CN114931564A - 一种长效抗真菌贴剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗器械敷料及贴剂的生产技术领域，公开了一种长效抗真菌贴剂，包括分别存放的含药组分和贴敷部分，贴敷部分包括依次贴合的吸附层、凝胶层、背衬层和黏胶层，吸附层向内设有用以承载含药组分的药槽，凝胶层为透皮剂缓释凝胶，含药组分包括脂质体包埋抗真菌药物、保湿剂、乳化剂。将含药组分与贴敷部分分别存放，使用时混合，可以防止药物直接涂覆时的干燥、脱落现象；制备了脂质体包埋抗真菌药物，通过脂质体包埋增强抗真菌药物的透皮效果和真菌杀灭能力；通过透皮剂缓释凝胶增强透气性的同时将透皮剂缓慢释放，利用透皮剂在贴敷后期增强药物透皮能力，起到延长药物起效时间，达到长效效果。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械敷料及贴剂的生产技术领域，尤其是涉及一种长效抗真菌贴剂。
背景技术
皮肤真菌感染是一类较为常见的皮肤疾病，包括体藓、头藓、足藓、花斑糠疹、真菌性湿疹等，具有发病率高、传染性大、易复发或再感染的特点，为患者生活带来诸多不编。真菌喜欢温暖潮湿的环境，当人体皮肤上有适合真菌生长繁殖的条件时，就容易发生癣病。对于这类疾病，药物局部治疗成功的关键是药物必须透过角质层而达到病变部位，并维持一定时间，因此外用治疗是最常见的治疗方法。
在给药剂型中，霜剂或膏药类制剂和贴剂是两类常见的外用给药剂型。中国专利公开号“CN114404548A”公开了一种抗真菌透皮吸收软膏，制备方法包括以下步骤：将姜黄、川牛膝、麝香提取制成滤液，再加入硬脂酸、甘油、蓖麻油、尼泊金乙酯、三乙醇胺、水、液体石蜡浓缩制备成软膏，添加甘草次酸、透皮吸收促进剂、月桂氮酮、尿素混合均匀得到抗真菌透皮吸收软膏。但是这样的霜剂、软膏剂存在容易干燥、药物容易在活动过程中脱落等问题。中国专利公开号“CN104042661A”公开了一种艾叶油透皮贴剂、制备方法及贴剂中活性成分检测方法。该透皮贴剂包括背衬材料、含药层和保护膜，含药层包括保湿剂、填充剂、贴剂骨架、交联调节剂、交联剂、增粘剂、乳化剂和艾叶油。普通贴剂则可能出现给药量低、剥离过程容易造成二次伤害等问题，同时由于其无法实现抗菌药物的长效释放，对于皮肤真菌感染类疾病的真菌杀菌效果存在一定不足。因此需要对贴剂的成分和载药方式进行优化。
发明内容
本发明是为了克服现有抗真菌贴剂给药量低、抗菌效果不足的问题，提供一种长效抗真菌贴剂。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种长效抗真菌贴剂，包括分别存放的含药组分和贴敷部分，所述贴敷部分包括依次贴合的吸附层、凝胶层、背衬层和黏胶层，所述吸附层向内设有用以承载含药组分的药槽，所述凝胶层为透皮剂缓释凝胶，所述含药组分包括脂质体包埋抗真菌药物、保湿剂、乳化剂。
在贴剂使用前，对含药组分和贴敷部分分别存放，在使用时将含药组分涂抹到贴附部分吸附层的药槽内，再将贴敷部分贴敷到患处使用，可以避免含药组分直接暴露造成的干燥脱落，增大给药量，起到良好的贴合效果。含药组分中包括脂质体包埋抗真菌药物，利用脂质体对抗真菌药物进行包埋，脂质体是一种可被正常代谢的具有良好的生物相容性的双层脂分子，可以增强抗真菌药物的稳定性和在皮肤表面的透过性，提升药物的真菌杀灭效果。同时，脂质体分子包埋可以避免皮肤表面的不良反应，在较长时间使用过程中具有更好的安全性。同时，为了延长贴剂的药物释放效果，在凝胶层内使用了透皮剂缓释凝胶，利用缓释凝胶缓慢释放透皮剂，促进脂质体包埋抗真菌药物逐步进入皮肤，在较长的时间内都可以发挥良好的药效。所述药物组分可以为液态、半液态或胶状。
作为优选，所述脂质体包埋抗真菌药物中包括下述重量份数的组分：磷脂5～10份、胆固醇1～3份、抗真菌药物1～2份。
利用磷脂形成双分子层结构，在双分子层结构的腔体中实现对抗真菌药物的包埋，使得抗真菌药物具有更好的皮肤透过能力和细胞穿透能力，对于真菌的杀灭效果更好，胆固醇可以镶嵌在磷脂双分子层中，增强磷脂双分子层的稳定性。
作为优选，所述脂质体包埋抗真菌药物的制备方法为：将磷脂、胆固醇溶解在有机溶剂中，然后加入抗真菌药物，减压蒸发除去有机溶剂形成薄膜，再向薄膜中加入缓冲液水化，然后高压均质、透析、离心，得到脂质体包埋抗真菌药物。
在脂质体包埋抗真菌药物的制备过程中，采用薄膜分散法将抗真菌药物负载到磷脂双分子层结构中，并且通过高压均质对脂质体的粒径进行控制，增强脂质体对抗真菌药物的包埋效果。
作为优选，所述抗真菌药物为咪唑类抗真菌药物、三唑类抗真菌药物、多烯类抗真菌药物和尼可霉素类抗真菌药物中的一种。更优选地，抗真菌药物为酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、舍他康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B、尼可霉素中的一种。
作为优选，所述高压均质次数为4～8次，所述高压均质压力为80～100MPa，所述缓冲液的pH为7.0～7.4。均质压力过小，会导致脂质体粒径变大，使得其穿透性下降；均质压力过大则有可能升高温度，不利于脂质体中磷脂双分子层的稳定性。
作为优选，所述保湿剂为甘油、丙二醇或聚乙二醇中的一种，所述乳化剂为吐温、硬脂酸中的一种。所述脂质体包埋抗真菌药物、保湿剂和乳化剂的质量比为10:(3～5):(1～3)。
作为优选，所述透皮剂缓释凝胶的制备方法为：将壳聚糖溶于醋酸溶液中，加入透皮剂和聚乙烯醇，80～90℃恒温水浴搅拌溶解，再加入交联剂，充分搅拌后于50～60℃下反应1～3h。
在贴剂中设置凝胶层，可以使得贴剂具有良好的成型性，同时具有更好的透气性和对皮肤的粘附性，从而使得药物和皮肤的接触更好，保证药物的有效传递，并且与皮肤的剥离性更好。壳聚糖作为一种天然高分子聚合物，本身具有一定程度的抗菌性能，并且其上带有数量较多的氨基和羟基，聚乙烯醇具有良好的生物相容性，对人体无毒无副作用，其上也存在大量可交联的羟基，通过醛类交联剂可以实现交联聚合物的制备。将透皮剂负载在其中，会与高分子化合物产生一定的相互作用，从而达到缓释的目的。当贴剂贴敷在皮肤上时，由于皮肤的呼吸作用产生的水进入到凝胶网络中，凝胶网络中的一些嵌段会发生水解，使得其中负载的透皮剂从凝胶中缓慢释放出来，作用在皮肤上，可以辅助后续含药组分中的脂质体包埋抗真菌药物顺利进入皮肤，起到长效释放的作用，增强贴剂的抗菌效果。在凝胶制备过程中避免了填充剂或增稠剂的添加，也可以减少其他化学物质的添加引起炎症反应的问题。
作为优选，所述壳聚糖、聚乙烯醇、透皮剂、交联剂的质量比为1:(3～5):(0.4～0.6):(0.05～0.1)。聚乙烯醇的量过少，无法对壳聚糖的凝胶性能和溶胀性能起到充分改善，使得透皮剂的释放效果不佳；聚乙烯醇的量过多则会使得凝胶的力学性能降低，无法对贴剂起到稳固的支撑。
作为优选，所述交联剂为戊二醛，所述透皮剂为二甲基亚砜。二甲基亚砜可以通过与皮肤角质层的脂质结构区域的相互作用、使蛋白质成分变性并且改变角质层的细胞间角蛋白构象来增强药物的吸收效果，作为透皮剂具有良好的效果。并且二甲基亚砜作为一种常用的溶剂，与壳聚糖-聚乙烯醇形成的网络凝胶之间具有良好的相容性，可以顺利负载在凝胶网络中。
作为优选，所述药槽的厚度为0.3～3mm。药槽的厚度较小会使得使用时涂抹的含药组分量过少，无法起到长效释放的效果；药槽的厚度过大则可能导致使用时贴剂的透气性能变差，同时凝胶层中的透皮剂更难与含药部分贴合的皮肤接触，无法起到辅助透皮的效果。
因此，本发明具有如下有益效果：(1)提供了一种长效抗真菌贴剂，将含药组分与贴敷部分分别存放，使用时混合，可以防止药物直接涂覆时的干燥、脱落现象；(2)在含药组分中制备了脂质体包埋抗真菌药物，通过脂质体包埋增强抗真菌药物的透皮效果和真菌杀灭能力；(3)贴敷部分包含透皮剂缓释凝胶，通过凝胶层增强透气性的同时将透皮剂缓慢释放，利用透皮剂在贴敷后期增强药物透皮能力，起到延长药物起效时间，达到长效效果。
附图说明
图1为本发明的长效抗真菌贴剂贴敷部分的一种结构示意图。
图2为本发明的长效抗真菌贴剂贴敷部分的一种侧面结构示意图。
图中：1吸附层、11药槽、2凝胶层、3背衬层、4黏胶层。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步的描述。应理解，这些实施例适用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中采用的条件。
下述实施例中未作特殊说明，所有原料均来自于商购或通过本领域的常规方法制备而得。
实施例1
一种长效抗真菌贴剂，其包括分别存放的含药组分和如图1所示的贴敷部分，所述贴敷部分包括依次贴合的吸附层1、凝胶层2、背衬层3和黏胶层4，所述吸附层向内设有用以承载含药组分的药槽11，所述药槽的厚度为XX，所述含药组分包括脂质体包埋抗真菌药物、保湿剂、乳化剂，所述保湿剂为甘油，所述乳化剂为吐温。所述脂质体包埋抗真菌药物、保湿剂和乳化剂的质量比为10:4:2。
所述脂质体包埋抗真菌药物中包括下述重量份数的组分：磷脂8份、胆固醇2份、抗真菌药物克霉唑2份。所述脂质体包埋抗真菌药物的制备方法为：将磷脂、胆固醇溶解在甲醇中，然后加入抗真菌药物，在45℃下反应30min，然后减压蒸发除去有机溶剂形成薄膜，再向薄膜中加入缓冲液水化，所述缓冲液为pH为7.0的磷酸缓冲液，然后高压均质6次，高压均质压力为90MPa，透析、离心，得到脂质体包埋抗真菌药物。
所述凝胶层为透皮剂缓释凝胶，所述透皮剂缓释凝胶的制备方法为：将壳聚糖溶于醋酸溶液中，加入透皮剂二甲基亚砜和聚乙烯醇，在85℃恒温水浴搅拌溶解，再加入交联剂戊二醛，所述壳聚糖、聚乙烯醇、透皮剂、交联剂的质量比为1:4:0.5:0.07，充分搅拌后于55℃下反应2h，再在室温下静置1d，得到透皮剂缓释凝胶。
实施例2
一种长效抗真菌贴剂，其包括分别存放的含药组分和如图1所示的贴敷部分，所述贴敷部分包括依次贴合的吸附层1、凝胶层2、背衬层3和黏胶层4，所述吸附层向内设有用以承载含药组分的药槽11，所述药槽的厚度为XX，所述含药组分包括脂质体包埋抗真菌药物、保湿剂、乳化剂，所述保湿剂为丙二醇，所述乳化剂为吐温。所述脂质体包埋抗真菌药物、保湿剂和乳化剂的质量比为10:3:1。
所述脂质体包埋抗真菌药物中包括下述重量份数的组分：磷脂10份、胆固醇3份、抗真菌药物尼可霉素2份。所述脂质体包埋抗真菌药物的制备方法为：将磷脂、胆固醇溶解在甲醇中，然后加入抗真菌药物，在45℃下反应30min，然后减压蒸发除去有机溶剂形成薄膜，再向薄膜中加入缓冲液水化，所述缓冲液为pH为7.0的磷酸缓冲液，然后高压均质4次，高压均质压力为100MPa，透析、离心，得到脂质体包埋抗真菌药物。
所述凝胶层为透皮剂缓释凝胶，所述透皮剂缓释凝胶的制备方法为：将壳聚糖溶于醋酸溶液中，加入透皮剂二甲基亚砜和聚乙烯醇，在90℃恒温水浴搅拌溶解，再加入交联剂戊二醛，所述壳聚糖、聚乙烯醇、透皮剂、交联剂的质量比为1:5:0.6:0.1，充分搅拌后于60℃下反应1h，再在室温下静置1d，得到透皮剂缓释凝胶。
实施例3
一种长效抗真菌贴剂，其包括分别存放的含药组分和如图1所示的贴敷部分，所述贴敷部分包括依次贴合的吸附层1、凝胶层2、背衬层3和黏胶层4，所述吸附层向内设有用以承载含药组分的药槽11，所述药槽的厚度为XX，所述含药组分包括脂质体包埋抗真菌药物、保湿剂、乳化剂，所述保湿剂为甘油，所述乳化剂为吐温。所述脂质体包埋抗真菌药物、保湿剂和乳化剂的质量比为10:4:2。
所述脂质体包埋抗真菌药物中包括下述重量份数的组分：磷脂5份、胆固醇1份、抗真菌药物两性霉素B1份。所述脂质体包埋抗真菌药物的制备方法为：将磷脂、胆固醇溶解在甲醇中，然后加入抗真菌药物，在45℃下反应30min，然后减压蒸发除去有机溶剂形成薄膜，再向薄膜中加入缓冲液水化，所述缓冲液为pH为7.4的磷酸缓冲液，然后高压均质8次，高压均质压力为80MPa，透析、离心，得到脂质体包埋抗真菌药物。
所述凝胶层为透皮剂缓释凝胶，所述透皮剂缓释凝胶的制备方法为：将壳聚糖溶于醋酸溶液中，加入透皮剂二甲基亚砜和聚乙烯醇，在80℃恒温水浴搅拌溶解，再加入交联剂戊二醛，所述壳聚糖、聚乙烯醇、透皮剂、交联剂的质量比为1:3:0.4:0.05，充分搅拌后于50℃下反应3h，再在室温下静置1d，得到透皮剂缓释凝胶。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于，不进行脂质体包埋抗真菌药物的之别，直接将抗真菌药物用于长效抗真菌贴的制备中。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于，在凝胶层制备过程中不加入透皮剂。
对比例3
本对比例与实施例1的区别在于，在抗真菌贴的制备过程中不加入凝胶层。
对制备得到的抗真菌贴剂的黏附力和杀菌效果进行测定。黏附力的测定参照《中国药典》2015版第四部通则0952黏附力测定法测定，包括初黏力、和持黏力，杀菌效果的测定参照GB15979-2002一次性使用卫生用品卫生标准附录C的方法，测定抗真菌贴剂对白色念球菌的少君效果。
表1抗真菌贴剂性能测试
根据上表测试结果可知，实施例1～3制备得到的长效抗真菌贴剂具备良好的黏附力，同时通过抗真菌药物和凝胶层的双重作用，对白色念球菌的抑菌率可以达到90％以上，具备良好的抑菌效果。当其使用在人皮肤上时，通过凝胶中透皮剂的缓慢释放，可以实现长效的真菌抑制和杀灭效果，因此在使用一端时间后仍具有良好的杀菌效果。对比例1在制备过程中未进行抗真菌药物的脂质体包埋，对比例2在制备过程中未在凝胶中添加透皮剂，使得对比例1、对比例2制备得到的抗真菌贴剂对白色念球菌的抑菌率低于实施例1～3。对比例3在制备过程中未添加凝胶层，导致其黏附力和白色念球菌抑菌率均低于实施例1～3。
Claims (10)
1.一种长效抗真菌贴剂，其特征是，包括分别存放的含药组分和贴敷部分，所述贴敷部分包括依次贴合的吸附层（1）、凝胶层（2）、背衬层（3）和黏胶层（4），所述吸附层向内设有用以承载含药组分的药槽（11），所述凝胶层为透皮剂缓释凝胶，所述含药组分包括脂质体包埋抗真菌药物、保湿剂、乳化剂。
2.根据权利要求1所述的一种长效抗真菌贴剂，其特征是，所述脂质体包埋抗真菌药物中包括下述重量份数的组分：磷脂5~10份、胆固醇1~3份、抗真菌药物1~2份。
3.根据权利要求1或2所述的一种长效抗真菌贴剂，其特征是，所述脂质体包埋抗真菌药物的制备方法为：将磷脂、胆固醇溶解在有机溶剂中，然后加入抗真菌药物，减压蒸发除去有机溶剂形成薄膜，再向薄膜中加入缓冲液水化，然后高压均质、透析、离心，得到脂质体包埋抗真菌药物。
4.根据权利要求3所述的一种长效抗真菌贴剂，其特征是，所述抗真菌药物为咪唑类抗真菌药物、三唑类抗真菌药物、多烯类抗真菌药物和尼可霉素类抗真菌药物中的一种。
5.根据权利要求3所述的一种长效抗真菌贴剂，其特征是，所述高压均质次数为4~8次，所述高压均质压力为80~100MPa，所述缓冲液的pH为7.0~7.4。
6.根据权利要求1所述的一种长效抗真菌贴剂，其特征是，所述保湿剂为甘油、丙二醇或聚乙二醇中的一种，所述乳化剂为吐温、硬脂酸中的一种，所述脂质体包埋抗真菌药物、保湿剂和乳化剂的质量比为10:(3~5):(1~3)。
7.根据权利要求1所述的一种长效抗真菌贴剂，其特征是，所述透皮剂缓释凝胶的制备方法为：将壳聚糖溶于醋酸溶液中，加入透皮剂和聚乙烯醇，80~90℃恒温水浴搅拌溶解，再加入交联剂，充分搅拌后于50~60℃下反应1~3h。
8.根据权利要求7所述的一种长效抗真菌贴剂，其特征是，所述壳聚糖、聚乙烯醇、透皮剂、交联剂的质量比为1:(3~5):(0.4~0.6):(0.05~0.1)。
9.根据权利要求7所述的一种长效抗真菌贴剂，其特征是，所述交联剂为戊二醛，所述透皮剂为二甲基亚砜。
10.根据权利要求1所述的一种长效抗真菌贴剂，其特征是，所述药槽的厚度为0.3~3mm。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220823 |