。幾つかの実施形態において、血管奇形又はその一部は、対象の皮膚などの対象の表面ではアクセスできない。
幾つかの実施形態において、対象は、悪性腫瘍（例えば、悪性血管腫瘍又は血管異常）に罹患している。幾つかの実施形態において、対象は、悪性腫瘍（例えば、悪性血管腫瘍又は血管異常）に罹患していることが知られていない。
幾つかの実施形態において、対象は、多系統遺伝性障害に罹患している。幾つかの実施形態において、対象は、多系統遺伝性障害に罹患していることが知られていない。幾つかの実施形態において、対象は、クリッペル・トレノーネー症候群、パークス-ウェーバー症候群、ブルーラバートブレブ母斑症候群（ＢＲＢＮＳ、豆症候群とも呼ばれる）、先天性脂肪腫の過剰増殖、血管奇形、表皮母斑及び脊椎変形（ＣＬＯＶＥＳ）、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ、オスラー・ウェベ・レンドゥ症候群とも呼ばれる)、プロテウス症候群及び角化血管腫を含む静脈リンパ奇形から選ばれる障害などの血管奇形に関連する障害と診断されているか、又はその疑いがある。幾つかの実施形態において、対象は、血管奇形に関連する別の障害又は状態と診断されているか、又はその疑いがある。幾つかの実施形態において、対象は、血管奇形に関連する状態の治療を以前に受けている。
幾つかの実施形態において、対象は単一の血管奇形を有する。幾つかの実施形態において、対象は、１つ以上の血管奇形、又は血管奇形の系を有する。幾つかの実施形態において、血管奇形は、１つ以上の臓器、組織、筋肉、関節又は骨にその近傍で影響を与える。幾つかの実施形態において、対象は、しこり、あざ、色素性皮膚病変、体液漏出、痛み、心血管ストレス、出血、凝固障害、臓器損傷、体液で満たされたポケット又は嚢胞、及び感染症から選ばれる１つ以上の症状又は状態を有し、その１つ以上の症状又は状態は血管奇形に関連していることができる。
幾つかの実施形態において、対象は、少なくとも１つの血管奇形に罹患しており、その外科的又は他の侵襲的治療は高リスクである。そのような血管奇形は、その位置のために、病的状態又は死亡の実質的なリスクなしにアクセスするのが困難な領域に少なくとも部分的に位置している可能性があり（例えば、限定するわけではないが、脳、例えば、脳幹などでの奇形）、及び/又は外科的又は他の侵襲的治療が禁忌である弱体化した対象にある可能性がある。 さらに、複数の病変がある場合は、総合的なリスク、効率、又は再発のリスクのために、外科的選択肢よりも内科的治療が好ましいことがある。
幾つかの実施形態において、対象は、例えば、遺伝及び／又は以前に存在した病変のために、血管奇形の発生又は再発の危険にさらされている。
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される製剤（例えば、局所製剤）は、対象の表面（例えば、対象の皮膚）など、血管奇形の領域で対象に局所的に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される製剤（例えば、局所製剤）は、フォーム、ローション、スプレー、エアロゾル、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、パッチ又はインサイチュパッチとして局所的に対象に投与される。
式（Ｉ）の化合物を含む製剤の投与（例えば、局所デリバリー）後に、式（Ｉ）の化合物は、下記に示されるように、対応する式（ＩＶ）の化合物に転化されると考えられる。
Figure 2023538265000036
 （上式中、下付き文字ｍ、Ｌ１及びＲ１は、本明細書で定義及び記載されているとおりである。）
幾つかの実施形態において、本開示の方法は、本明細書に提供される製剤（例えば、局所製剤）の対象への（例えば、対象の皮膚などの対象の表面への）局所投与を含む。該製剤は式（Ｉ）の化合物を含み、その化合物又はその代謝物又は加水分解生成物（例えば、式（ＩＶ）の対応する化合物）は、ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ経路の一部であるホスホイノシチド３－キナーゼ酵素の１つ以上を少なくとも部分的に阻害し、それにより、血管奇形(例えば、静脈奇形)又はそれに関連する症状もしくは状態(例えば、本明細書に記載のとおり)の治療に有益な治療効果を提供することができる。
幾つかの実施形態において、本開示の方法は、本明細書に提供される製剤（例えば、局所製剤）の対象への（例えば、対象の皮膚などの対象の表面への）局所投与を含む。 該製剤は式（Ｉ）の化合物を含み、式（Ｉ）の化合物は、対象への投与時に、対応する式（ＩＶ）の化合物に少なくとも部分的に転化され、式（ＩＶ）の化合物は、ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ経路の一部であるホスホイノシチド３－キナーゼ酵素の１つ以上を少なくとも部分的に阻害し、それにより、血管奇形(例えば、静脈奇形)又はそれに関連する症状もしくは状態(例えば、本明細書に記載のとおり)の治療に有益な治療効果を提供することができる。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、対象への投与時に式（ＩＶ）の化合物に実質的に転化される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の少なくとも約２５％、例えば少なくとも約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上は、加水分解などにより、対象への投与時に式（ＩＶ）の化合物に転化される。幾つかの実施形態において、対象の皮膚への投与後の式（Ｉ）を有する化合物の式（ＩＶ）を有する対応する化合物への転化は、約２４時間にわたって少なくとも約５０％である。幾つかの実施形態において、対象の皮膚への投与後の式（Ｉ）を有する化合物の式（ＩＶ）を有する対応する化合物への転化は、約２４時間にわたって、約５０％～約９９％、約６０％～約９０％又は約７０％～約９０％である。幾つかの実施形態において、対象の皮膚への投与後の式（Ｉ）を有する化合物の式（ＩＶ）を有する対応する化合物への転化は、約２４時間にわたって約８５％である。
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む製剤が非局所経路によって対象にデリバリーされるときに、式（Ｉ）の化合物の式（ＩＶ）の対応する化合物への対象内での転化は、約１時間にわたって少なくとも約５０％である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の対応する式（ＩＶ）の化合物への対象内での転化は、約１時間にわたって、約５０％～約９９％、約６０％～約９０％、又は約７０％～約９０％である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の対応する式（ＩＶ）の化合物への対象内での転化は、約１時間にわたって約８５％である。
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、製剤（例えば、局所製剤）に含まれる式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩａ－１ａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩａ－１）及び（ＩＩＩａ－１ａ）のいずれか１つである。幾つかの実施形態において、本方法で使用される製剤中の式（Ｉ）の化合物は、酢酸３－（４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル（すなわち、式（ＩＩａ－１ａ））である。幾つかの実施形態において、製剤中の又は方法で使用される式（Ｉ）の化合物は、酢酸３－（４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンジル（すなわち、式（ＩＩＩａ－１ａ））である。
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、製剤（例えば、局所製剤）に含まれる式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）によって表される。
Figure 2023538265000037
 （上式中、Ｒ１は本明細書で定義及び記載されているとおりである。）
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、製剤（例えば、局所製剤）に含まれる式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）のいずれか１つによって表される。
Figure 2023538265000038
 （上式中、Ｒ１は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態において本明細書に定義されるとおりである。）
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、製剤（例えば、局所製剤）に含まれる式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ－１ａ）によって表される。
Figure 2023538265000039
対象への（例えば、対象の皮膚への）局所デリバリー後に、式（ＩＩａ－１）の化合物は、以下に示すように、対応する式（ＩＶａ）の化合物に転化されると考えられる。
Figure 2023538265000040
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、方法は、本明細書に提供される製剤の対象への（例えば、対象の皮膚などの対象の表面への）局所投与を含む。該製剤は、化合物３－（４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル)フェニルアセテート(すなわち、式（ＩＩａ－１ａ）)を含み、この化合物は、対象への投与時に、３－（４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル)フェノール(すなわち、式（ＩＶａ）)に転化され、これはＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ経路を少なくとも部分的に阻害し、それによって対象の血管奇形又はその症状もしくは状態を治療する。
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、方法は、本明細書で提供される製剤の対象への（例えば、対象の皮膚などの対象の表面への）局所投与を含む。該製剤は、化合物３－（４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル)ベンジルアセテート(すなわち、式（ＩＩＩａ－１ａ）)を含み、この化合物は、対象への投与時に、（３－（４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル)フェニル)メタノール(すなわち、式（ＩＶｂ）)に転化され、それはＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ経路を少なくとも部分的に阻害し、それによって対象の血管奇形又はその症状もしくは状態を治療する。
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む製剤の対象（例えば、対象の皮膚などの対象の表面）への投与時に提供される式（ＩＶ）の化合物は、ＰＩ３Ｋのアルファアイソフォーム（ｐ１１０α）の選択的阻害剤である。
本開示の治療方法は、単独で、又は別の形態の医薬的治療及び/又は外科的治療と組み合わせて投与されうる。医薬的治療及び／又は薬剤の非限定的な例としては、限定するわけではないが、抗血管新生剤、ステロイド、ｍＴＯＲ阻害剤、β-遮断薬（例えば、プロプラノロール）、及び ／又は血圧を下げる薬剤の１つ以上による治療が挙げられる。特定の実施形態において、「と組み合わせて（併用して）」とは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の阻害剤及び別の医薬剤、例えば、ｍＴＯＲ阻害剤が、治療レジメン又は計画の一部として対象に投与されることを意味する。特定の実施形態において、併用することは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路阻害剤及び医薬剤が投与前に物理的に組み合わされること、又はそれらが同じ時間枠にわたって投与されることを必要としない。
Ｉ．組成物
第八の態様において、本開示は、
ａ）エステル、ラクトン、アミド、ラクタム、カーボネート、チオカーボネート及びカルバメートからなる群より選ばれる１つ以上の基を含む化合物、但し、前記アミドはＣ（Ｏ）ＮＨ２以外である、
ｂ）約０質量％～約３０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤、及び、
ｄ)場合により、１つ以上の追加の賦形剤、及び、
ｅ)約１質量％以下の量の酸、
を含む、組成物であって、
前記１つ以上の賦形剤は、約１０質量％以下の量であり、そして、
前記化合物は、８０℃（±２℃) の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６か月間にわたって、少なくとも約９０％の相対純度を維持する、組成物を提供する。
第九の態様において、本開示は、
ａ）エステル、ラクトン、アミド、ラクタム、カーボネート、チオカーボネート及びカルバメートからなる群より選ばれる１つ以上の基を含む化合物、但し、前記アミドはＣ（Ｏ）ＮＨ２以外である、
ｂ）約０．１質量％～約３０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤、及び、
ｄ)場合により、１つ以上の追加の賦形剤、
を含む、組成物であって、
前記１つ以上の賦形剤は、約１０質量％以下の量であり、
ＤＭＳＯの、合わせた１つ以上の賦形剤に対する比率は、質量で少なくとも約1：1であり、そして、
前記化合物は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間、又は４０℃（±２℃)の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６ヶ月間にわたって、少なくとも約９０％の相対純度を維持する、組成物を提供する。
幾つかの実施形態において、化合物は、エステル、ラクトン、カーボネート、チオカーボネート、カルバメート又はそれらの組み合わせから選ばれる１つ以上の基を含む。幾つかの実施形態において、化合物は、エステル、ラクトン、カーボネート又はそれらの組み合わせから選ばれる１つ以上の基を含む。幾つかの実施形態において、化合物は、エステル又はカーボネートを含む。幾つかの実施形態において、化合物はエステルを含む。幾つかの実施形態において、化合物はアセテートを含む。
第八の態様による組成物に関して、幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、組成物に存在しない（例えば、組成物に含まれない）。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在しない場合に、組成物は、約１質量％以下の量の酸を含み、それによって、エステル、ラクトン、カーボネート、チオカーボネート又はカルバメートの加水分解を減少させる。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在しない場合に、組成物は約１質量％以下の量で酸を含み、それによってエステル又はカーボネートの加水分解を減少させる。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在しない場合に、組成物は約１質量％以下の量で酸を含み、それによってエステルの加水分解を減少させる。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在しない場合に、組成物は約１質量％以下の量で酸を含み、それによってアリールエステルの加水分解を減少させる。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯが存在しない場合に、組成物は約１質量％以下の量で酸を含み、それによって酢酸アリールの加水分解を減少させる。
第八の態様による組成物に関して、幾つかの実施形態において、組成物は、約０．１質量％～約３０質量％の量のＤＭＳＯ、及び、約１質量％以下の量の酸を含み、それにより、エステル、ラクトン、カーボネート、チオカーボネート又はカルバメートの加水分解を減少させる。幾つかの実施形態において、組成物は、約０．１質量％～約３０質量％の量のＤＭＳＯ、及び、約１質量％以下の量の酸を含み、それによりエステル又はカーボネートの加水分解を減少させる。幾つかの実施形態において、組成物は、約０．１質量％～約３０質量％の量のＤＭＳＯ、及び、約１質量％以下の量の酸を含み、それによりエステルの加水分解を減少させる。幾つかの実施形態において、組成物は、約０．１質量％～約３０質量％の量のＤＭＳＯ、及び、約１質量％以下の量の酸を含み、それによりアリールエステルの加水分解を減少させる。幾つかの実施形態において、組成物は、約０．１質量％～約３０質量％の量のＤＭＳＯ、及び、約１質量％以下の量の酸を含み、それにより酢酸アリールの加水分解を減少させる。
第八の態様による組成物に関して、幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは存在しない。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、約０．１質量％～約２０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、本明細書で定義及び記載されるように、基本製剤の約１質量％～約１５質量％の量で存在する（セクションＩＩＩ．製剤の下のセクションＩＩＩＡ－２．ＤＭＳＯを参照されたい）。
第八の態様による組成物に関して、酸は、酸性条件下で化合物のさらなる加水分解を引き起こすことなくヒドロペルオキシル種をプロトン化できる任意の酸であることができる。本明細書に記載されるように、ヒドロペルオキシル種は、不飽和脂肪アルコール（例えば、オレイルアルコール）、不飽和脂肪酸（例えば、オレイン酸）又は不飽和エステルもしくはエーテル（例えば、オレイルアルコール及び/又はオレイン酸の側鎖を含む)を含む１つ以上の賦形剤中に存在する過酸化物の脱プロトン化種である。適切な酸としては、約３～約６のｐＫａを有する有機酸、及び、本明細書で定義及び記載されるとおりの無機酸が挙げられる（セクションＩＩＩ．製剤の下のセクションＩＩＩＡ－３．酸を参照されたい）。
幾つかの実施形態において、酸は、本明細書で定義及び記載されるように、約３～約６のｐＫａを有する有機酸である。幾つかの実施形態において、酸は、塩酸（ＨＣｌ）、ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、炭酸（Ｈ２ＣＯ３）及びリン酸（Ｈ３ＰＯ４）からなる群より選ばれる無機酸である。幾つかの実施形態において、酸は、クエン酸、酢酸又はリン酸である。幾つかの実施形態において、酸はクエン酸である。幾つかの実施形態において、酸は酢酸である。幾つかの実施形態において、酸はリン酸である。
幾つかの実施形態において、酸はクエン酸であり、クエン酸は約０．００５質量％～約０．５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、クエン酸は、約０．０１質量％～約０．１質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、クエン酸は、約０．０５質量％の量で存在する。
幾つかの実施形態において、酸は酢酸であり、酢酸は約０．００５質量％～約１質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、酢酸は、約０．０１質量％～約０．５質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、酢酸は、約０．０５質量％～約０．３質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、酢酸は、約０．０５質量％の量で存在する。
幾つかの実施形態において、酸はリン酸であり、リン酸は約０．００１質量％～約０．０３質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、リン酸は、約０．００１質量％～約０．０１質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、リン酸は約０．００５質量％の量で存在する。
第九の態様による組成物に関して、幾つかの実施形態において、組成物は約０．１質量％～約３０質量％の量でＤＭＳＯを含み、それによってエステル、ラクトン、カーボネート、チオカーボネート又はカルバメートの加水分解を減少させる。幾つかの実施形態において、組成物は、ＤＭＳＯを約０．１質量％～約３０質量％の量で含み、それによってエステル又はカーボネートの加水分解を減少させる。幾つかの実施形態において、組成物は、ＤＭＳＯを約０．１質量％～約３０質量％の量で含み、それによってエステルの加水分解を減少させる。幾つかの実施形態において、組成物は、ＤＭＳＯを約０．１質量％～約３０質量％の量で含み、それによってアリールエステルの加水分解を減少させる。幾つかの実施形態において、組成物は、ＤＭＳＯを約０．１質量％～約３０質量％の量で含み、それによって酢酸アリールの加水分解を減少させる。
第九の態様による組成物に関して、幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、約０．１質量％～約２０質量％の量で存在する。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯは、本明細書で定義及び記載されるように、基本製剤の約１質量％～約１５質量％の量で存在する（セクションＩＩＩ．製剤の下のセクションＩＩＩＢ－２．ＤＭＳＯを参照されたい）。
第九の態様による組成物に関して、ＤＭＳＯの合わせた１つ以上の賦形剤に対する比率を本明細書に記載する（セクションＩＩＩ．製剤の下のセクションＩＩＩＢ－２．ＤＭＳＯを参照されたい）。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールであり、ＤＭＳＯ対オレイルアルコールの比率は、質量で約１：１～約５：１又は約１：１～約３：１である。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ対オレイルアルコールの比率は、質量で約１：１～約５：１である。幾つかの実施形態において、ＤＭＳＯ対オレイルアルコールの比率は、質量で約１：１～約３：１である。
本明細書に記載のとおりの組成物のいずれか１つの幾つかの実施形態において、化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2023538265000041
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ―、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルであり、そして、
各Ｒは、化合物の残りを表す。）により表される化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせである。
幾つかの実施形態において、下付き文字ｍは０又は１である。幾つかの実施形態において、下付き文字ｍは１である。幾つかの実施形態において、下付き文字ｍは０である。
幾つかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）Ｓ－である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。
幾つかの実施形態において、下付き文字ｍは０であり、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－である。
幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）：
Figure 2023538265000042
 （上式中、Ｒ及びＲ１は、本明細書で定義及び記載されているとおりである。）により表される。
幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ－１）：
Figure 2023538265000043
 （上式中、Ｒは、本明細書で定義及び記載されているとおりである。）によって表される。
式（Ｖ）、（Ｖａ）及び（Ｖａ－１）のいずれか１つにおける各Ｒ基は、任意の官能基であることができる。適切な官能基としては、限定するわけではないが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、カルボキシ、スルホネート、スルホニル、スルホンアミド、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであって、それぞれが非置換であるか、又は１つ以上の官能基で置換されているものが挙げられる。
式（Ｖ）、（Ｖａ）及び（Ｖａ－１）のいずれか1つの幾つかの実施形態において、化合物は、１、２、３、４又は５個のＲ基を有するが、ただし、少なくとも１つのＲは水素以外である。幾つかの実施形態において、Ｒが水素以外であるという条件で、化合物は１つのＲ基を有する。幾つかの実施形態において、化合物は、少なくとも１つのＲが水素以外であるという条件で、２つのＲ基を有する。幾つかの実施形態において、化合物は、少なくとも１つのＲが水素以外であるという条件で、３つのＲ基を有する。幾つかの実施形態において、化合物は、少なくとも１つのＲが水素以外であるという条件で、４つのＲ基を有する。幾つかの実施形態において、化合物は、少なくとも１つのＲが水素以外であるという条件で、５つのＲ基を有する。
幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖｂ）：
Figure 2023538265000044
 （上式中、Ｒ及びＲ１は、本明細書で定義及び記載されているとおりである。）によって表される。
幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖｂ－１）：
Figure 2023538265000045
 （上式中、Ｒは、本明細書で定義及び記載されているとおりである。）によって表される。
本明細書に記載のとおりの組成物のいずれか１つの幾つかの実施形態において、化合物は、式：
、
Figure 2023538265000046
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、-Ｃ(Ｏ)Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、そして、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル、又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである。）によって表される部分を有する。
部分の幾つかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）Ｓ－である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。
部分の幾つかの実施形態において、下付き文字ｍは０であり、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－である。
本明細書に記載の組成物のいずれか１つの幾つかの実施形態において、化合物は、式：
Figure 2023538265000047
 によって表される部分を有する。
本明細書に記載のとおりの組成物のいずれか１つの幾つかの実施形態において、化合物は、式：
Figure 2023538265000048
 によって表される部分を有する。
本明細書に記載の組成物のいずれか1つの幾つかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）:
Figure 2023538265000049
 （上式中、下付き文字ｍ、Ｌ１及びＲ１は、本明細書で定義及び記載されるとおりである。）を有する化合物である。
幾つかの実施形態において、組成物中の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
Figure 2023538265000050
 （上式中、Ｒ１は本明細書で定義及び記載されているとおりである。）によって表される。
幾つかの実施形態において、組成物中の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、及び（ＩＩｄ）：
Figure 2023538265000051
 （上式中、Ｒ１は、本明細書に記載される任意の態様又は実施形態において本明細書に定義されるとおりである。）のいずれか１つによって表される。
幾つかの実施形態において、組成物中の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ－１ａ）：
Figure 2023538265000052
 によって表される。
本明細書に記載の組成物のいずれかに関しても、１つ以上の賦形剤は、不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル、又はそれらの組み合わせであることができ、それぞれ、これは本明細書で定義及び記載されている（セクションＩＩＩ．製剤のセクションＩＩＩＡ－1又はセクションＩＩＩＢ－1を参照されたい）。
幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は、本明細書で定義及び記載されるとおりの不飽和脂肪アルコールを含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤は、本明細書で定義及び記載されるとおりの不飽和脂肪アルコールである。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪アルコールはオレイルアルコールを含む。幾つかの実施形態において、不飽和脂肪アルコールはオレイルアルコールである。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールを含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールである。
本明細書に記載のとおりの組成物のいずれか1つの幾つかの実施形態において、１つ以上の追加の賦形剤が存在する。１つ以上の追加の賦形剤は、本明細書で定義及び記載されるとおりの１つ以上の溶媒であることができる（酸が存在するときにはセクションＩＩＩＡ－４を、ＤＭＳＯが存在するときにはセクションＩＩＩ．製剤の下でセクションＩＩＩＢ－３を参照されたい）。
幾つかの実施形態において、組成物は局所製剤である。
幾つかの実施形態において、組成物は、式（Ｉ）の化合物を含む製剤であり、製剤及び式（Ｉ）の化合物のそれぞれは、セクションＩＩＩ．製剤の下でのセクションＩＩＩＡ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ及びセクションＩＩＩＥに従って本明細書に定義及び記載される。幾つかの実施形態において、組成物は、本明細書で定義及び記載されるとおりの製剤（ＡＡ）、（ＡＡ１ｃａ）、（ＡＡ２ｃａ）、（ＡＡ１ａａ）、（ＡＡ２ａａ）、（ＡＡ１ｐａ）、（ＡＡ２ｐａ）、（ＡＢ）、（ＡＢ１ｃａ）、（ＡＢ１ａａ）、（ＡＢ１ｐａ）、（ＡＣ）、（ＡＣ１ｃａ）、（ＡＣ１ａａ）及び（ＡＣ１ｐａ）のいずれか１つである（セクションＩＩＩ．製剤の下のセクションＩＩＩＡ－９．選択された実施形態を参照されたい）。
幾つかの実施形態において、組成物は、式（Ｉ）の化合物を含む製剤であり、製剤及び式（Ｉ）の化合物のそれぞれは、セクションＩＩＩ．製剤の下でのセクションＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ及びＩＩＩＥに従って本明細書に定義及び記載される。幾つかの実施形態において、組成物は、本明細書で定義及び記載されるとおりの製剤（ＢＡ）、（ＢＡ－１）、（ＢＡ１）、（ＢＡ１－１）、（ＢＡ２）、（ＢＡ２－１）、（ＢＢ）、（ＢＢ－１）、（ＢＢ１）及び（ＢＢ１－１）～（ＢＢ１－６）のいずれか１つである（セクションＩＩＩ．製剤の下でのセクションＩＩＩＢ－７．選択された実施形態を参照されたい）。
第八の態様による組成物に関して、組成物は、例えばａ）～ｅ）の成分を単純に混合することを含む方法によって調製することができる。あるいは、組成物は、ａ）～ｅ）の混合物を超音波処理することによって調製することができる。幾つかの実施形態において、組成物は、ａ）～ｅ）の成分を混合することによって調製される。幾つかの実施形態において、組成物は、ａ）～ｅ）の混合物を超音波処理することによって調製される。
第九の態様による組成物に関して、組成物は、例えば、ａ）～ｂ）の第一の混合物を超音波処理し、続いてｃ）及びｄ）の成分と混合することを含む方法によって調製することができる。幾つかの実施形態において、組成物は、１）ａ）及びｂ）の成分を混合して第一の混合物を形成すること、２）前記第一の混合物を超音波処理して第二の混合物を形成し、そして前記第二の混合物をｃ）及びｄ）の成分と混合することによって調製される。
Ｉ.実施形態
Ａ．酸を含む製剤の実施形態
実施形態Ａ１：
ａ）式（Ｉ）：
Figure 2023538265000053
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル、又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせ、
ｂ）基本製剤の約０質量％～２０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル及び不飽和脂肪エーテルからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤、
ｄ)１つ以上の溶媒、及び、
ｅ)基本製剤の１質量％以下の量の酸、
を含む、局所製剤であって、
前記１つ以上の賦形剤は、基本製剤の１０質量％以下の量であり、
前記１つ以上の溶媒は、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、又はそれらの組み合わせを含み、
式（Ｉ）を有する化合物の、式（ＩＶ）：
Figure 2023538265000054
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数である）を有する対応する化合物への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間にわたって、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６カ月にわたって、約１０％未満である、局所製剤。
実施形態Ａ２：前記１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールである、実施形態Ａ１記載の局所製剤。
実施形態Ａ３：オレイルアルコールは、基本製剤の１質量％～１０質量％、２質量％～７質量％、３質量％～７質量％、３質量％～６質量％又は３質量％～５質量％の量で存在する、実施形態Ａ２記載の局所製剤。
実施形態Ａ４：オレイルアルコールは基本製剤の約５質量％の量で存在する、実施形態Ａ３記載の局所製剤。
実施形態Ａ５:ＤＭＳＯは、存在するときに、基本製剤の５質量％～２０質量％、５質量％～１５質量％、１０質量％～１５質量％又は５質量％～１０質量％の量である、実施形態Ａ１～Ａ４のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ａ６：ＤＭＳＯが存在するときに、基本製剤の約５質量％又は約１５質量％の量である、実施形態Ａ５記載の局所製剤。
実施形態Ａ７：ＤＭＳＯが存在しない、実施形態Ａ１～Ａ４のいずれか1項記載の局所製剤。
実施形態Ａ８：前記酸は、約３～約６のｐＫａを有する有機酸である、実施形態Ａ１～Ａ７のいずれか1項記載の局所製剤。
実施形態Ａ９：前記酸は、塩酸（ＨＣｌ）、ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、炭酸（Ｈ２ＣＯ３）及びリン酸（Ｈ３ＰＯ４）からなる群より選ばれる無機酸である、実施形態Ａ１～Ａ７のいずれか1項記載の局所製剤。
実施形態Ａ１０：前記酸は、クエン酸、酢酸又はリン酸である、実施形態Ａ１～Ａ７のいずれか1項記載の局所製剤。
実施形態Ａ１１：前記酸は、基本製剤の０．００５質量％～０．５質量％の量で存在するクエン酸である、実施形態Ａ１０記載の局所製剤。
実施形態Ａ１２：前記クエン酸は、基本製剤の０．０１質量％～０．１質量％の量で存在する、実施形態Ａ１１記載の局所製剤。
実施形態Ａ１３：クエン酸は基本製剤の約０．０５質量％の量で存在する、実施形態Ａ１２記載の局所製剤。
実施形態Ａ１４：前記酸は、基本製剤の０．００５質量％～１質量％の量で存在する酢酸である、実施形態Ａ１０の局所製剤。
実施形態Ａ１５：酢酸は、基本製剤の０．０１質量％～０．５質量％の量で存在する、実施形態Ａ１４記載の局所製剤。
実施形態Ａ１６：酢酸は、基本製剤の約０．０５質量％の量で存在する、実施形態Ａ１５記載の局所製剤。
実施形態Ａ１７：前記酸は、基本製剤の０．００１質量％～０．０３質量％の量で存在するリン酸である、実施形態Ａ１０記載の局所製剤。
実施形態Ａ１８：リン酸は、基本製剤の０．００１質量％～０．０１質量％の量で存在する、実施形態Ａ１７記載の局所製剤。
実施形態Ａ１９：リン酸は、基本製剤の約０．００５質量％の量で存在する、実施形態Ａ１８記載の局所製剤。
実施形態Ａ２０：前記１つ以上の溶媒は、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせをさらに含む、実施形態Ａ１～Ａ１９のいずれか1項記載の局所製剤。
実施形態Ａ２１：Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨは２－（２－エトキシエトキシ)エタノールであり、Ｃ２－６アルキレングリコールはプロピレングリコールであり、ジ－（Ｃ２－６アルキレン)グリコールはジプロピレングリコールであり、そしてポリエチレングリコールはＰＥＧ４００である、実施形態Ａ２０記載の局所製剤。
実施形態Ａ２２：前記１つ以上の溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、プロピレングリコール及びジプロピレングリコールを含む、実施形態Ａ１～Ａ２１のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ａ２３：前記１つ以上の溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００を含む、実施形態Ａ１～Ａ２１のいずれか1項記載の局所製剤。
実施形態Ａ２４：２－（２－エトキシエトキシ)エタノールは、基本製剤の２０質量％～４０質量％、２０質量％～３５質量％、又は２０質量％～３０質量％の量で存在する、実施形態Ａ２２又はＡ２３記載の局所製剤。
実施形態Ａ２５：２－（２－エトキシエトキシ)エタノールは、基本製剤の約２５質量％の量で存在する、実施形態Ａ２４記載の局所製剤。
実施形態Ａ２６：プロピレングリコールは、基本製剤の３０質量％～７０質量％、３０質量％～６０質量％、４０質量％～６０質量％又は４５質量％～５５質量％の量で存在する、実施形態Ａ２２～Ａ２５のいずれか1項記載の局所製剤。
実施形態Ａ２７：プロピレングリコールは、基本製剤の約５０質量％の量で存在する、実施形態Ａ２６記載の局所製剤。
実施形態Ａ２８：プロピレングリコールは、基本製剤の約４５質量％の量で存在する、実施形態Ａ２６記載の局所製剤。
実施形態Ａ２９：ジプロピレングリコールは、基本製剤の１質量％～２５質量％、１質量％～２０質量％、又は１質量％～１０質量％の量で存在する、実施形態Ａ２２～Ａ２８のいずれか1項記載の局所製剤。
実施形態Ａ３０：ジプロピレングリコールは、基本製剤の１質量％～１０質量％の量で存在する、実施形態Ａ２９記載の局所製剤。
実施形態Ａ３１：ジプロピレングリコールは、基本製剤の約５質量％の量で存在する、実施形態Ａ３０記載の局所製剤。
実施形態Ａ３２：ＰＥＧ４００は、基本製剤の５質量％～５０質量％、５質量％～４０質量％、５質量％～３０質量％、５質量％～２０質量％、又は５質量％～１５質量％の量で存在する、実施形態Ａ２３～Ａ３１のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ａ３３：ＤＭＳＯが存在するときに、ＰＥＧ４００は、基本製剤の５質量％～１５質量％の量で存在する、実施形態Ａ３２記載の局所製剤。
実施形態Ａ３４：ＰＥＧ４００は、基本製剤の約１０質量％の量で存在する、実施形態Ａ３３記載の局所製剤。
実施形態Ａ３５：ＤＭＳＯが存在しないときに、ＰＥＧ４００は、基本製剤の１５質量％～３０質量％の量で存在する、実施形態Ａ３２記載の局所製剤。
実施形態Ａ３６：ＰＥＧ４００は、基本製剤の約２２質量％の量で存在する、実施形態Ａ３５記載の局所製剤。
実施形態Ａ３７：ゲル化剤をさらに含む、実施形態Ａ１～Ａ３６のいずれか1項記載の局所製剤。
実施形態Ａ３８：前記ゲル化剤は、基本製剤の１質量％～５質量％、１質量％～４質量％、又は１質量％～３質量％の量のヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態Ａ３７記載の局所製剤。
実施形態Ａ３９：ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約２質量％の量で存在する、実施形態Ａ３８記載の局所製剤。
実施形態Ａ４０：
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、
ｄ) 基本製剤の約２５質量％、約５０質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
ｅ）基本製剤の約０．０５質量％の量のクエン酸、及び、
ｆ）基本製剤の約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース。
を含む、実施形態Ａ１記載の局所製剤。
実施形態Ａ４１：
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）基本製剤の約３質量％の量のオレイルアルコール、
ｄ）基本製剤の約２５質量％、約５２質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２―エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
ｅ）基本製剤の約０．０５質量％の量のクエン酸、及び、
ｆ）基本製剤の約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む、実施形態Ａ１記載の局所製剤。
実施形態Ａ４２：
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）基本製剤の約１５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、
ｄ）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％及び約５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール及びジプロピレングリコール、
ｅ）基本製剤の約０．０５質量％の量のクエン酸、及び、
ｆ）基本製剤の約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む、実施形態Ａ１記載の局所製剤。
実施形態Ａ４３：
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｃ）基本製剤の約４．５質量％の量のオレイルアルコール、
ｄ）基本製剤の約２３質量％、約４５．５質量％、約４．５質量％及び約２２．５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
ｅ）基本製剤の約０．０５質量％の量のクエン酸、及び、
ｆ）基本製剤の約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含み、
前記局所製剤はＤＭＳＯを含まない、実施形態Ａ１記載の局所製剤。
実施形態Ａ４４：式（Ｉ）の化合物は７５％～１００％の飽和度で存在する、実施形態Ａ１～Ａ４３のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ａ４５：式（Ｉ）の化合物は９０％～１００％の飽和度で存在する、実施形態Ａ４４記載の局所製剤。
実施形態Ａ４６：式（Ｉ）の化合物は、無塩及び無水ベースで、基本製剤の０．０５質量％～１５質量％、０．５質量％～１０質量％、１質量％～１０質量％、２質量％～１０質量％、５質量％～１０質量％、又は２質量％～５質量％の量で存在する、実施形態Ａ１～Ａ４３のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ａ４７：前記局所製剤は約４～約５の見かけｐＨ値を有する、実施形態Ａ１～Ａ４６のいずれか1項記載の局所製剤。
実施形態Ａ４８：式（Ｉ）を有する化合物の皮膚フラックスは、同じ局所製剤中の式（ＩＶ）を有する対応する化合物の皮膚フラックスと比較して２倍を超える増加を有し、ただし、式（Ｉ）を有する化合物及び式（ＩＶ）を有する化合物は同じ飽和度を有することを条件とする、実施形態Ａ１～Ａ４７のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ａ４９：式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩａ）:
Figure 2023538265000055
 によって表される、実施形態Ａ１～Ａ４８のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ａ５０：式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ－１ａ）：
Figure 2023538265000056
 によって表される、実施形態Ａ１～Ａ４９のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ａ５１：式（ＩＩａ－１ａ）を有する化合物の累積皮膚フラックスは、ヒトの死体の皮膚を使用してフランツ拡散セルで測定して、２４時間で、少なくとも１μｇ／ｃｍ２／時、２μｇ／ｃｍ２／時、又は３μｇ／ｃｍ２／時である、実施形態Ａ５０の局所製剤。
実施形態Ａ５２：式（ＩＩａ-１ａ）を有する化合物の累積皮膚フラックスは、ヒトの死体の皮膚を使用してフランツ拡散セルで測定して、２４時間で、少なくとも３μｇ／ｃｍ２／時である、実施形態Ａ５０又はＡ５１記載の局所製剤。
実施形態Ａ５３：前記局所製剤は、フォーム、ローション、スプレー、エアロゾル、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、パッチ、又はインサイチュパッチである、実施形態Ａ１～Ａ５２のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ａ５４：実施形態Ａ１に記載の局所製剤を調製するための方法であって、
１）ａ）式（Ｉ）：
Figure 2023538265000057
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル、又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせ、
ｂ）基本製剤の０質量％～２０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル及び不飽和脂肪エーテルからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤、
ｄ)１つ以上の溶媒、及び、
ｅ)基本製剤の１質量％以下の量の酸、
を含む、第一の混合物を形成すること、
２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
を含み、
前記１つ以上の賦形剤は、基本製剤の１０質量％以下の量であり、そして、
前記１つ以上の溶媒は、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール、又はそれらの組み合わせを含む、方法。
実施形態Ａ５５：工程１）の前に、ｂ）、ｃ）及びｅ）のいずれか１つ以上を４０℃～５０℃の温度で約３０～約１２０分間加熱する工程をさらに含む、実施形態Ａ５４記載の方法。
実施形態Ａ５６：工程１）の前に、ｂ）及びｃ）の予備混合物を形成すること、及び前記予備混合物を室温で約３０～約１２０分間混合することをさらに含む、実施形態Ａ５４記載の方法。
実施形態Ａ５７：
３）工程２）の均一な混合物にゲル化剤を添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
４）前記第二の混合物をブレンドして実施形態Ａ３７による局所製剤を形成すること、
をさらに含む、実施形態Ａ５４～Ａ５６のいずれか１項記載の方法。
実施形態Ａ５８：式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩａ－１ａ）:
Figure 2023538265000058
 によって表される、実施形態Ａ５４～Ａ５７のいずれか１項記載の方法。
実施形態Ａ５９：実施形態Ａ５４～Ａ５８のいずれか１項記載の方法によって調製される局所製剤。
実施形態Ａ６０：実施形態Ａ１～Ａ５３及びＡ５９のいずれか１項記載の局所製剤の有効量を対象に投与することを含む、血管奇形の治療を必要とする対象における治療方法。
実施形態Ａ６１：前記血管奇形は、静脈奇形、動脈奇形、動静脈奇形、又はリンパ管奇形である、実施形態Ａ６０記載の方法。
実施形態Ａ６２：前記局所製剤は式（ＩＩａ－１ａ）：
Figure 2023538265000059
 によって表される化合物を含む、実施形態Ａ６０又はＡ６１記載の方法。
実施形態Ａ６３：前記局所製剤は、フォーム、ローション、スプレー、エアロゾル、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、パッチ、又はインサイチュパッチとして投与される、実施形態Ａ６０～Ａ６のいずれか１項記載の方法。
実施形態Ａ６４：
ａ）エステル、ラクトン、アミド、ラクタム、カーボネート、チオカーボネート及びカルバメートからなる群より選ばれる１つ以上の基を含む化合物、但し、前記アミドはＣ（Ｏ）ＮＨ２以外である、
ｂ)０質量％～３０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル及び不飽和脂肪エーテルからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤、及び、
ｄ)場合により、１つ以上の溶媒、及び、
ｅ)１質量％以下の量の酸、
を含み、
前記１つ以上の賦形剤は、１０質量％以下の量であり、そして、
前記化合物は、８０℃（±２℃）の温度で１０日間、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で６か月間にわたって、少なくとも９０％の相対純度を維持する、安定な組成物。
実施形態Ａ６５：前記化合物は式（Ｖ）：
Figure 2023538265000060
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル、又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルであり、そして、
各Ｒは独立して化合物の残りを表す。）によって表される化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせである、実施形態Ａ６４記載の安定な組成物。
実施形態Ａ６６：式（Ｖ）の化合物は式（Ｖａ）：
Figure 2023538265000061
 によって表される、実施形態Ａ６４又はＡ６５記載の安定な組成物。
実施形態Ａ６７：式（Ｖ）の化合物は式（Ｖａ－１）：
Figure 2023538265000062
 によって表される、実施形態Ａ６４～Ａ６６のいずれか１項記載の安定な組成物。
実施形態Ａ６８：前記化合物は下記式：
Figure 2023538265000063
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである）によって表される部分を有する、実施形態Ａ６４記載の安定な組成物。
実施形態Ａ６９：前記部分は下記式：
Figure 2023538265000064
 によって表される、実施形態Ａ６８記載の安定な組成物。
実施形態Ａ７０：前記部分は下記式：
Figure 2023538265000065
 によって表される、実施形態Ａ６８又はＡ６９記載の安定な組成物。
実施形態Ａ７１：前記化合物は式（ＩＩａ－１ａ）：
Figure 2023538265000066
 によって表される. 実施形態Ａ６４記載の安定な組成物。
実施形態Ａ７２：前記１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールである、実施形態Ａ６４～Ａ７１のいずれか１項記載の安定な製剤。
実施形態Ａ７３：ＤＭＳＯは１質量％～１５質量％の量で存在する、実施形態Ａ６４～Ａ７２のいずれか１項記載の安定な製剤。
実施形態Ａ７４：ＤＭＳＯは存在しない、実施形態Ａ６４～Ａ７２のいずれか１項記載の安定な製剤。
実施形態Ａ７５：前記酸は、約３～約６のｐＫａを有する有機酸である、実施形態Ａ６４～Ａ７４のいずれか１項記載の安定な製剤。
実施形態Ａ７６：前記酸は、塩酸（ＨＣｌ）、ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、炭酸（Ｈ２ＣＯ３）及びリン酸（Ｈ３ＰＯ４）からなる群より選ばれる無機酸である、実施形態Ａ６４～Ａ７４のいずれか１項記載の安定な製剤。
実施形態Ａ７７：前記酸は、クエン酸、酢酸、又はリン酸である、実施形態Ａ６４～Ａ７４のいずれか１項記載の安定な製剤。
実施形態Ａ７８：前記酸は、０．００５質量％～０．５質量％の量で存在するクエン酸である、実施形態Ａ７７記載の安定な製剤。
実施形態Ａ７９：クエン酸は０．０１質量％～０．１質量％の量で存在する、実施形態Ａ７８記載の安定な製剤。
実施形態Ａ８０：クエン酸は約０．０５質量％の量で存在する、実施形態Ａ７９記載の安定な製剤。
実施形態Ａ８１：前記酸は、０．００５質量％～１質量％の量で存在する酢酸である、実施形態Ａ７７記載の安定な製剤。
実施形態Ａ８２：酢酸は０．０１質量％～０．５質量％の量で存在する、実施形態Ａ８１記載の安定な製剤。
実施形態Ａ８３：酢酸は約０．０５質量％の量で存在する、実施形態Ａ８２記載の安定な製剤。
実施形態Ａ８４：前記酸は、０．００１質量％～０．０３質量％の量で存在するリン酸である、実施形態Ａ７７記載の安定な製剤。
実施形態Ａ８５：リン酸は０．００１質量％～０．０１質量％の量で存在する、実施形態Ａ８４記載の安定な製剤。
実施形態Ａ８６：リン酸は約０．００５質量％の量で存在する、実施形態Ａ８５記載の安定な製剤。
実施形態Ａ８７：局所製剤である、実施形態Ａ６４～Ａ８６のいずれか１項記載の安定な製剤。
Ｂ．ＤＭＳＯを含む製剤の実施形態
実施形態Ｂ１：
ａ）式（Ｉ）：
Figure 2023538265000067
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル、又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせ、
ｂ）基本製剤の１質量％～２０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル及び不飽和脂肪エーテルからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤、及び、
ｄ)１つ以上の溶媒、
を含む、局所製剤であって、
前記１つ以上の賦形剤は、基本製剤の１０質量％以下の量であり、
ＤＭＳＯと、合わせた１つ以上の賦形剤の比率は、質量で少なくとも１：１であり、
前記１つ以上の溶媒は、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール又はそれらの組み合わせを含み、そして、
式（Ｉ）を有する化合物の、式（ＩＶ）：
Figure 2023538265000068
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数である。）を有する対応する化合物への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で１０日間にわたって、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で６か月間にわたって １０％ 未満である、局所製剤。
実施形態Ｂ２：ａ）～ｄ）の混合物を超音波処理することによって調製される、実施形態Ｂ１記載の局所製剤。
実施形態Ｂ３：前記１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールである、実施形態Ｂ１又はＢ２記載の局所製剤。
実施形態Ｂ４：オレイルアルコールは、基本製剤の１質量％～１０質量％、２質量％～７質量％、３質量％～７質量％、３質量％～６質量％、又は３質量％～５質量％の量で存在する、実施形態Ｂ３記載の局所製剤。
実施形態Ｂ５：オレイルアルコールは基本製剤の約５質量％の量で存在する、実施形態Ｂ４記載の局所製剤。
実施形態Ｂ６：ＤＭＳＯは、基本製剤の５質量％～２０質量％、５質量％～１５質量％、１０質量％～１５質量％、又は５質量％～１０質量％の量で存在する、実施形態Ｂ１～Ｂ５のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ｂ７：ＤＭＳＯは、基本製剤の約５質量％又は約１５質量％の量で存在する、実施形態Ｂ６記載の局所製剤。
実施形態Ｂ８：ＤＭＳＯのオレイルアルコールに対する比率は、質量で１：１～５：１である、実施形態Ｂ１～Ｂ７のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ｂ９：ＤＭＳＯのオレイルアルコールに対する比率は、質量で１：１～３：１である、実施形態Ｂ８記載の局所製剤。
実施形態Ｂ１０：前記１つ以上の溶媒は、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせをさらに含む、実施形態Ｂ１～Ｂ９のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ｂ１１：Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨは２－（２－エトキシエトキシ）エタノールであり、Ｃ２－６アルキレングリコールはプロピレングリコールであり、ジ-（Ｃ２－６アルキレン)グリコールはジプロピレングリコールであり、ポリエチレングリコールはＰＥＧ４００である、実施形態Ｂ１０記載の局所製剤。
実施形態Ｂ１２：前記１つ以上の溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、プロピレングリコール、及びジプロピレングリコールを含む、実施形態Ｂ１～Ｂ１１のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ｂ１３：前記１つ以上の溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及びＰＥＧ４００を含む、実施形態Ｂ１～Ｂ１１のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ｂ１４：２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の２０質量％～４０質量％、２０質量％～３５質量％、又は２０質量％～３０質量％の量で存在する、実施形態Ｂ１２又はＢ１３記載の局所製剤。
実施形態Ｂ１５：２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２５質量％の量で存在する、実施形態Ｂ１４記載の局所製剤。
実施形態Ｂ１６：プロピレングリコールは、基本製剤の３０質量％～７０質量％、３０質量％～６０質量％、４０質量％～６０質量％、又は４５質量％～５５質量％の量で存在する、実施形態Ｂ１２～Ｂ１５のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ｂ１７：プロピレングリコールは、基本製剤の約５０質量％の量で存在する、実施形態Ｂ１６記載の局所製剤。
実施形態Ｂ１８：ジプロピレングリコールは、基本製剤の１質量％～２５質量％、１質量％～２０質量％、又は１質量％～１０質量％の量で存在する、実施形態Ｂ１２～Ｂ１７のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ｂ１９：ジプロピレングリコールは、基本製剤の１質量％～１０質量％の量で存在する、実施形態Ｂ１８記載の局所製剤。
実施形態Ｂ２０：ジプロピレングリコールは、基本製剤の約５質量％の量で存在する、実施形態Ｂ１９記載の局所製剤。
実施形態Ｂ２１：ＰＥＧ４００は、基本製剤の５質量％～５０質量％、５質量％～４０質量％、５質量％～３０質量％、５質量％～２０質量％、又は５質量％～１５質量％の量で存在する、実施形態Ｂ１３～Ｂ２０のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ｂ２２：ＰＥＧ４００は、基本製剤の５質量％～１５質量％の量で存在する、実施形態Ｂ２１記載の局所製剤。
実施形態Ｂ２３：ＰＥＧ４００は、基本製剤の約１０質量％の量で存在する、実施形態Ｂ２２記載の局所製剤。
実施形態Ｂ２４：ゲル化剤をさらに含む、実施形態Ｂ１～Ｂ２３のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ｂ２５：前記ゲル化剤は、基本製剤の１質量％～５質量％、１質量％～４質量％、又は１質量％～３質量％の量のヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態Ｂ２４記載の局所製剤。
実施形態Ｂ２６：前記ヒドロキシプロピルセルロースは、基本製剤の約２質量％の量で存在する、実施形態Ｂ２５記載の局所製剤。
実施形態Ｂ２７：
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、
ｄ）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、及び、
ｅ）基本製剤の約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む、実施形態Ｂ１又はＢ２記載の局所製剤。
実施形態Ｂ２８：
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）基本製剤の約３質量％の量のオレイルアルコール、
ｄ）基本製剤の約２５質量％、約５２質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、及び、
ｅ）基本製剤の約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む、実施形態Ｂ１又はＢ２記載の局所製剤。
実施形態Ｂ２９：
ａ）式（Ｉ）の化合物、
ｂ）基本製剤の約１５質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、
ｄ）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％及び約５質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール及びジプロピレングリコール、及び、
ｅ）基本製剤の約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロース、
を含む、実施形態Ｂ１又はＢ２記載の局所製剤。
実施形態Ｂ３０：式（Ｉ）の化合物は、７５％～１００％の飽和度で存在する、実施形態Ｂ１～Ｂ２９のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ｂ３１：式（Ｉ）の化合物は、９０％～１００％の飽和度で存在する、実施形態Ｂ３０記載の局所製剤。
実施形態Ｂ３２：式（Ｉ）の化合物は、無塩及び無水ベースで、基本製剤の０．０５質量％～１５質量％、０．５質量％～１０質量％、１質量％～１０質量％、２質量％～１０質量％、５質量％～１０質量％、又は２質量％～５質量％の量で存在する、実施形態Ｂ１～Ｂ２９のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ｂ３３：式（Ｉ）を有する化合物の皮膚フラックスは、同じ局所製剤中の対応する式（ＩＶ）を有する化合物の皮膚フラックスと比較して２倍を超えて増加を有し、ただし、式（Ｉ）を有する化合物及び式（ＩＶ）を有する化合物は同じ飽和度を有することを条件とする、実施形態Ｂ１～Ｂ３２のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ｂ３４：式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩａ）：
Figure 2023538265000069
 によって表される、実施形態Ｂ１～Ｂ３３のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ｂ３５：式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩａ－１ａ）
Figure 2023538265000070
 によって表される、実施形態Ｂ１～Ｂ３４のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ｂ３６：式（ＩＩａ－１ａ）を有する化合物は、ヒトの死体の皮膚を使用してフランツ拡散セルで測定して、２４時間で、少なくとも１μｇ／ｃｍ２／時、２μｇ／ｃｍ２／時、又は３μｇ／ｃｍ２／時の累積皮膚フラックスを有する、実施形態Ｂ３５記載の局所製剤。
実施形態Ｂ３７：式（ＩＩａ－１ａ）を有する化合物は、ヒトの死体の皮膚を使用してフランツ拡散セルで測定して、２４時間で、少なくとも３μｇ／ｃｍ２／時の累積皮膚フラックスを有する、実施形態Ｂ３５又はＢ３６記載の局所製剤。
実施形態Ｂ３８：前記局所製剤は、フォーム、ローション、スプレー、エアロゾル、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、パッチ、又はインサイチュパッチである、実施形態Ｂ１～Ｂ３７のいずれか１項記載の局所製剤。
実施形態Ｂ３９：実施形態Ｂ１による局所製剤を調製するための方法であって、
１）ａ）式（Ｉ）：
Figure 2023538265000071
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル、又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせ、
ｂ）基本製剤の１質量％～２０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル及び不飽和脂肪エーテルからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤、及び、
ｄ）１つ以上の溶媒、
を含む、第一の混合物を形成すること、及び、
２）前記第一の混合物を超音波処理して第二の混合物を形成すること、
を含み、
前記１つ以上の賦形剤は、基本製剤の１０質量％以下の量であり、
ＤＭＳＯと合わせた１つ以上の賦形剤の比率は、質量で少なくとも１：１であり、そして、
前記１つ以上の溶媒は、Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール又はそれらの組み合わせを含む、方法。
実施形態Ｂ４０：前記第一の混合物は約３０～約６０分間超音波処理される、実施形態Ｂ３９記載の方法。
実施形態Ｂ４１：工程１）の前に、ｂ）及びｃ）の予備混合物を形成し、ｂ）及びｃ）の予備混合物を約１０～約６０分間超音波処理することをさらに含む、実施形態Ｂ３９又はＢ４０記載の方法。
実施形態Ｂ４２：工程１）の前に、ｂ）及びｃ）の予備混合物を形成すること、及び、ｂ）及びｃ）の予備混合物を約８０℃の温度で１～１０日間加熱することをさらに含む、実施形態Ｂ３９又はＢ４０記載の方法。
実施形態Ｂ４３：
３）工程２）の第二の混合物にゲル化剤を添加して、第三の混合物を形成すること、及び、
４）前記第三の混合物をブレンドして、請求項２４記載の局所製剤を形成することをさらに含む、実施形態Ｂ３９～Ｂ４２のいずれか１項記載の方法。
実施形態Ｂ４４：式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩａ－１ａ）：
Figure 2023538265000072
 によって表される、実施形態Ｂ３９～Ｂ４３のいずれか１項記載の方法。
実施形態Ｂ４５：実施形態Ｂ３９～Ｂ４４のいずれか１項記載の方法によって調製される局所製剤。
実施形態Ｂ４６：実施形態Ｂ１～Ｂ３８及びＢ４５のいずれか１項記載の局所製剤の有効量を対象に投与することを含む、血管奇形の治療を必要とする対象における治療方法。
実施形態Ｂ４７：前記血管奇形は、静脈奇形、動脈奇形、動静脈奇形又はリンパ管奇形である、実施形態Ｂ４６記載の方法。
実施形態Ｂ４８：前記局所製剤は、式（ＩＩａ－１ａ）：
Figure 2023538265000073
 で表される化合物を含む、実施形態Ｂ４６又はＢ４７記載の方法。
実施形態Ｂ４９：前記局所製剤は、フォーム、ローション、スプレー、エアロゾル、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、パッチ、又はインサイチュパッチとして投与される、実施形態Ｂ４６～Ｂ４８のいずれか１項記載の方法。
実施形態Ｂ５０：ａ）エステル、ラクトン、アミド、ラクタム、カーボネート、チオカーボネート及びカルバメートからなる群より選ばれる１つ以上の基を含み、但し、前記アミドはＣ（Ｏ）ＮＨ２以外である、化合物、
ｂ)０．１質量％～３０質量％の量のＤＭＳＯ、
ｃ）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル及び不飽和脂肪エーテルからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤、及び、
ｄ)場合により、１つ以上の追加の賦形剤、
を含み、
前記１つ以上の賦形剤は、１０質量％以下の量であり、
ＤＭＳＯと、合わせた１つ以上の賦形剤の比率は、質量で少なくとも１：１であり、 そして
前記化合物は、８０℃（±２℃）の温度で１０日間、又は ４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で６か月間にわたって、少なくとも９０％の相対純度を維持する、安定な組成物。
実施形態Ｂ５１：前記化合物は式（Ｖ）：
Figure 2023538265000074
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル、又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルであり、
各Ｒは、化合物の残りを表す）によって表される化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせである、実施形態Ｂ５０記載の安定な組成物。
実施形態Ｂ５２：式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）：
Figure 2023538265000075
 によって表される、実施形態Ｂ５０又はＢ５１記載の安定な組成物。
実施形態Ｂ５３：式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ－１）：
Figure 2023538265000076
 によって表される、実施形態Ｂ５０～Ｂ５２のいずれか１項記載の安定な組成物。
実施形態Ｂ５４：前記化合物は下記式
Figure 2023538265000077
 （上式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル、又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである）によって表される部分を有する、実施形態Ｂ５０記載の安定な組成物。
実施形態Ｂ５５：前記部分は下記式
Figure 2023538265000078
 によって表される、実施形態Ｂ５４記載の安定な組成物。
実施形態Ｂ５６：前記部分は下記式
Figure 2023538265000079
 によって表される、実施形態Ｂ５４又はＢ５５記載の安定な組成物。
実施形態Ｂ５７：前記化合物は式（ＩＩａ－１ａ）
Figure 2023538265000080
 によって表される、実施形態Ｂ５０記載の安定な組成物。
実施形態Ｂ５８：ａ）～ｄ）の混合物を超音波処理することによって調製される、実施形態Ｂ５０～Ｂ５７のいずれか１項記載の安定な製剤。
実施形態Ｂ５９：前記１つ以上の賦形剤はオレイルアルコールである、実施形態Ｂ５０～Ｂ５８のいずれか１項記載の安定な製剤。
実施形態Ｂ６０：ＤＭＳＯは０．１質量％～２０質量％の量で存在する、実施形態Ｂ５０～Ｂ５９のいずれか１項記載の安定な製剤。
実施形態Ｂ６１：ＤＭＳＯは基本製剤の１質量％～１５質量％の量で存在する、実施形態Ｂ６０記載の安定な製剤。
実施形態Ｂ６２：ＤＭＳＯのオレイルアルコールに対する比率は、質量で１：１～５：１又は１：１～３：１である、実施形態Ｂ５０～Ｂ６１のいずれか１項記載の安定な製剤。
実施形態Ｂ６３：ＤＭＳＯのオレイルアルコールに対する比率は、質量で１：１～３：１である、実施形態Ｂ６２記載の安定な製剤。
実施形態Ｂ６４：局所製剤である、実施形態Ｂ５０～Ｂ６３のいずれか１項記載の安定な製剤。
実施例
ゲル製剤の一般的な調製方法
本開示の局所ゲル製剤は、以下に提供される手順に従って調製することができる。以下の手順に記載されていない反応条件及び工程は、当業者に明らかであろう。
液体賦形剤は、例えば、存在する場合に、ＤＭＳＯ、１つ以上の賦形剤（例えば、不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル又はそれらの組み合わせ）、存在する場合に、酸（例えば、クエン酸)、１つ以上の溶媒(例えば、Transcutol P又は２－（２－エトキシエトキシ)エタノールなどのＣ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、プロピレングリコールなどのＣ２－６アルキレングリコール、 ジプロピレングリコールなどのジ－（Ｃ２－６アルキレン)グリコール、及び存在する場合にＰＥＧ４００などのポリエチレングリコール)を、ミリリットル（ｍＬ）バイアル中で、場合によりボルテックス攪拌によって、混合した。次いで、活性成分、式（Ｉ）の化合物、例えば化合物１．００２を添加し、バイアル内容物をボルテックスによって約１～２時間（例えば、１．５時間）、又は超音波処理によって約１０～３０分間（例えば、１０分間）攪拌して、化合物を溶解した。溶液は飽和濃度に達した。ゲル化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を添加し、バイアルをさらに１０分間ボルテックスで攪拌してゲル製剤を得た。透明なゲルの粘度は、好ましくは約７，０００～１０，０００センチポアズ（ｃＰ）又は約１０，０００～２０，０００センチポアズ（ｃＰ）の範囲であると測定された。
特に明記しない限り、実施例ではヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）としてＮｉｓｓｏ Ｈを使用した。
インビトロでのヒト皮膚透過試験の一般的な手順
式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１．００２）を含むゲル製剤をドナー相として使用して、試験化合物（例えば、化合物１．００２）のヒト皮膚を介した透過性及び局所適用としてのその有効性を決定した。製剤当たり３人の皮膚ドナー及び３つの拡散セル（各ドナーについて）を、インビトロ皮膚透過実験で使用した。New York Firefighters Skin Bank, NY から提供された分割厚皮膚(約３７５マイクロメートル（μｍ）の厚さ)のヒト死体皮膚を使用して、インビトロでの試験化合物(すなわち、薬物)の透過速度を決定した。すべてのインビトロ皮膚透過研究は、コンソール (モデル FDC-6)及び加熱コントローラ(Logan Instruments Inc. Somerset, NJ) を備えた垂直拡散セルアセンブリを使用して行われた。各アセンブリは、マグネチックスターラ及び１．７６７平方センチメートル （ｃｍ２）の拡散領域を備えた、６つの垂直のジャケット付き（３７℃±０．５℃）１２ｍＬのフランツ拡散セルからなった。
皮膚フラックス研究を４８時間実施した。実験開始後の所定の間隔（２、４、８、２４、及び４８時間（ｈ））で、レシーバコンパートメントの全内容物を収集し、ＨＰＬＣによって薬物の濃度を決定した。レシーバコンパートメントに新鮮なレシーバ媒体を再補充した。レシーバ媒体は０．１５２ｍｇ／ｍＬであるレセプタ媒体中の薬物の飽和濃度を有する０．５ミリグラム／ミリリットル（ｍｇ／ｍＬ）のＯｌｅａｔｈ ２０を含むｐＨ７．４リン酸緩衝液であった。レシーバ媒体中の薬物のこの溶解度は、各収集間隔全体で浸漬条件を確保するのに十分であった。
レセプタ相のサンプルを２、４、８、１２、２４及び４８時間で得て、化合物１．００２及び３－（４－モルホリノチエノ（３，２－ｄ）ピリミジン－２－イル）フェノール（化合物１．００２の代謝物、ＭＴＰＰと省略）の濃度を、検証済みのＨＰＬＣ法を使用して決定した。理論に拘束されることを望むものではないが、化合物１．００２のＭＴＰＰへの代謝は、エステラーゼ酵素によってヒトの皮膚で起こると考えられている。
ＨＰＬＣ法: カラム－Gemini C-18 4.6 x 150 ミリメートル (mm)、5 μm 粒子サイズ： 移動相 －水: 0.1 % トリフルオロ酢酸 (TFA) を含むアセトニトリル 25:75、流量 - 毎分 1 ミリリットル (mL/分)、検出 - 274 ナノメートル (nm)、 カラム温度 - 40℃、実行時間 － 10 分。ＭＴＰＰ及び化合物１．００２の保持時間は、それぞれ３．９分及び ７．２分であった。
加速安定性研究
別段の指示がない限り、加速安定性試験は８０℃で行った。経験則として、８０℃（±２℃）で１０日は室温で２年に相当するからである。
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、製剤が４０℃で３ヶ月（９０日）安定であるならば、室温で１８ヶ月の製品寿命を有する製剤との記載を許可している。ＦＤＡ規定の貯蔵条件下での製剤の安定性評価は、３か月又は６か月の期間が必要である。製剤開発における研究期間を短縮するために、加速安定性が一般的に評価され、この分野で広く受け入れられている。一般に、温度が１０℃ 上昇するごとに不安定性は２倍になる。したがって、８０℃での５．６日間の加速安定性は、室温で１８か月間相当安定性を提供すると予想される。したがって、８０℃で１０日間の加速安定性は、室温で少なくとも２年間相当安定性を提供すると予想される。
化合物１．００２を含む局所用ゲル製剤は、以下の手順に従って調製した。工程１）容器内のすべての賦形剤を混合すること、工程２）化合物１．００２を混合物に溶解すること、及び、工程３）混合物を増粘剤で処理及び均質化し、ゲル溶液を形成すること。加水分解安定性実験を開始する前に、ゲル溶液を室温で一晩静置して平衡化した。
次に、ゲル溶液を、０日目、１日目、３日目、５日目及び１０日目とラベル付けされた５つの１０ｍＬガラスバイアルに分配した。０日目のサンプルを室温に維持し、１日目、３日目、５日目及び１０日目のサンプルを、８０℃で校正された強制空気炉に貯蔵した。炉内で１日貯蔵した後に、１日目のサンプルを取り出し、ＨＰＬＣによるアッセイを行うまで室温で放置した。３日間の貯蔵後に、３日目のサンプルを取り出すなどした。すべてのサンプルを、本明細書に記載されているとおりの検証済みのＨＰＬＣ法を使用して、１０日後に同時にＨＰＬＣによって分析した。
例１Ａ：局所製剤の加速安定性－ｐＨ、緩衝系及び/又はＥＤＴＡ
化合物１．００２の加速安定性に対する、ｐＨ、使用される酸の種類、系の緩衝、水分及びキレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））の使用の効果に関して、表２による様々な製剤を研究した。化合物１．００２は、研究したすべての製剤において、基本製剤の３．２質量％の量で存在した。表２は、注目の製剤で研究された様々な条件を示している。
Figure 2023538265000081
これらの研究は、ｐＨ、水分、酸 (塩で緩衝されている場合)、緩衝系(酸/塩)、及び/又はＥＤＴＡがゲル製剤の加速安定性を改善するように見えないことを示している。クエン酸は、緩衝されていない場合に、製剤中、特にＤＭＳＯを含まない製剤中の化合物１．００２の加水分解を減少させるのにある程度の有効性を示した。クエン酸は、製剤中の化合物１．００２の加水分解を減少させるのに幾つかの利点を提供するようである。クエン酸を単独で使用したときの、クエン酸により提供される効果は、ｐＨ及び/又はその抗酸化特性の両方の効果による可能性がある。
例２Ａ：局所製剤(ＤＭＳＯを含まない)の加速安定性－クエン酸の効果
以下の製剤（ＨＰＣのゲル化剤を含まない）を研究の対照として使用し、化合物１．００２は基本製剤の約１．６質量％であった。対照製剤の組成を表３に示す。
Figure 2023538265000082
対照製剤に基づく幾つかの製剤は、基本製剤の０．００５質量％～１質量％の量でクエン酸を添加して調製した。製剤のｐＨは、約７．１から約３．３３に低下した。８０℃での加速安定性研究は、クエン酸が基本製剤の約０．０１質量％～０．１質量％の量で製剤に含まれる場合に優れた安定性が得られることを示した。これらの製剤のｐＨ値は、０日目で４．９６～４．０７であった。データを表４に示す。
Figure 2023538265000083
例３Ａ：局所製剤(ＤＭＳＯを含む)の加速安定性－酸の効果
以下の組成を有するゲル製剤を研究に使用し、化合物１．００２は、基本製剤の約１．２質量％、２．２質量％、又は２．３質量％の量で製剤に含まれた。ゲル製剤３Ａ(酸を含まない) の組成を表５に示す。
Figure 2023538265000084
クエン酸
上記の組成物に基づく幾つかの製剤を、基本製剤の約０．０１質量％～１質量％の量のクエン酸を添加して調製した。製剤は、ＤＭＳＯ、オレイルアルコール、Transcutol P、ＤＰＧ、ＰＲＧ４００、ＰＧ及びクエン酸の成分を混合することによって調製した（超音波処理なし）。８０℃での加速安定性研究は、クエン酸が基本製剤の約０．０５質量％の量であるときに優れた安定性が得られることを示した。データを表６及び図１Ａに示す。
Figure 2023538265000085
酢酸
上記の組成物に基づく幾つかの製剤を、基本製剤の約０．０１質量％～１質量％の量の酢酸を添加して調製した。製剤は、ＤＭＳＯ、オレイルアルコール、Transcutol P、ＤＰＧ、ＰＲＧ４００、ＰＧ及び酢酸の成分を混合することによって調製した（超音波処理なし）。８０℃での加速安定性試験は、酢酸が基本製剤の約０．０５質量％の量であるときに優れた安定性が得られることを示した。データを表７及び図１Ｂに示す。
Figure 2023538265000086
リン酸
上記の組成物に基づく幾つかの製剤を、基本製剤の約０．００５質量％～０．１質量％の量のリン酸を添加して調製した。製剤は、ＤＭＳＯ、オレイルアルコール、Transcutol P、ＤＰＧ、ＰＲＧ４００、ＰＧ及びリン酸の成分を混合することによって調製した（超音波処理なし）。８０℃での加速安定性研究は、リン酸が基本製剤の約０．００５質量％の量であるときに優れた安定性が得られることを示した。データを表８及び図１Ｃに示す。
Figure 2023538265000087
例４Ａ：局所製剤 (ＤＭＳＯ及びクエン酸を含む)の加速安定性－オレイルアルコールの効果
ＴＣＩ、Ｃｒｏｄａ及びＢＡＳＦのオレイルアルコールの幾つかのロットを、基本製剤の０．０４質量％、０．０５質量％又は０．０８質量％の量のクエン酸を含む様々な製剤中で試験した。表９に示すように、製剤は以下の組成を有する。
Figure 2023538265000088
製剤は、ＤＭＳＯ、オレイルアルコール、Transcutol P、ＤＰＧ、ＰＲＧ４００、ＰＧ及びクエン酸の成分を混合することによって調製した（超音波処理なし）。クエン酸が基本製剤の約０．０５質量％の量であるときに、８０℃での加速安定性試験は、得られた優れた安定性が、様々な供給源のオレイルアルコール又は空気(例えば、Ｎ２パージの有無にかかわらず) の影響を受けないことを示した。データを表１０に示す。
Figure 2023538265000089
図２は、例３Ａ（０質量％、０．０１質量％、０．３質量％及び１質量％のクエン酸）及び例４Ａ（０．０４質量％、０．０５質量％(4A-1ca)及び０．０８質量％のクエン酸)の組み合わせデータによる、５％のＤＭＳＯを含む局所製剤における様々な量のクエン酸の効果を示す。
例５Ａ：酸を含むゲル局所製剤の調製－混合
１．２％の化合物１．００２を含有するゲル製剤（ＡＡ１ｃａ）は、表１１に示すとおりの組成を有する。
Figure 2023538265000090
組成物（すなわち、ＤＭＳＯ、オレイルアルコール、Transcutol P、ＤＰＧ、ＰＥＧ、ＰＧ、クエン酸及び化合物１．００２）を室温で一緒に混合した。次いで、液体製剤を、化合物１．００２がすべて溶解するまで、室温でオープンエア容器（例えば、ビーカー）内で撹拌し、これには１～２時間（例えば、約１．５時間）かかった。次いで、ゲル化剤ＨＰＣを添加し、混合物を均一になるまでブレンドした。このプロセスは、許容可能な加速安定性を有するゲル製剤を提供した（例えば、１０日目の８０℃での化合物１．００２の加水分解からのＭＴＰＰ（％）は、約２．１３％であると決定された）。安定性データを例７Ａの表１５に示す。
例６Ａ：局所製剤（ＤＭＳＯを含む）の加速安定性－加熱/混合プロセスにおけるクエン酸の効果
化合物１．００２のＭＴＰＰへの加水分解に対する０．０５％クエン酸の効果を、加熱／混合条件によって調製された例５Ａの組成を有するゲル製剤を使用して決定した。クエン酸を含まない対応するゲル製剤（６Ａ）を対照として使用した。ゲル製剤を、表１２に示すように調製した。
Figure 2023538265000091
表１３に示すように、製剤中の化合物１．００２の過酸化物価及び安定性を評価した。
Figure 2023538265000092
上記のデータは、クエン酸が、超音波処理なしで加熱／混合プロセスによって調製された製剤中の化合物１．００２を安定化するのに重要な役割を果たすことを示している。このデータは、クエン酸が存在するときに、製剤の優れた安定性が簡単なプロセスによって得られることを示唆している。クエン酸を含む両方の製剤について、プロセスの違いに関係なく、化合物１．００２は８０℃で５日目に不安定性を示さなかった。１０日目に、これら２つの製剤についての化合物１．００２の加水分解は、それぞれ１．５６％及び２％であると測定された。対照的に、加熱／混合プロセス（超音波処理なし）によって調製されたクエン酸を含まない製剤は、化合物１．００２の許容できない加速安定性を提供する。
例７Ａ：酸を含む局所製剤の調製－様々な方法
０．０５％クエン酸を添加した例５Ａの組成物を用いて６つの製剤、すなわち製剤（ＡＡ１ｃａ）を調製した。製剤は同じであったが、表１４ に詳述されているように、プロセスは多少異なっていた。
Figure 2023538265000093
すべての方法は超音波処理を使用せず、DMSO及びオレイルアルコールの低温前処理又は非処理を使用し、続いて他の賦形剤を添加し、化合物１．００２がすべて溶解するまで室温で混合した。表１５に示されるように、６つのプロセスすべてからのゲルは、優れた加速安定性の結果を与えた。データは、例６Ａの表１３に示されるように、０．０５％クエン酸を含有する製剤の安定性プロファイルと一致する。データは、製剤(AA1ca)を調製するために使用されるすべての混合/温度プロセスが、化合物１．００２の非常に良好な加水分解安定性を提供することを示唆している。
Figure 2023538265000094
見られるように、窒素パージなしのオープンエア容器（例えば、ビーカー）中の例５Ａのプロセスは、化合物１．００２の加水分解が規定の貯蔵条件（例えば、８０℃で１０日間）で１０％未満（特に５％未満）になるように制御された、本局所製剤を調製するための便利で堅牢なプロセスを提供した。
例８Ａ：局所製剤（クエン酸を含む又は含まない）の加速安定性の比較
化合物１．００２の加水分解を減少させることが認められたクエン酸。クエン酸を含む又は含まない製剤の安定性を直接比較し、結果を表１６に示す。この研究は、０．０５％のクエン酸の添加がゲル製剤中の化合物１．００２の安定性を改善することをさらに確認した。
Figure 2023538265000095
例９Ａ：製剤の皮膚フラックス（ＡＡ１ｃａ）
表１７に示す組成を有する２つの製剤を皮膚透過性について試験した。
Figure 2023538265000096
製剤９Ａ－２（すなわち、ＡＡ１ｃａ）は、ＤＭＳＯ／オレイルアルコール／クエン酸を４５℃で１時間予熱することによって調製した（例７Ａの製剤７Ａ－４のプロセスを参照されたい）。製剤９Ａ－１（クエン酸を含まない）は、超音波処理、すなわち、すべての成分（ＨＰＣを除く）の混合物を３０分間超音波処理し、続いてＨＰＣを添加することによって調製した。同じヒト皮膚ドナーを使用して、研究対象の２つの製剤について、皮膚透過性研究を同時に実施した。表１８に示されるように、化合物１．００２の皮膚透過性は、製剤中にクエン酸を含めることによって実質的に影響を受けない。
Figure 2023538265000097
例１０Ａ：製剤（ＡＡ１ｃａ）－調製方法、安定性及び皮膚フラックス
Figure 2023538265000098
 表１９に示されるとおりの組成を有する製剤（ＡＡ１ｃａ）を、以下に記載する工程１～９に従って、５、２０又は５０ｋｇのスケールで調製した。
工程１：以下の成分を正確に秤量/分配し、別々の適切な容器に入れる:
・化合物１．００２(有効医薬成分)、
・ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、
・オレイルアルコール、超精製ノボル（例えば、高度に精製されたもの）、
・Transcutol P（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、
・ジプロピレングリコール、
・PEG400 (例えば、Carbowax Sentry DR400)、
・プロピレングリコール(例えば、DOW DR446)、
・無水クエン酸（例えば、細粒）、及び、
・Nisso H (ヒドロキシプロピルセルロース)。
工程２：ＤＭＳＯ及びオレイルアルコールを混合容器に加える。窒素下で８０ＲＰＭで １０分間混合する。
工程３：Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐ（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ジプロピレングリコール、ＰＥＧ４００及びプロピレングリコールを混合容器に加える。窒素下で８０ＲＰＭで５分間混合する。
工程４：クエン酸無水物を混合容器に加える。窒素下で１７５ＲＰＭで５分間混合し、すべての固形分が溶解したことを確認する。
工程５：化合物１．００２（ＡＰＩ）を混合容器に加える。窒素下で１７５ＲＰＭで６０ 分間混合し、すべての固形分が溶解して均一な混合物を形成していることを確認する。
工程－６：混合容器にＮｉｓｓｏ ＨＰＣ（すなわち、Ｎｉｓｓｏ Ｈ）をゆっくりと加える。窒素下で１７５ＲＰＭで２２時間混合する。
工程７：ローターステーターホモジナイザーを３，５００ＲＰＭで４５分間使用して、バッチ内容物をホモジナイズする。
工程８：ゲルを混合容器内で１２時間静置する。
工程９：３０ｍＬのゲル容器にゲルを充填する。充填された容器の総数は１５６ボトルである。
上記のプロセスによって調製された製剤（ＡＡ１ｃａ）（例えば、５ｋｇバッチ）の安定性を表２０に示した。
Figure 2023538265000099
上記のプロセスによって調製された製剤（ＡＡ１ｃａ）（例えば、５ｋｇバッチ）の皮膚フラックスを表２１に示した。
Figure 2023538265000100
例１Ｂ： 局所製剤(酸を含まない)の加速安定性-ＤＭＳＯの効果
研究－１
表２２に従って、３つの製剤を調製し、ここで、２つの製剤はＤＭＳＯを含み、１つの製剤はＤＭＳＯを含まない。すべての製剤は、ほぼ同量のオレイルアルコールも含んでいた。３つの製剤及び加速安定性の結果を表２２に示す。
Figure 2023538265000101
この研究から引き出すことができる結論は次のとおりである。ａ）２つの異なる質量基準の量でのＤＭＳＯは、製剤の不安定性を引き起こすことができる他の賦形剤を製剤中に含むときに、優れた安定性を提供する。ｂ）ＤＭＳＯを含まない実質的に同一の製剤は、化合物１．００２の有意な加水分解不安定性を示し、加水分解生成物ＭＴＰＰをもたらす。
研究－２
非常に類似した製剤を調製し、そのうちの１つは５％ＤＭＳＯを含み、他の３つの製剤はＤＭＳＯを含まない。４つの製剤はすべて同じ賦形剤、オレイルアルコール、ＤＰＧ、ＰＧ、ＰＥＧ４００及びＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐを含んでいた。製剤の組成及び加速安定性データを表２３に示す。
Figure 2023538265000102
製剤（ＢＡ１）又は（ＢＡ１－１）は、化合物１．００２の加水分解が、記載された貯蔵条件下で１０％未満である許容可能な結果を与えた。ＤＭＳＯを含まない他の３つの製剤はＭＴＰＰの加水分解生成物を与え、それは記載された貯蔵条件下で１０％を超えた。
例２Ｂ：局所製剤(酸を含まない)の３か月間の安定性－ＤＭＳＯの効果
表２４に示すように６つの製剤を調製した。製剤の組成は、３つの製剤がＤＭＳＯを含み、３つの製剤がＤＭＳＯを含まないことを除いて、非常に類似していた。６つのすべての製剤を、４０℃及び４５％ＲＨで３か月間のＦＤＡ承認の加速条件下で安定性を試験した。結果は表２５に示される。３つの時点すべてで、ＤＭＳＯを含む製剤は５％未満の許容可能な安定性を示し、ＤＭＳＯを含まない製剤は５％を超える許容できない結果を示した。
Figure 2023538265000103
Figure 2023538265000104
例３Ｂ：５％のＤＭＳＯの溶液を含み、酸を含まない局所製剤の加速安定性－オレイルアルコールの効果
オレイルアルコールは、化合物１．００２を含む製剤の不安定性の主な原因であると考えられている。しかしながら、示した他の賦形剤も幾分かの負の効果を貢献する可能性がある。各賦形剤の相対的効力を決定するために、５％のＤＭＳＯ及び９５％の他の賦形剤の混合物を調製し、安定性を試験した。データを表２６に示す。オレイルアルコールは最悪の性能を有するもので、他の賦形剤のいずれよりも６倍～１０倍高い加水分解を示した。他の賦形剤は、組成物中でこの非常に高いレベルであっても、許容可能なレベルの加水分解を提供する。
Figure 2023538265000105
例４Ｂ：局所製剤（酸を含む）の加速安定性－ＤＭＳＯ及びオレイルアルコールの相互効果
表２７に示すように、１５％、１０％及び７．５％のＤＭＳＯ含有量を有する６つの追加のゲル製剤を調製した。これらの製剤のそれぞれについて、２レベルのオレイルアルコール（ＯＡＬ）を含めた。すべての製剤について、加水分解安定性は、オレイルアルコールのレベルが低いほど良好であった。一般に、より多量の ＤＭＳＯを含む製剤は、より低いレベルの加水分解を示した。
Figure 2023538265000106
例５Ｂ：局所製剤（酸を含まない）の加速安定性－ＤＭＳＯ/オレイルアルコール比率の効果
例３Ｂにおけるオレイルアルコール（９５％）に対するＤＭＳＯ（５％）の比率が高いことを考慮して、オレイルアルコール中の過酸化物の破壊的効果を克服するために必要なＤＭＳＯのレベルを決定するために追加の研究を行った。ＤＭＳＯのＯＡＬに対する比率の幾つかは、上記の例で使用されたものと同様であり、したがって商業的に許容される比率を表している。オレイルアルコールはその二重結合のために過酸化物を含むため、製剤中のオレイルアルコールに元々存在する過酸化物に対するＤＭＳＯの効果を研究することにした。
組成物中のＤＭＳＯのオレイルアルコールに対する質量による比率の効果を、過酸化物レベル及び組成物中の化合物１．００２の加水分解安定性を測定することによって研究した。単純な組成物は、ＤＭＳＯ、オレイルアルコール（ＯＡＬ）及び２．５％の化合物 １．００２を含んだ。製剤（ＢＡ１）及び（ＢＡ１－１）は、１：１の比のＤＭＳＯ及びＯＡｌを有し、これは、表２８Ａにおいて５０％のＤＭＳＯの組成によって表される。 製剤（ＢＢ１）及び（ＢＢ１－１）は、３：１の比率のＤＭＳＯ及びＯＡＬを有し、これは、表２８Ａにおいて７５％のＤＭＳＯの組成によって表される。過酸化物レベルに対するＤＭＳＯ/ＯＡＬ比の効果を表２８Ａに示す。結果は、ＤＭＳＯの量の増加に伴う過酸化物の継続的な減少、ならびに８０℃での日数を示している。
Figure 2023538265000107
化合物１．００２の加水分解は、製剤が８０℃で１０日間の加速条件下に維持される日数の関数として増加する。表２８Ｂに示されるように、１０日目に、化合物１．００２の加水分解は、ＤＭＳＯのＯＡＬに対する比が約１：１～約３：１である場合に有意に減少した。化合物１．００２の加水分解は、ＤＭＳＯが任意の時点（１日目から１０日目）で存在しない場合に大幅に高く観察された。
Figure 2023538265000108
上記の研究は、以下の重要な発見を提供する：１）過酸化物価は、ＤＭＳＯの量の増加及び８０℃での日数の増加とともに減少する。２）化合物１．００２の加水分解は、３０％のＤＭＳＯ／７０％のＯＡＬの存在下でさえ、８０℃での日数の増加とともに増加する。３）１：１及び３：１のＤＭＳＯ：ＯＡＬの比率で、製剤は実質的に減少した加水分解生成物を提供する（すなわち、５日目又は１０日目に＜１％）。そして４）製剤中の０日目の過酸化物価は、２年間の周囲貯蔵条件下での化合物１．００２の加水分解を予測する優れた指標を提供する。
図３は、化合物１．００２の加速加水分解安定性（１０日／８０℃）に対する製剤の調製直後（０日目）の過酸化物価の効果を示す。上述のように、８０℃で１０日間の安定性は、室温で２年間の安定性に相当すると一般に考えられる。したがって、化合物１．００２を含む局所製剤の長期安定性は、決定されるとおりの過酸化物指数に従って、製剤が最初に調製された時点で決定することができる。
例６Ｂ：局所製剤（酸を含まない）の加速安定性－オレイルアルコール以外の賦形剤の効果
例３Ｂに示されるように、化合物１．００２の加水分解は、オレイルアルコールの非存在下でも観察された。化合物１．００２の加水分解に対する各賦形剤の効果を決定するために、表２９に示すように５つのゲル製剤を調製した。各製剤は、１つの賦形剤、すなわちＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００又はＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐのみを含んだ。１；１のＤＭＳＯのＰＥＧ４００に対する比率を含む製剤も調べた。
Figure 2023538265000109
この研究は、ａ）ＤＭＳＯ単独で優れた安定性を提供し、試験したすべての賦形剤の中で群を抜いて優れていること、ｂ）不安定性を引き起こす賦形剤と組み合わせたＤＭＳＯの使用は、その不安定性に対抗し、組み合わせゲル(すなわち、６Ｃ)の優れた安定性を提供すること、ｃ）ゲル製剤中の単一の賦形剤としてのＰＥＧ４００は、不安定性のレベルを高めること、及びｄ）ゲル製剤中の単一賦形剤としてのＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐ（ＯＡＬ以外）は、試験した賦形剤の中で最悪の安定性を提供することを示唆している。
例７Ｂ：インビトロヒト皮膚透過性試験－製剤（ＢＡ１－１）、（ＢＢ１－１）、（ＢＢ１－４）及び（ＢＢ１－６）
化合物１．００２を含有する４つの製剤（すなわち、製剤（ＢＡ１－１）、（ＢＢ１－１）、（ＢＢ１－４）及び（ＢＢ１－６））を、表３０に示されるように異なる量のＤＭＳＯ及びＯＡＬを用いて調製した。表４に皮膚透過性データを示す。結果は、５％のＯＡＬを含む２つの製剤の皮膚透過値が２４時間にわたってほぼ同じであり、これらの値が３％のＯＡＬを含む２つの製剤の値よりも約３０～５０％高いことを示している。
Figure 2023538265000110
例８Ｂ：インビトロでのヒト皮膚透過性試験（酸を含まない）－オレイルアルコールの効果
例７Ｂの製剤（ＢＡ１－１）及び（ＢＢ１－１）の皮膚透過性を、それぞれ２％及び３％のオレイルアルコールを含有する２つの他の製剤と比較した。４つの製剤及び皮膚透過性の結果を表３１に示す。
Figure 2023538265000111
製剤当たり３つの拡散セルを使用して、皮膚透過を実施した。結果は、５％のオレイルアルコールを含む２つの製剤からの皮膚透過値が、３又は２％のオレイルアルコールを含む製剤からのものよりも３０％～５０％高かったことを示している。
例９Ｂ：インビトロでのヒト皮膚透過試験 － 製剤（ＢＡ１－１）及び（ＢＢ１－１）
例７Ｂの製剤（ＢＡ１－１）及び（ＢＢ１－１）を、本明細書に記載のとおりの皮膚拡散セルを使用して、３つの異なるヒト皮膚を介したインビトロ皮膚透過性について研究した。
製剤当たり皮膚当たり４つの拡散セルを、合計２４の皮膚拡散セルに使用した。すべての皮膚拡散セル(各製剤につき１２のセル)における化合物１．００２の平均透過性は、表３２に示すように、製剤（ＢＡ１－１）と（ＢＢ１－１）との間で非常に類似していた。
Figure 2023538265000112
例１０Ｂ：局所製剤（酸を含まない）の調製方法－超音波処理による
ＨＰＣを除いて、化合物１．００２を含めて、製剤（ＢＡ１－１）のすべての賦形剤（例７Ｂの成分を参照されたい）を一緒に混合した。次いで、化合物１．００２がすべて溶解するまで液体製剤を超音波処理した。これには３０～５０分かかった。次いで、ＨＰＣを添加し、混合物を均一になるまでブレンドした。プロセスパラメータとして過酸化物価及び粘度を使用した。このプロセスは低い過酸化物価を提供し、その後の研究において、ゲル製剤に許容可能な加速安定性を提供することが示された(すなわち、化合物１．００２の加水分解は、規定の貯蔵条件下で１０％未満である)。
例１１Ｂ：局所製剤（ＢＡ１－１）の調製－超音波処理ｖｓ他の方法
研究 1: ヘリウムブランケットの下でのすべての成分の混合の使用
４００ｍＬのガラス製使い捨てビーカーで、１５０ｍＬのゲル製剤を含む最終製剤を調製するために、すべての液体成分を秤量した。マリンタイプのプロペラ/ミキサーを約 ２００ｒｐｍで３０分間連続使用した。ビーカーをパラフィルムで覆った。
製剤中の化合物１．００２の飽和濃度を、以前の研究で決定した。製剤に必要な化合物１．００２の量を、必要に応じて８０％又は１００％の飽和度を有する製剤を提供するように計算した。次いで、所定量の化合物１．００２をビーカーに添加し、ビーカーを再びパラフィルムで密封した。すべての化合物が溶解するまで（約３０分）、混合装置を使用して、ビーカーの内容物を混合した。次いで、ＨＰＣを添加して、３００～４００ｒｐｍの速度で約３０分間混合しながら溶液を増粘させた。溶液を室温で一晩放置した。
混合が完了した後に、内容物をガラスバイアルに注ぎ、バイアルにしっかりと蓋をした。
上記で調製された製剤は、はるかに高い値で過酸化物を含有することが見出された。
研究２：ＤＭＳＯ／ＯＡＬの超音波処理とそれに続く他の成分の混合
ＤＭＳＯ及びオレイルアルコールを混合し、約１０～４０分間超音波処理した。超音波処理した混合物を、化合物１．００２を含む他の成分と４００ｒｐｍの混合プロセスでブレンドし、最後にＨＰＣをブレンドして製剤を提供した。表３３に示すように、製剤中の過酸化物価及び化合物１．００２の安定性を得た。
Figure 2023538265000113
研究３：ＤＭＳＯ/ＯＡｌの超音波処理に続いて、他のすべての成分をブレンドし、再度超音波処理
この研究は、超音波処理によってすべての賦形剤中の酸素を除去することによって製剤の安定性が改善されるかどうかを実証するために行われた。表３４に示されるように、化合物１．００２の加水分解は実質的に減少した。データは、オレイルアルコール中の過酸化物と製剤に溶解した酸素の両方を除去すると、製剤の安定性が有意に改善されることを示唆している。
Figure 2023538265000114
研究４： 酸素及び水の排除
化合物１．００２を含むすべての成分を密閉容器に入れ、一晩ローラの上に置いた。 酸素及び水が容器に入るのを防ぐために、容器に空気層がないようにし、容器をしっかりと閉じることを確保した。表３５に示されるように、化合物１．００２の加水分解性は高かった。この研究は、超音波処理なしでは、水及び酸素が排除された場合でも、化合物 １．００２の加水分解性が過度に高いことを示唆している。
Figure 2023538265000115
研究５：ＤＭＳＯ／ＯＡＬの８０℃での長時間(日)の前処理
ＤＭＳＯ及びオレイルアルコールを一緒に加熱すると過酸化物価及び加水分解が減少することが以前に観察された。この観察を確認するために、ＤＭＳＯ及びオレイルアルコールを混合し、８０℃で最大９日間前処理した。表３６に示すように、ＤＭＳＯ-ＯＡｌ混合物を８０℃に維持した日数の関数として、過酸化物価は急激に変化しなかったようであるが、化合物１．００２の加水分解は減少したようである。高温はオレイルアルコール中に存在する過酸化物を破壊するだけでなく、酸素がオレイルアルコールと反応して過酸化物を形成することを可能にし、その後、高温でＤＭＳＯによってクエンチされることが信じられる。
Figure 2023538265000116
研究６：処理時間を短縮して研究５を繰り返す
この実験は、研究５で示した結果を検証し、処理時間を８０℃で１０日未満に短縮できるかどうかを決定するために行った。表３７に示されるように、化合物１．００２の加水分解は８０℃で６日間でも許容された。
Figure 2023538265000117
研究７：窒素パージ
賦形剤に溶解した酸素を除去することにより、化合物１．００２のＭＴＰＰへの加水分解が排除又は最小化されるかどうかを決定するために、窒素によるパージを使用して幾つかの実験を行った。この研究には、超音波処理、高温又は過酸化物を減らす他のプロセスなどのプロセスは含まれていない。化合物１．００２の加水分解は、１日目に８．６％ ～３０％、３日目に１２％～４１％の量でＭＴＰＰに広範囲に観察された。この研究は、製剤中に存在するオレイルアルコールからの過酸化物が化合物１．００２のＭＴＰＰへの加水分解の主な原因であることを示唆している。
例１２Ｂ：異なるプロセスによる製剤（ＢＡ１－１）の皮膚フラックス
２つの異なるプロセスによって生成された製剤（ＢＡ１－１）を皮膚透過性について試験した。２つの製剤は、Ａ)予熱プロセス、すなわち ＤＭＳＯ/オレイルアルコールを８０℃で１０日間予熱することによって製造され、また、Ｂ）超音波処理、すなわち、すべての成分 (ＨＰＣを除く) の混合物を３０分間超音波処理することによって製造された。同じヒト皮膚ドナーを使用して、研究対象の２つの製剤について、皮膚透過性研究を同時に実施した。表３８に示されるように、製剤（ＢＡ１－１）の皮膚透過性は、これら２つのプロセスによって影響を受けない。
Figure 2023538265000118
例１３：ミニブタにおける皮膚耐性及び毒性研究
ミニブタにおける２つの異なる製剤（酸を含まない）（すなわち、製剤の１つは製剤（ＢＡ１）である）の皮膚耐性及び毒性を評価するために研究を行った。製剤を、４週間（２８日間）ミニブタに少なくとも２０時間皮膚適用することによって毎日投与した。６つの群のミニブタ(２/性別/群、2～4 か月齢、オスは 6.4～9.0 キログラム(kg)、メスは 7.1～9.1 kg)を選択し、各群に１つの製剤を投与した。２つの製剤の組成を表３９にまとめる。
Figure 2023538265000119
製剤は、制御された室温（２０℃±５℃）で貯蔵された。
各ミニブタは、それ自体の対照として機能し、１つの適用部位にプラセボゲル製剤を投与し、反対側の適用部位には、各製剤の最大飽和の約８０％に相当する濃度で化合物１．００２ゲルを含む製剤を投与した。適用部位に２ｍｇ／ｃｍ２を投与した（各部位＝５％の体表面積、例えば、１０ｋｇのミニブタに基づいて約２ｍｇ製剤／ｃｍ２に相当する体重１ｋｇあたり４０ｍｇ製剤）。投与体積は、４０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与体積及び製剤の密度に基づいて、約３５～３９マイクロリットル／キログラム（μＬ／ｋｇ）であった。ミニブタは、適用部位を覆う多孔性ガーゼで２０時間適用され、製剤は２０時間後に拭き取られ、皮膚観察は４時間後に行った。
評価基準には、生存、臨床観察、適用部位の観察、体重、食物消費、適用部位の巨視的評価、及び適用部位の組織学的評価のために収集されたパンチ生検が含まれた。トキシコキネティクスは、製剤（１３-１）を投与した動物から評価した。
すべての動物は試験で生存し、非臨床的観察、体重、又は食物消費に関して処置に関連する影響は認められなかった。局所反応部位の観察は、プラセボゲル及び化合物１．００２含有製剤との間で一般的に同様であったが、重症度のレベルは様々であった。これらには、非常に軽度から重度の紅斑、うろこ状の皮膚、褐色及び/又は赤斑が含まれた。したがって、化合物１．００２の存在下でのこれらの所見のわずかな悪化は除外できなかったが、皮膚所見は化合物 １．００２ではなくプラセボゲル製剤の結果を考慮した。
具体的には、製剤（１３－１）で処置された動物は、一般に最も少ない数の所見を示し、紅斑はすべての動物で非常にわずかであり、１匹の動物は明確な紅斑を示した。対照的に、製剤（１３－２）は、中等度から重度の紅斑が見られる一部の動物には許容されなかった。すべての投与群で、紅斑は治療中止後１～２週間でもはや存在しなかったが、他の皮膚の所見は残っていた。プラセボゲル及び化合物 １．００２を含むゲルで処置したすべての動物の皮膚の顕微鏡評価では、過角化症に関連する多巣性又はびまん性表皮過形成を示し、そして最小限からわずかな表皮下単核細胞浸潤を示した。皮膚の所見と同様に、製剤（１３－１）で処置された動物は、１つのプラセボゲル及び１つの化合物１．００２で処置された適用部位で所見を示さず、過形成の重症度が最も低い (最小) ことを示し、そして、これらの適用部位の大部分には細胞浸潤がなかった。対照的に、最も深刻な影響を受けた動物は、製剤（１３－２）で治療され、適用部位の過形成は最小限から中程度であった。
化合物１．００２及びその対応する式（ＩＶ）（例えば、式（ＩＶａ））の化合物のレベルは、製剤（１３－１）処置動物からのすべての血液サンプルにおいてＬＬＯＱ未満であった。
この研究は、２８日間までのミニブタへの２つの製剤の皮膚適用（適用時間２０時間／日）が一般に許容されることを示した。様々な程度の紅斑、他の皮膚所見及び幾つかの単核細胞浸潤を伴う表皮過形成が、プラセボ及び化合物１．００２含有製剤の両方で認められた。各群内で、所見はプラセボ又は化合物 １．００２含有製剤で処置された適用部位間で一般的に類似しており、所見が化合物１．００２ではなくプラセボ製剤成分に関連していることを示唆しているが、化合物１．００２の存在下でこれらの所見のわずかな悪化を排除できなかった。製剤（１３－１）は、最も許容できる忍容性プロファイルを示し、全身曝露は示さなかった。製剤（１３－２）は、重度の紅斑が認められたために十分に許容されなかった。
皮膚観察
適用部位での皮膚反応を、投与前に毎日１回観察した。皮膚刺激性は、表４０に示すようにスコア付けされた。
Figure 2023538265000120
図５は、製剤（１３－１）及び（１３－２）で処置したミニブタにおける紅斑の発生率を示す。同様に、図６は．製剤（１３－１）及び（１３－２）で処置したミニブタにおける他の皮膚所見の発生率を示す。投与中止後の１又は２週間でどの動物にも紅斑は見られず、すべての動物で紅斑が回復したことを示した。他の皮膚所見の回復の証拠も観察された。
その他の所見
到着時から、動物の体重を週１回程度測定した。最後の投与前の体重を再割り当てに使用した。投与期間中、各研究週の初日（１、８、１５日目など）に動物の体重を測定した。生検の収集の日に動物の体重を測定した。７日目から、給餌の約1時間後に消費されていない食事を秤量することにより、各動物の毎日の食物消費量を推定した。麻酔を行う日には、動物は夜間に入手可能な残りの食事をとり、翌朝の食物消費を推定した。
治療開始前に、すべての動物から血液サンプルを２回採取した。血液サンプルを採取する前に、動物を一晩絶食させた（水を除く）。血液サンプルは、頸静脈/両頸静脈幹から採取された。血液化学分析を含む血液学的分析を行った。トキシコキネティック分析も行った。
最後の投薬の翌日（２９日目）に生検パンチャー（直径６ミリメートル）を用いて適用部位で生検を実施した。さらに、未処理の皮膚の１つの生検材料を収集した。生検材料はリン酸緩衝中性４％ホルムアルデヒド中で固定した。
細胞浸潤の有無にかかわらず、最小から中等度の表皮過形成は、幾つかの処置適用領域で観察された。製剤（１３－１）で処置された選択された動物のみは所見を示さなかった。左（Ｌ）及び右（Ｒ）の部位で重症度の差は観察されなかった。左右両方の適用領域における表皮過形成の重症度が最も低いのは製剤（１３-１）で観察されたが、製剤（１３-２）では両側で最も高い重症度が観察された。
所見
ミニブタ研究で評価された製剤の各々は、一般に許容されたが、製剤（１３－１）は最も許容可能な許容プロファイルを示し、全身暴露を示さなかったことが決定された。製剤（１３-１）は、化合物１．００２をデリバーするための製剤の様々な基準を満たしており、該基準としては、皮膚耐性(例えば、顕微鏡所見によって裏付けられた紅斑、浮腫、及びその他の皮膚所見の許容される重症度及び頻度、及びブタで二頭症豚症候群を引き起こしてはならない)、安定性、皮膚フラックス（例えば、２４～４８時間で少なくとも５０μｇ/ｃｍ２の累積デリバリー）、粘度（約５，０００～１５，０００ｃＰ）、溶解、微生物学的列挙及び外観が挙げられる。以下の表４１に示されるように、製剤の組成を改良した。表に含まれるベンダーは提案であり、他のベンダーから提供された材料も適している場合がある。
Figure 2023538265000121
１つ以上の追加成分を上記の製剤に含めることができる。例えば、基本製剤の約１質量％未満の量の酸（例えば、クエン酸、酢酸又はリン酸）の添加は、皮膚刺激に寄与することなく、先の例で概説したように製剤の安定化に寄与しうる。
上述の開示は、理解を明確にする目的で例示及び実施例としてある程度詳細に記載されているが、当業者は、特定の変更及び修正が添付の特許請求の範囲内で実施されうることを理解するであろう。さらに、本明細書で提供される各参考文献は、各参考文献が個別に参照により組み込まれるように、その全体が参考として組み込まれる。本出願と本明細書で提供される参考文献との間に矛盾が存在する場合に、本出願を優先するものとする。

Claims (43)

  1. 製剤であって、
    ａ）式（Ｉ）：
    Figure 2023538265000122
     （式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
    Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
    Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル、又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである）
    を有する化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせ、
    ｂ）ｂ１）基本製剤の約０質量％～約２０質量％の量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
    ｂ２）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤であって、前記１つ以上の賦形剤は、基本製剤の約１０質量％以下の量である、及び、
    ｂ３）Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２―６アルキレン）グリコール又はそれらの組み合わせを含む１つ以上の溶媒、
    を含む、基本製剤、及び、
    ｃ）基本製剤の約１質量％以下の量の酸、
    を含む、製剤であって、
    式（Ｉ）を有する化合物の、式（ＩＶ）
    Figure 2023538265000123
     （式中、下付き文字ｍは０～２の整数である）
    を有する対応する化合物への加水分解は、８０℃（±２℃）の温度で約１０日間にわたって、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６か月にわたって約１０％未満である、製剤。
  2. 前記製剤は局所製剤である、請求項１に記載の製剤。
  3. 前記１つ以上の賦形剤は、基本製剤の約３質量％～約１０質量％の量のオレイルアルコールである、請求項１又は２に記載の製剤。
  4. オレイルアルコールは基本製剤の約５質量％の量で存在する、請求項３に記載の製剤。
  5. ＤＭＳＯは、存在するときに、基本製剤の約５質量％～約２０質量％、約５質量％～約１５質量％、約１０質量％～約１５質量％、又は約５質量％～約１０質量％の量である、請求項１～４のいずれか１項に記載の製剤。
  6. ＤＭＳＯは、基本製剤の約５質量％の量で存在する、請求項５に記載の製剤。
  7. 前記酸は、約３～約６のｐＫａを有する有機酸であるか、又は、前記酸は、塩酸（ＨＣｌ）、ホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、炭酸（Ｈ２ＣＯ３）及びリン酸（Ｈ３ＰＯ４）からなる群より選ばれる無機酸である、請求項１～６のいずれか１項に記載の製剤。
  8. 前記酸はクエン酸、酢酸又はリン酸である、請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤。
  9. クエン酸は、基本製剤の約０．０１質量％～約０．１質量％の量で存在する、請求項８に記載の製剤。
  10. クエン酸は、基本製剤の約０．０５質量％の量で存在する、請求項９に記載の製剤。
  11. 酢酸は、基本製剤の約０．０１質量％～約０．５質量％の量で存在する、請求項８に記載の製剤。
  12. 酢酸は、基本製剤の約０．０５質量％の量で存在する、請求項１１に記載の製剤。
  13. リン酸は、基本製剤の約０．００１質量％～約０．０１質量％の量で存在する、請求項８に記載の製剤。
  14. リン酸は、基本製剤の約０．００５質量％の量で存在する、請求項１３に記載の製剤。
  15. 前記１つ以上の溶媒は、Ｃ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨ、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせをさらに含み、ここでＣ１－３アルキル－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１－５－ＯＨは２－（２－エトキシエトキシ）エタノールであり、Ｃ２－６アルキレングリコールはプロピレングリコールであり、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコールはジプロピレングリコールであり、そしてポリエチレングリコールはＰＥＧ４００である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の製剤。
  16. 前記１つ以上の溶媒は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の製剤。
  17. ２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２０質量％～約４０質量％、約２０質量％～約３５質量％、又は約２０質量％～約３０質量％の量で存在する、請求項１６に記載の製剤。
  18. ２－（２－エトキシエトキシ）エタノールは、基本製剤の約２５質量％の量で存在する、請求項１７に記載の製剤。
  19. プロピレングリコールは、基本製剤の約３０質量％～約７０質量％、約３０質量％～約６０質量％、約４０質量％～約６０質量％、又は約４５質量％～約５５質量％の量で存在する、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の製剤。
  20. プロピレングリコールは、基本製剤の約５０質量％の量で存在する、請求項１９に記載の製剤。
  21. ジプロピレングリコールは、基本製剤の約１質量％～約１０質量％の量で存在する、請求項１６～２０のいずれか１項に記載の製剤。
  22. ジプロピレングリコールは、基本製剤の約５質量％の量で存在する、請求項２１に記載の製剤。
  23. ＤＭＳＯが存在するときに、ＰＥＧ４００は、基本製剤の約５質量％～約１５質量％の量で存在する、請求項１６～２２のいずれか１項に記載の製剤。
  24. ＰＥＧ４００は、基本製剤の約１０質量％の量で存在する、請求項２３に記載の製剤。
  25. ゲル化剤をさらに含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の製剤。
  26. 前記ゲル化剤はヒドロキシプロピルセルロースである、請求項２５に記載の製剤。
  27. ａ）式（Ｉ）の化合物、
    ｂ）ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
    ｂ２）基本製剤の約５質量％の量のオレイルアルコール、
    ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５０質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
    を含む、基本製剤、
    ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量のクエン酸、及び、
    ｄ）基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロースであって、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する、ヒドロキシプロピルセルロース、
    を含む、請求項１又は２に記載の製剤。
  28. ａ）式（Ｉ）の化合物、
    ｂ）ｂ１）基本製剤の約５質量％の量のＤＭＳＯ、
    ｂ２）基本製剤の約３質量％の量のオレイルアルコール、
    ｂ３）基本製剤の約２５質量％、約５２質量％、約５質量％及び約１０質量％の量でそれぞれ存在する、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びＰＥＧ４００、
    を含む、基本製剤、
    ｃ）基本製剤の約０．０５質量％の量のクエン酸、及び、
    ｄ）基本製剤の約０．５質量％～約２質量％の量のヒドロキシプロピルセルロースであって、約７００，０００Ｄａ～約１，１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する、ヒドロキシプロピルセルロース、
    を含む、請求項１又は２に記載の製剤。
  29. 式（Ｉ）の化合物は、約７５％～約１００％又は約９０％～約１００％の飽和度で存在する、請求項１～２８のいずれか１項に記載の製剤。
  30. 前記製剤は約４～約５の見かけのｐＨ値を有する、請求項１～２９のいずれか１項に記載の製剤。
  31. 式（Ｉ）の化合物の皮膚フラックスは、同じ製剤中の対応する式（ＩＶ）の化合物の皮膚フラックスと比較して、約２倍を超える増加を有し、ただし、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物は同じ飽和度を有することを条件とする、請求項１～３０のいずれか１項に記載の製剤。
  32. 式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩａ－１ａ）：
    Figure 2023538265000124
     によって表される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の製剤。
  33. 式（ＩＩａ－１ａ）の化合物の累積皮膚フラックスは、ヒトの死体の皮膚を使用してフランツ拡散セルで測定して、約２４時間で、少なくとも約３μｇ／ｃｍ２／時である、請求項３２に記載の製剤。
  34. 前記製剤は、フォーム、ローション、スプレー、エアロゾル、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、パッチ又はインサイチュパッチの形態である、請求項１～３３のいずれか１項に記載の製剤。
  35. １）ａ）式（Ｉ）：
    Figure 2023538265000125
     （式中、下付き文字ｍは０～２の整数であり、
    Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
    Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル又はＣ６－１０アリール－Ｃ２－６アルケニルである）
    を有する化合物、その水和物、溶媒和物、医薬上許容される塩又は組み合わせ、
    ｂ）ｂ１）基本製剤の約０質量％～約２０質量％の量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
    ｂ２）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤であって、前記１つ以上の賦形剤は、基本製剤の約１０質量％以下の量である、及び、
    ｂ３）Ｃ２－６アルキレングリコール、ジ－（Ｃ２－６アルキレン）グリコール又はそれらの組み合わせを含む、１つ以上の溶媒、
    を含む、基本製剤、及び、
    ｃ）基本製剤の約１質量％以下の量の酸、
    を含む、第一の混合物を形成すること、及び、
    ２）前記第一の混合物を混合して均一な混合物を形成すること、
    を含む、請求項１又は２に記載の製剤を調製する方法。
  36. ３）工程２）の均一な混合物にゲル化剤を添加して、第二の混合物を形成すること、及び、
    ４）前記第二の混合物をブレンドして、請求項２５に記載の製剤を形成すること、
    をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩａ－１ａ）：
    Figure 2023538265000126
     によって表される、請求項３５又は３６に記載の方法。
  38. 請求項３５～３７のいずれか１項に記載の方法によって調製される、製剤。
  39. 請求項１～３４及び３８のいずれか１項に記載の製剤の有効量を対象に局所投与することを含む、血管奇形の治療を必要とする対象において血管奇形を治療する方法。
  40. 前記血管奇形は、静脈奇形、動脈奇形、動静脈奇形又はリンパ管奇形を含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記製剤は、式（ＩＩａ－１ａ）：
    Figure 2023538265000127
     によって表される化合物を含む、請求項３９又は４０に記載の方法。
  42. 前記製剤は、フォーム、ローション、スプレー、エアロゾル、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、パッチ又はインサイチュパッチの形態で投与される、請求項３９～４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. ａ）エステル、ラクトン、アミド、ラクタム、カーボネート、チオカーボネート及びカルバメートからなる群より選ばれる１つ以上の基を含む化合物、但し、前記アミドはＣ（Ｏ）ＮＨ２以外である、
    ｂ）約０質量％～約３０質量％の量のＤＭＳＯ、
    ｃ）不飽和脂肪アルコール、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、不飽和脂肪エーテル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１つ以上の賦形剤、及び、
    ｄ）場合により、１つ以上の溶媒、及び、
    ｅ）約１質量％以下の量の酸、
    を含む、組成物であって、
    前記１つ以上の賦形剤は、約１０質量％以下の量であり、及び、
    前記化合物は、温度８０℃（±２℃）で約１０日間にわたって、又は４０℃（±２℃）の温度及び７５％（±５％）の相対湿度で約６か月間にわたって、少なくとも約９０％の相対純度を維持する、組成物。
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