CN102525887A - 含有环孢素的眼用乳剂凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有环孢素的眼用乳剂凝胶及其制备方法，属于医药技术领域。所述含有环孢素的眼用乳剂凝胶的制备方法，步骤为：按配比取高级脂肪酸甘油酯、疏水性药物环孢素，混合溶解，加入pH调节剂调节pH，即得油相；按配比取亲水性的聚合物溶于注射用水中，即得水相；油相︰水相按一定比例称取油相并加入水相中，混合后即得乳剂；取处方量注射用水至烧杯中，将处方量凝胶基质铺洒于注射用水表面，静置溶胀；取乳剂和凝胶混合搅拌均匀，加入pH调节剂调节pH，加入渗透压调节剂调节至混合液渗透压；将所得乳剂凝胶分装，热压灭菌，即得产品含有环孢素的眼用乳剂凝胶。本发明中的环孢素A乳剂凝胶直接作用于患处，能充分有效的发挥作用，可减少口服药物引起的胃肠道刺激和其他副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有环孢素的眼用乳剂凝胶及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
环孢素即环孢霉素（环孢素A），为一种特效的免疫抑制剂，临床常用环孢素A是目前公认的抗器官移植排斥反应作为有效的药物，其通过选择性的抑制辅助淋巴细胞，干扰淋巴细胞活性，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，从而抑制排异反应及免疫反应。现在环孢素的口服制剂和注射剂被广泛用于器官移植手术后的排异反应，眼科使用环孢素滴眼剂主要用于角膜移植排斥反应，自身免疫眼病，及干眼症的治疗。由于环孢素分子量大，通透性大，局部使用对于眼内炎症的治疗，如自身免疫性葡萄膜炎，难以实现治疗效果，而全身用药易产生高血压，肝肾毒副反应，因此开发局部使用的环孢素A缓释制剂作为突破口。环孢素A的相对分子量大，亲脂性很强，其在水中几乎不溶，局部用药角膜透过性较差。因此国内外大多将环孢素制成各种植物油滴眼液，但这些油性滴眼剂生物利用度低，对眼睛有刺激性，患者通常不能耐受。随着医药科技的发展，人们在环孢素常规眼用制剂的基础上，不断开发了胶原罩、乳剂、微粒体、脂质体、植入剂及乳剂凝胶剂等新型眼用制剂这些新制剂可明显提高环孢素的眼内生物利用度,并能降低毒作用。本品将环孢素制成水包油型乳剂以提高其水溶性，但仍存在黏膜黏着差和角膜贮留时间短的问题，因此本品将环孢素乳剂与凝胶混合制成滴眼用环孢素乳剂凝胶剂，不仅提高了载药量、延长了黏膜黏着还可达到缓释作用。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足之处，提供一种含有环孢素的眼用乳剂凝胶及其制备方法，其不仅提高了载药量、延长了黏膜黏着还可达到缓释作用。
按照本发明提供的技术方案，一种含有环孢素的眼用乳剂凝胶，配方比例按重量份计如下：
亲水性聚合物0.1-10份，高级脂肪酸甘油酯0-10份，疏水性药物环孢素A 0.001-10份，凝胶基质0.02-10份，pH调节剂0-10份，渗透压调节剂0-10份，纯化水10-12份；
所得产品含有环孢素的眼用乳剂凝胶中疏水性药物环孢素质量浓度为0.001%-5%；所得产品眼用乳剂凝胶包含分子和微观粒子，其粒径为100nm-50μm。
所述亲水性聚合物为聚烯烃基醇或非离子的表面活性剂乳化剂。
所述高级脂肪酸甘油酯为橄榄油、花生油、蓖麻油、矿物油，凡士林、二甲亚枫、脂质体类中的一种或几种的混合物；
所述脂质体类为磷脂或卵磷脂。
所述凝胶基质为HPMC羟丙基甲基纤维素、HPEC羟丙基乙基纤维素、MC甲基纤维素、CMC-Na羧甲基纤维素钠、HEC羟乙基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、黄芪胶、聚丙烯酸类、黄原胶、透明质酸钠、瓜尔豆胶、豆胶、卡拉亚胶或聚羧乙烯中的一种或几种的混合物；
所述聚丙烯酸类凝胶基质为卡波姆和/或聚卡波菲。
所述pH调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸、盐酸或硫酸中的一种或几种。
所述渗透压调节剂为葡萄糖、甘油、质量浓度0.7%-0.9%氯化钠溶液、甘露醇或山梨醇。
所述聚烯烃基醇为聚乙烯醇。
所述非离子表面活性剂乳化剂为聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯、糊精、单硬脂酸甘油酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚维酮、吐温80、泊洛沙姆或上述各物质的衍生物。
所述渗透压调节剂为甘油、质量浓度0.7%-0.9%的氯化钠溶液或甘露醇。
所述含有环孢素的眼用乳剂凝胶的制备方法，步骤为：
（1）乳剂的制备：
a、油相的制备：按配比取高级脂肪酸甘油酯、疏水性药物环孢素，混合溶解，加入pH调节剂调节pH为3-9，即得油相；
b、水相的制备：按配比取亲水性聚合物溶于1-2份注射用水中，即得水相；
c、混合：按油相︰水相为0.5︰100、0.75︰75、1.0︰50、1.0︰25、1.0︰10、1︰3或1︰5的比例称取油相并加入水相中，混合后即得乳剂；
（2）凝胶基质的溶胀：取9-10份注射用水至烧杯中，将处方量凝胶基质铺洒于纯化水表面，静置溶胀；
（3）混合和后处理：取步骤（1）制备的乳剂和步骤（2）制备的凝胶按质量比1︰1-50的比例混合搅拌均匀，加入pH调节剂调节pH范围为3-9，加入渗透压调节剂调节至混合液渗透压为200-350 Osmol/kg；将所得乳剂凝胶分装，115-125℃、0.05-0.15MPa热压灭菌15-25min，即得产品含有环孢素的眼用乳剂凝胶。
本发明具有如下优点：本发明中的环孢素A乳剂凝胶直接作用于患处，能充分有效的发挥作用，可减少口服药物引起的胃肠道刺激和其他副作用。相比其他眼用制剂，先做成乳剂，会增加环孢素的溶解度，环孢素在乳剂中的粒径很小，会使生物利用度调高，乳剂和凝胶混合之后，增加了乳剂凝胶在眼膜的滞留时间，有利于充分吸收和利用。
附图说明
图1 实施例1制备的含有环孢素的眼用乳剂凝胶电镜扫描图。
图2 实施例1制备的含有环孢素的眼用乳剂凝胶体外释放度曲线。
图3 实施例2制备的含有环孢素的眼用乳剂凝胶电镜扫描图。
图4 实施例2制备的含有环孢素的眼用乳剂凝胶体外释放度曲线。
图5 实施例3制备的含有环孢素的眼用乳剂凝胶电镜扫描图。
图6 实施例3制备的含有环孢素的眼用乳剂凝胶体外释放度曲线。
具体实施方式
实施例1
含有环孢素的眼用乳剂凝胶，配方如下：环孢素A 0.2%、花生油2%、卡波姆5%、氯化钠0.1%和吐温80 5%，NAOH适量，加注射用水制成150g含有环孢素的眼用乳剂凝胶。
步骤为：
（1）乳剂的制备：
a、油相的制备：精密称环孢素A至10mL茄形瓶中，加入花生油，使环孢素A溶解，再加入pH调节剂氢氧化钠调节pH 7，即得油相；
b、水相的制备：精密称取处方量吐温80至1份注射用水中，即得水相；
c、混合：按油相︰水相为1︰5的比例称取油相并加入水相中，混合后即得乳剂；
（2）凝胶基质的溶胀：取10份注射用水至烧杯中，将处方量凝胶基质铺洒于纯化水表面，静置溶胀。
（3）混合和后处理：取步骤（1）制备的乳剂和步骤（2）制备的凝胶按质量比1︰5的比例混合搅拌均匀，加入pH调节剂调节pH为7，加入渗透压调节剂调节至混合液渗透压为200 Osmol/kg；将所得乳剂凝胶分装，121℃湿热灭菌20min，即得产品含有环孢素的眼用乳剂凝胶。
实施例2
含有环孢素的眼用乳剂凝胶，配方如下：环孢素A 0.4%，二甲亚枫3%，单硬脂酸甘油酯0.3%，透明质酸钠5%；甘露醇4%；氢氧化钠适量，加注射用水制成150g含有环孢素的眼用乳剂凝胶。
步骤为：
（1）乳剂的制备：
a、油相的制备：精密称环孢素A至10mL茄形瓶中，加入二甲亚砜使环孢素A溶解，再加入pH调节剂调节pH 7，即得油相；
b、水相的制备：精密称取单硬脂酸甘油酯至1份注射用水中，即得水相；
c、混合：按油相︰水相为1︰15的比例称取油相并加入水相中，混合后即得乳剂；
（2）凝胶基质的溶胀：取10份注射用水至烧杯中，将处方量凝胶基质铺洒于上述注射用水表面，静置溶胀。
（3）混合和后处理：取步骤（1）制备的乳剂和步骤（2）制备的凝胶按质量比1︰20的比例混合搅拌均匀，加入pH调节剂氢氧化钠调节pH范围为7，加入渗透压调节剂甘露醇调节至混合液渗透压为250 Osmol/kg；将所得乳剂凝胶分装，121℃、0.1MPa热压灭菌20min，即得产品含有环孢素的眼用乳剂凝胶。
实施例3
含有环孢素的眼用乳剂凝胶，配方如下：环孢素A 0.1%，大豆油3%，聚乙烯醇0.3%，羟甲基纤维素钠3%；甘油3%；氢氧化钠适量，加注射用水制成150g含有环孢素的眼用乳剂凝胶。
步骤为：
（1）乳剂的制备：
a、油相的制备：精密称环孢素A至10mL茄形瓶中，加入大豆油使环孢素A溶解，再加入pH调节剂调节pH 7，即得油相；
b、水相的制备：精密称取聚乙烯醇至1份注射用水中，即得水相；
c、混合：按油相︰水相为1︰20的比例称取油相并加入水相中，混合后即得乳剂；
（2）凝胶基质的溶胀：取10份注射用水至烧杯中，将处方量凝胶基质羟甲基纤维素钠铺洒于注射用水表面，静置溶胀。
（3）混合和后处理：取步骤（1）制备的乳剂和步骤（2）制备的凝胶按质量比1︰15的比例混合搅拌均匀，加入pH调节剂氢氧化钠调节pH范围为7，加入渗透压调节剂甘油调节至混合液渗透压为230 Osmol/kg；将所得乳剂凝胶分装，121℃、0.1MPa热压灭菌20min，即得产品含有环孢素的眼用乳剂凝胶。
应用实施例1 对实施例1制备的产物进行实验分析
实验：粒径测量，体外释放试验，证明缓释作用和体外降解特性。
试验方法：
（1）粒径测量
方法：电镜扫描，图谱如图1所示。
（2）载药量的测定
采用高效液相色谱法测定环孢素A的含量，色谱条件，用C18硅胶柱（4.6mm*250mm），流动相︰乙腈︰水︰甲醇︰磷酸=500︰400︰100︰0.5。
检测波长：210nm，柱温：50℃，样品前处理方法：称取环孢素乳剂凝胶0.2g至10mL容量瓶中，用质量浓度50%乙腈水溶液溶解，取环孢素对照品用50%乙腈稀释后进样，用外标法以峰面积计算乳剂凝胶剂中环孢素A的含量。
（3）体外释放度得实验
称取1g环孢素乳剂凝胶至透析袋中（相对分子截留量14000），密封好放入装有30mL 50%乙醇-STF的碘量瓶中，放入恒温水浴振荡器，在37℃，100rmp条件下释放，并于0.5h，1h，2h，4h，8h，12h，24h，36h，48h取样2mL，并补充同温同体积的50%乙醇-STF。
采用高效液相色谱法计算环孢素乳剂凝胶释放液中环孢素的含量，计算累积释放量，以时间为横坐标绘制累积释放度曲线，释放液的处理：取各个点的释放液在16500rmp下离心2min，取上清液进样，释放度曲线如图2所示。
应用实施例2对实施例2制备的产物进行实验分析
实验：粒径测量，体外释放试验，证明缓释作用和体外降解特性。
试验方法：
（1）粒径测量
方法：电镜扫描，图谱如图3所示。
（2）载药量的测定
采用高效液相色谱法测定环孢素A的含量，色谱条件，用C18硅胶柱（4.6mm*250mm），流动相︰乙腈︰水︰甲醇︰磷酸=500︰400︰100︰0.5。
检测波长：210nm，柱温：50℃，样品前处理方法：称取环孢素乳剂凝胶0.2g至10mL容量瓶中，用50%乙腈水溶液溶解，取环孢素对照品用50%乙腈稀释后进样，用外标法以峰面积计算乳剂凝胶剂中环孢素A的含量。
（3）体外释放度得实验
称取1g环孢素乳剂凝胶至透析袋中（相对分子截留量14000），密封好放入装有30ml50%乙醇-STF的碘量瓶中，放入恒温水浴振荡器，在37℃，100rmp条件下释放，并于0.5h，1h，2h，4h，8h，12h，24h，36h，48h取样2ml，并补充同温同体积的50%乙醇-STF。采用高效液相色谱法计算环孢素乳剂凝胶释放液中环孢素的含量，计算累积释放量，以时间为横坐标绘制累积释放度曲线，释放液的处理：取各个点的释放液在16500rmp下离心2min，取上清液进样。释放度曲线如图4所示。
应用实施例3对实施例3制备的产物进行实验分析
实验：粒径测量，体外释放试验，证明缓释作用和体外降解特性。
试验方法：
（1）粒径测量
方法：电镜扫描，图谱如图5所示。
（2）载药量的测定
采用高效液相色谱法测定环孢素A的含量，色谱条件，用C18硅胶柱（4.6mm*250mm），流动相︰乙腈︰水︰甲醇︰磷酸=500︰400︰100︰0.5。
检测波长：210nm，柱温：50℃，样品前处理方法：称取环孢素乳剂凝胶0.2g至10mL容量瓶中，用50%乙腈水溶液溶解，取环孢素对照品用50%乙腈稀释后进样，用外标法以峰面积计算乳剂凝胶剂中环孢素A的含量。
（3）体外释放度得实验
称取1g环孢素乳剂凝胶至透析袋中（相对分子截留量14000），密封好放入装有30ml50%乙醇-STF的碘量瓶中，放入恒温水浴振荡器，在37℃，100rmp条件下释放，并于0.5h，1h，2h，4h，8h，12h，24h，36h，48h取样2ml，并补充同温同体积的50%乙醇-STF。采用高效液相色谱法计算环孢素乳剂凝胶释放液中环孢素的含量，计算累积释放量，以时间为横坐标绘制累积释放度曲线，释放液的处理：取各个点的释放液在16500rmp下离心2min，取上清液进样。释放度曲线如图6所示。
Claims (10)
1.一种含有环孢素的眼用乳剂凝胶，其特征是：配方比例按重量份计如下：
亲水性聚合物0.01-10份，高级脂肪酸甘油酯0.01-10份，疏水性药物环孢素A 0.001-10份，凝胶基质0.02-10份，pH调节剂0-10份，渗透压调节剂0-10份，纯化水10-12份；
所得产品含有环孢素的眼用乳剂凝胶中疏水性药物环孢素质量浓度为0.001%-5%；所得产品眼用乳剂凝胶包含分子和微观粒子，其粒径为100nm-50μm。
2.如权利要求1所述含有环孢素的眼用乳剂凝胶，其特征是：所述亲水性聚合物为聚烯烃基醇或非离子的表面活性剂乳化剂。
3.如权利要求1所述含有环孢素的眼用乳剂凝胶，其特征是：所述高级脂肪酸甘油酯为橄榄油、花生油、蓖麻油、矿物油，凡士林、二甲亚枫、脂质体类中的一种或几种的混合物；
所述脂质体类为磷脂或卵磷脂。
4.如权利要求1所述含有环孢素的眼用乳剂凝胶，其特征是：所述凝胶基质为HPMC羟丙基甲基纤维素、HPEC羟丙基乙基纤维素、MC甲基纤维素、CMC-Na羧甲基纤维素钠、HEC羟乙基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、黄芪胶、聚丙烯酸类、黄原胶、透明质酸钠、瓜尔豆胶、豆胶、卡拉亚胶或聚羧乙烯中的一种或几种的混合物；
所述聚丙烯酸类凝胶基质为卡波姆和/或聚卡波菲。
5.如权利要求1所述含有环孢素的眼用乳剂凝胶，其特征是：所述pH调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸、盐酸或硫酸中的一种或几种。
6.如权利要求1所述含有环孢素的眼用乳剂凝胶，其特征是：所述渗透压调节剂为葡萄糖、甘油、质量浓度0.7%-0.9%氯化钠溶液、甘露醇或山梨醇。
7.如权利要求2所述含有环孢素的眼用乳剂凝胶，其特征是：所述聚烯烃基醇为聚乙烯醇。
8.如权利要求2所述含有环孢素的眼用乳剂凝胶，其特征是：所述非离子表面活性剂乳化剂为聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯、糊精、单硬脂酸甘油酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚维酮、吐温80、泊洛沙姆或上述各物质的衍生物。
9.如权利要求6所述含有环孢素的眼用乳剂凝胶，其特征是：所述渗透压调节剂为甘油、质量浓度0.7%-0.9%的氯化钠溶液或甘露醇。
10.权利要求1所述含有环孢素的眼用乳剂凝胶的制备方法，其特征是步骤为：
（1）乳剂的制备：
a、油相的制备：按配比取高级脂肪酸甘油酯、疏水性药物环孢素，混合溶解，加入pH调节剂调节pH为3-9，即得油相；
b、水相的制备：按配比取亲水性聚合物溶于1-2份注射用水中，即得水相；
c、混合：按油相︰水相为0.5︰100、0.75︰75、1.0︰50、1.0︰25、1.0︰10、1︰3或1︰5的比例称取油相并加入水相中，混合后即得乳剂；
（2）凝胶基质的溶胀：取9-10份注射用水至烧杯中，将处方量凝胶基质铺洒于注射用水表面，静置溶胀；
（3）混合和后处理：取步骤（1）制备的乳剂和步骤（2）制备的凝胶按质量比1︰1-50的比例混合搅拌均匀，加入pH调节剂调节pH范围为3-9，加入渗透压调节剂调节至混合液渗透压为200-350 Osmol/kg；将所得乳剂凝胶分装，115-125℃、0.05-0.15MPa热压灭菌15-25min，即得产品含有环孢素的眼用乳剂凝胶。
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