CN101675918A - 一种自乳化微乳组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种自乳化微乳组合物及其制备方法和用途，可解决难溶性药物的生物利用度问题，避免或减少药物在胃肠道内的降解和破坏，改善药物的溶出和吸收。一种自乳化微乳组合物，包含活性组分，乳化剂，助乳化剂和油相。适用于水溶性差的药物，可促进药物的吸收以及减少药物的毒副作用，还可以对稳定性差的药物起到保护作用。动物胃肠道刺激性实验表明，本发明对胃肠道没有刺激作用。动物药动学实验证明，本发明制备的自乳化微乳组合物吸收迅速，向各个组织的分布速度快，能够迅速到达肿瘤组织发挥效应。

Description

一种自乳化微乳组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种自乳化微乳组合物，以及这种组合物的制备方法及其用途。

背景技术

自乳化药物传递系统是包含表面活性剂、助表面活性剂和油相的固体或液体剂型，它是一种脂质给药系统。这一体系基本特征是口服后再胃肠道的温和搅拌下，可以自发形成粒径在0～200nm的水包油型微乳。自微乳化给药系统能够提高弱水溶性/脂溶性药物的溶解度，提高药物的口服吸收。此外，有研究表明微乳处方中包含的多种表面活性剂和助表面活性剂可以改变细胞膜流动性，提高药物膜透过性，还可以抑制肠道上皮细胞外排蛋白对药物的外排作用，提高药物的吸收和生物利用度。同时自乳化药物传递系统避免使用刺激性较大的溶剂，将药物包裹在温和的油相中，减少了药物对胃肠道的刺激和毒副作用，增加药物的效力。

自微乳化药物传递系统可增加水难溶性药物和脂溶性药物的生物利用度。与普通乳剂和微乳相比，自微乳化给药系统物理性质更稳定，易于制备。口服后形成良好的微乳，因此又被称为前体浓缩乳。自微乳化给药系统的制剂优势主要有：室温条件下自发形成微乳；对难溶性或脂溶性药物有较高溶解能力；能够过滤除菌，可用于静脉给药制剂；较高的物理化学稳定性；填充到硬胶囊或软胶囊中，制备工艺简单，容易放大生产。

发明专利200610144300.2(自微乳化组合物，公开号CN101190182，公开日期2008.06.04)自述为“一种自微乳化组合物，其包含本身可作为油相的活性组分挥发油、作为乳化剂的表面活性剂和作为助乳化剂的醇类，任选的除活性组分以外的其它油和/或其他可药用辅料。”但该专利主要针对大蒜素注射剂的自微乳体系。该专利主要使用乳化剂是“聚氧乙烯化的天然或氢化植物油、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、失水山梨醇脂肪酸酯、磷脂，以及它们的混合物”。

目前，自微乳化给药系统的开发在以下方面需要改进方法和提高效率：乳化剂和助乳化剂的筛选；油相的筛选；自微乳化药物传递系统的载油量低。

本发明使用了一种表面活性剂聚乙二醇辛基苯基醚，辅以其他乳化剂、助乳化剂和油相，提供了一种空白自微乳化给药系统组合物平台，可在此平台基础上根据具体药物性质进行局部调整开发出合格的含药自微乳化给药系统。适用于水溶性差的药物，可促进药物的吸收以及减少药物的毒副作用，还可以对稳定性差的药物起到保护作用。

发明内容

发明的目的是为了提供一种自乳化微乳组合物及其制备方法，本发明的另一个目的是提供一种自乳化微乳组合物在给药系统中的应用。主要解决自微乳化给药系统中乳化剂、助乳化剂和油相的筛选困难以及自微乳化药物传递系统的载油量低的技术问题。

本发明提供的自微乳化给药系统空白组合物在体外呈液体，加入活性药物并作局部调整以增加药物溶解度后，可制成含药自微乳化给药系统，经口服给药后其生物利用度与溶液或混悬液相比较，将获得提高。

本发明的技术方案为：一种自乳化微乳组合物，包含活性组分，乳化剂，助乳化剂和油相。

活性组分为溶解度小于100mg/ml的药物，尤其指9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱或丙泊酚中的一种。其中药物的浓度为0.1～200mg/ml。

乳化剂为聚乙二醇辛基苯基醚，或聚乙二醇辛基苯基醚和其他表面活性剂的组合物。乳化剂的浓度为10％～90％。

其他表面活性剂选自吐温80、吐温20、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油或辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上。

助乳化剂为助表面活性剂，选自乙醇、正丙醇、正丁醇、甘油、聚乙二醇400、丙二醇、异丙醇或二乙二醇单乙醚中的一种或一种以上。

助乳化剂与乳化剂的重量比为1∶50～50∶1。

油相选自甘油三酸酯、大豆油、肉豆蔻酸异丙酯、橄榄油、椰子油、中链饱和脂肪酸、花生油或亚油酸甘油酯(maisine 35-1)中的一种或一种以上。油相与药物的重量比为5000∶1～1∶1。

本发明含表面活性剂聚乙二醇辛基苯基醚(Triton x-100)的自微乳系统制备方法步骤如下，按所述配方称量，先将药物溶解于药物溶剂中，药物溶剂可以是油、表面活性剂或助表面活性剂，同时将表面活性剂与油混合均匀(如果除聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100还有其它表面活性剂，则先将聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100和此表面活性剂混合，然后与油相混合)，然后加入在表面活性剂和油的混合物中加入助表面活性剂，最后再将活性药物溶液加入到以上混合物中，混合均匀，即得自乳化微乳组合物。

自乳化微乳组合物还可以包含其它药用辅料，如药学领域的常规使用的抗氧剂，矫味剂，防腐剂，黏度调节剂等。

本发明的自乳化微乳组合物除可以制备成胶囊，软胶囊，注射剂，透皮贴片。

本发明具有如下有益效果：通过使用此发明的，可简化表面活性剂、主表面活性剂以及油相的筛选，提高处方载油量，从而大大加快含药自微乳化给药系统的研发进程，缩短研发周期，节约研发成本，且能使药物取得较好的治疗效果。该平台可解决多种口服难溶性药物的生物利用度问题。为了证实本发明，本发明以9-硝基喜树碱为模型药物，对本处方制备的微乳浓缩液及微乳进行了系统的体内外实验。大鼠胃肠道刺激试验证明本微乳给药系统的生理适应性良好，无明显刺激作用。大鼠药动学研究表明此微乳给药系统有着较高的生物利用度，药物从微乳中释放以后，迅速分配进入消化道黏膜细胞，然后药物再次分配进入血液循环中。药物经过吸收分布后可迅速到达肿瘤组织，及时发挥作用。

附图说明

图1为本发明微乳液滴在水中粒子的尺寸和分布图

图示为微乳液滴在0.1MHCl中的粒径分布，即强度-重量高斯分布分析图。

图2为本发明微乳形成后的TEM照片

图3为本发明微乳组和混悬液组血药浓度-时间曲线图

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚              80g

油酸                            10g

9-硝基喜树碱                    0.3g

制法：称取处方量的9-硝基喜树碱，将其溶于部分聚乙二醇辛基苯基醚；称取处方余量的聚乙二醇辛基苯基醚和油酸，搅拌，使混合均均匀；再搅拌条件下，将9-硝基喜树碱的聚乙二醇辛基苯基醚溶液加入聚乙二醇辛基苯基醚/油酸中，混匀，直接灌装硬胶囊。

实施例2

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚              10g

油酸                            80g

9-硝基喜树碱                    0.3g

制法：称取处方量的9-硝基喜树碱，将其溶于部分聚乙二醇辛基苯基醚Tritonx-100；称取处方余量的聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100和油酸，搅拌，使混合均均匀；再搅拌条件下，将9-硝基喜树碱的聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100溶液加入聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100/油酸中，混匀，直接灌装硬胶囊。

实施例3

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚                45g

油酸                              45g

9-硝基喜树碱                      0.3g

制法：称取处方量的9-硝基喜树碱，将其溶于部分聚乙二醇辛基苯基醚Tritonx-100；称取处方余量的聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100和油酸，搅拌，使混合均均匀；再搅拌条件下，将9-硝基喜树碱的聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100溶液加入聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100/油酸中，混匀过滤，灭菌，灌装成注射液，使用前5％葡萄糖水稀释配置成大输液，进行静脉滴注。

实施例4

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚                1g

聚乙二醇400                         25g

丙二醇                              25g

油酸                                80g

9-硝基喜树碱                        0.3g

制法：称取处方量的9-硝基喜树碱，将其溶于聚乙二醇400和丙二醇；称取处方量的聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100和油酸，搅拌，使混合均均匀；然后在聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100/油酸中加入9-硝基喜树碱的聚乙二醇400/丙二醇溶液；混匀，30℃～60℃直接灌装HPMC硬胶囊。

实施例5

聚乙二醇辛基苯基醚                18g

吐温80                            2g

聚乙二醇400                       20g

油酸                              50g

9-硝基喜树碱                      0.3g

制法：称取处方量的9-硝基喜树碱，将其溶于聚乙二醇400；称取处方量的聚乙二醇辛基苯基醚、吐温80和油酸，搅拌，使混合均均匀；然后在聚乙二醇辛基苯基醚/油酸/吐温80中加入9-硝基喜树碱的聚乙二醇400溶液；混匀，在30℃～60℃直接灌装HPMC硬胶囊。

实施例6

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚                5g

聚乙二醇400                       250g

油酸                              9g

大豆油                            1g

丙泊酚                            0.3g

制法：称取处方量的丙泊酚，将其溶于聚乙二醇400和大豆油；称取处方量的聚乙二醇辛基苯基醚和油酸，搅拌，使混合均均匀；然后在聚乙二醇辛基苯基醚/油酸中加入丙泊酚的聚乙二醇400/大豆油溶液；混匀，在40℃～55℃直接灌装软胶囊。

实施例7

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚                   9g

聚乙二醇400                          1g

油酸/甘油三酸酯(1∶4)                80g

椰子油                               10g

9-硝基喜树碱                         0.3g

制法：称取处方量的9-硝基喜树碱，将其溶于聚乙二醇400；称取处方量的聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100、油酸/甘油三酸酯(1∶4)和椰子油，搅拌，使混合均均匀；然后在聚乙二醇辛基苯基醚和油酸/甘油三酸酯(1∶4)中加入9-硝基喜树碱的聚乙二醇溶液，混匀，直接灌装牛明胶硬胶囊。

实施例8

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100            20g

聚乙二醇400                               20g

油酸/甘油三酸酯(1∶1)                     49.9g

2，3-丁基-4-羟基苯甲醚                    0.1g

9-硝基喜树碱                              0.01g

制法：称取处方量的9-硝基喜树碱，将其溶于聚乙二醇400；称取处方量的聚乙二醇辛基苯基醚、油酸/甘油三酸酯(1∶1)和2，3-丁基-4-羟基苯甲醚，搅拌，使混合均均匀；然后在聚乙二醇辛基苯基醚和油酸/甘油三酸酯(1∶1)/2，3-丁基-4-羟基苯甲醚中加入9-硝基喜树碱的聚乙二醇400溶液，混匀，直接灌装鱼骨明胶硬胶囊。

实施例9

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100            10g

聚乙二醇400                    70g

油酸/甘油三酸酯(4∶1)          10g

9-硝基喜树碱                   0.3g

制法：称取处方量的9-硝基喜树碱，将其溶于聚乙二醇400；称取处方量的聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100和油酸/甘油三酸酯(4∶1)，搅拌，使混合均均匀；然后在聚乙二醇辛基苯基醚和油酸/甘油三酸酯(4∶1)中加入9-硝基喜树碱的聚乙二醇400溶液，混匀即可。将制备好的自乳化微乳组合物直接灌装成淀粉明胶硬胶囊。

实施例10

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100                   9g

二乙二醇单乙醚                                   1g

肉豆蔻酸异丙酯/亚油酸甘油酯maisine 35-1(1∶4)    80g

9-硝基喜树碱                                     0.3g

制法：称取处方量的9-硝基喜树碱，将其溶于二乙二醇单乙醚；称取处方量的聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100和肉豆蔻酸异丙酯/亚油酸甘油酯maisine35-1(1∶4)，搅拌，使混合均均匀；然后在聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100和肉豆蔻酸异丙酯/亚油酸甘油酯maisine 35-1(1∶4)中加入9-硝基喜树碱的二乙二醇单乙醚溶液；混匀，直接灌装在玻璃瓶或铝铂袋中。另准备载有水分的透皮贴剂，由背衬层，压敏胶层，多孔的高分子材料层，保护层组成，水分贮存在多孔的高分子材料层中，使用前将保护层剥离，将自乳化微乳组合物从瓶中定量取出均匀涂布高分子材料层上，放置5分钟后贴附于皮肤。

实施例11

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100                   20g

二乙二醇单乙醚                                   20g

肉豆蔻酸异丙酯/亚油酸甘油酯maisine 35-1(1∶1)    20g

9-硝基喜树碱                                     20g

二甲基亚砜                    10g

制法：称取处方量的9-硝基喜树碱，将其溶于二乙二醇单乙醚；称取处方量的聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100和肉豆蔻酸异丙酯/亚油酸甘油酯maisine35-1(1∶1)，搅拌，使混合均均匀；然后在聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100和肉豆蔻酸异丙酯/亚油酸甘油酯maisine 35-1(1∶1)中加入9-硝基喜树碱的二乙二醇单乙醚溶液；混匀即可。制备好的自乳化微乳组合物，制备成透皮贴片的储库层，在一侧依次与背衬层、压敏层复合，然后在另一侧依次与控释层、保护层复合，即得含自乳化微乳的透皮贴片。

实施例12

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚                             10g

二乙二醇单乙醚                                 70g

肉豆蔻酸异丙酯/亚油酸甘油酯maisine 35-1(1∶4)  9.9g

甜菊甙                                         0.1g

丙泊酚                                         0.3g

制法：称取处方量的9-硝基喜树碱，将其溶于二乙二醇单乙醚；称取处方量的聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100、肉豆蔻酸异丙酯/亚油酸甘油酯maisine 35-1(1∶4)和甜菊甙搅拌，使混合均均匀；然后在聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100和肉豆蔻酸异丙酯/亚油酸甘油酯maisine 35-1(1∶4)混合液中加入9-硝基喜树碱的二乙二醇单乙醚溶液；混匀，直接灌装在玻璃瓶或铝铂袋中。另准备空白巴布剂，使用前将自乳化微乳组合物从瓶中定量取出，均匀涂布于空白巴布剂上，然后贴附于皮肤。

实施例13

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚/吐温80(4∶1)            9g

二乙二醇单乙醚                             1g

油酸/甘油三酸酯(1∶1)                      80g

9-氨基喜树碱                               0.01g

制法：称取处方量的9-氨基喜树碱，将其溶于二乙二醇单乙醚；称取处方量的聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100/吐温80(4∶1)和油酸/甘油三酸酯(1∶1)，搅拌，使混合均均匀；然后在聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100/吐温80(4∶1)和油酸/甘油三酸酯(1∶1)混合液中加入9-氨基喜树碱的二乙二醇单乙醚溶液；混匀过滤，灭菌，灌装成注射液，直接进行静脉注射。

实施例14

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚/聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(1∶1)    20g

二乙二醇单乙醚                                   20g

油酸/甘油三酸酯(4∶1)                            50g

9-硝基喜树碱                                     0.3g

制法：称取处方量的9-硝基喜树碱，将其溶于二乙二醇单乙醚；称取处方量的聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100/吐温80(1∶1)和油酸/甘油三酸酯(4∶1)，搅拌，使混合均均匀；然后在聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100/聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(1∶1)和油酸/甘油三酸酯(4∶1)混合液中加入9-硝基喜树碱的二乙二醇单乙醚溶液；混匀，过滤，灭菌，灌装成注射液，使用前氯化钠盐水稀释后静脉注射。

实施例15

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚/吐温20(1∶4)        10g

丙二醇                                 70g

油酸/甘油三酸酯(1∶4)                  8g

花生油                                 2g

9-氨基喜树碱                           0.3g

制法：称取处方量的9-氨基喜树碱，将其溶于丙二醇；称取处方量的聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100/吐温20(1∶4)，油酸/甘油三酸酯(1∶4)及花生油，搅拌，使混合均均匀；然后在聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100/吐温20(1∶4)和油酸/甘油三酸酯(1∶4))混合液中加入9-氨基喜树碱丙二醇溶液，混匀，40℃～55℃直接灌装软胶囊。

实施例16

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100        40g

丙二醇                                8g

甘油                                  2g

油酸/甘油三酸酯(1∶2)                 40g

9-硝基喜树碱                          0.3g

制法：称取处方量的9-硝基喜树碱，将其溶于丙二醇和甘油；称取处方量的聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100和油酸/甘油三酸酯(1∶2)，搅拌，使混合均均匀；然后在聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100和油酸/甘油三酸酯(1∶2)混合液中加入9-硝基喜树碱的丙二醇溶液，混匀，40℃～55℃直接灌装成软胶囊。

实施例17

制剂配方：

聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100        40g

二乙二醇单乙醚                        10g

油酸/甘油三酸酯(1∶2)                 40g

9-硝基喜树碱                          0.3g

制法：称取处方量的9-硝基喜树碱，将其溶于二乙二醇单乙醚；称取处方量的聚乙二醇辛基苯基醚Triton x-100和油酸/甘油三酸酯(1∶2)，搅拌，使混合均均匀；然后在聚乙二醇辛基苯基醚和油酸/甘油三酸酯(1∶2)混合液中加入9-硝基喜树碱的二乙二醇单乙醚溶液，混匀，直接灌装硬胶囊。

实施例18

按实施例17中的处方和制备方法制备自乳化微乳组合物。用100倍的水或0.1M HCl稀释，在37℃水浴恒温中保持12小时。用尼康Nicomp粒度仪考察液滴大小和分布。见图1。从图中可以看出，形成微乳后的微乳液滴粒径分布主要在10-100nm之间，90％的微乳液滴大小在55.0nm以下，90％的微乳液滴大小在30.4nm以下，平均粒径为33.9nm。这说明本微乳处方良好，微乳液滴小，且分布较好，没有出现多分布以及粒子不稳定而导致的聚集现象。

实施例19

按实施例17中的处方和制备方法制备自乳化微乳组合物。加20倍的水稀释，37℃搅拌，微乳形成后用TEM透射电镜考察液滴大小和分布。制备方法：取自微乳化后的微乳适量，取0.2ul滴加到载有聚乙烯醇缩甲醛支持膜的铜网上，自然晾干后。将铜网置于蜡板上，取2％磷钨酸(用NaOH调pH7.4)1滴滴在蜡版上，将晾干的铜网倒覆于染液上，负染15min，然后用蒸馏水冲洗，吸干，上透射电镜观察。拍摄的电镜照片见图2。从图中可以看出，微乳已经形成，且分散较为均匀，没有产生聚集现象。微乳液滴呈现完整的球形，最大粒径约100nm，最小粒径约10nm，多数粒径分布在20-50nm。

实施例20

按实施例17中的处方和制备方法制备自乳化微乳组合物。

混悬液制剂的配制：取50mg 9-硝基喜树碱，溶于2.5ml的DMSO中，然后加入25ml的PEG400，用水定容至50ml，搅拌均匀，配制成1mg/ml的9-硝基喜树碱混悬液。给药前，再次搅拌混悬。

取SD大鼠6只，随机分为2组。第一组按5mg/kg的单剂量食管插管给微乳制剂(n＝3)，第二组按相同的单剂量进行食管插管给混悬液制剂(n＝3，CV％大于100时，进行数据剔除)。给药后分别于0min，5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h取样，HPLC-MS-MS测定血药浓度。微乳组和混悬液组血药浓度-时间曲线见图3。从图中可以看出，微乳口服给药后9-硝基喜树碱吸收迅速(统计后得到的T_max为11.4min，比Juan-Li Lu等报道的口服微乳制剂的T_max(30min)显著降低)。药物吸收后，迅速向组织分布，并逐渐在组织和血液之间平衡饱和。随着药物代谢的进行，血药浓度降低。达8小时后，药物仍维持在一定的水平。因此，可以预期，微乳口服给药后，药物可以迅速吸收分布并到达肿瘤部位，发挥作用。混悬液组与微乳组相比，生物利用度AUC(0-t)为15.02ng·h/mL，显著低于微乳组的42.82ng·h/mL。说明微乳制剂组的起效时间、维持时间和生物利用度均比混悬液组好。

将给药后的两组大鼠，在给药24小时后处死，取胃肠组织，进行切片显微观察。取健康大鼠作对照。实验结果表明，微乳制剂组对胃肠道没有明显刺激作用。

Claims (10)

1.一种自乳化微乳组合物，其特征是包含活性组分，乳化剂，助乳化剂和油相，所述的活性组分为溶解度小于100mg/ml的药物，所述的乳化剂为聚乙二醇辛基苯基醚，或聚乙二醇辛基苯基醚和其他表面活性剂的组合物，所述的助乳化剂为助表面活性剂，选自乙醇、正丙醇、正丁醇、甘油、聚乙二醇400、丙二醇、异丙醇或二乙二醇单乙醚中的一种或一种以上，所述的油相选自甘油三酸酯、大豆油、肉豆蔻酸异丙酯、橄榄油、椰子油、中链饱和脂肪酸、花生油或亚油酸甘油酯中的一种或一种以上。

2.根据权利要求1所述的自乳化微乳组合物，其特征是所述溶解度小于100mg/ml的药物为9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱或丙泊酚中的一种。

3.根据权利要求1或2所述的自乳化微乳组合物，其特征是其中药物的浓度为0.1～200mg/ml。

4.根据权利要求1所述的自乳化微乳组合物，其特征是所述的其他表面活性剂选自吐温80、吐温20、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油或辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上。

5.根据权利要求1所述的自乳化微乳组合物，其特征是所述的乳化剂的浓度为10％～90％。

6.根据权利要求1所述的自乳化微乳组合物，其特征是助乳化剂与乳化剂的重量比为1∶50～50∶1。

7.根据权利要求1所述的自乳化微乳组合物，其特征是油相与药物的重量比为5000∶1～1∶1。

8.权利要求1所述的自乳化微乳组合物的制备方法，其特征是包括如下制备步骤：按权利要求3、5、6和7的配比称量，将聚乙二醇辛基苯基醚，或聚乙二醇辛基苯基醚与其他表面活性剂混合物，在搅拌条件下依次加入油相和助乳化剂，混合均匀后即得空白自乳化混合物；将活性药物溶解于药物溶剂中，然后将该溶液在搅拌条件下加入空白自乳化混合物，即得自乳化微乳组合物。

9.根据权利要求8所述的自乳化微乳组合物的制备方法，其特征是将自乳化微乳组合物灌装成胶囊、软胶囊、注射剂或透皮贴片中的一种。

10.权利要求1所述的自乳化微乳组合物在药物给药系统中的应用。

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