CN103181913A - 一种胡椒碱自乳化软胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种胡椒碱自乳化软胶囊及其制备方法。本发明制剂能够提高胡椒碱的溶出度，提高生物利用度，进而提高疗效。采用胡椒碱来制备自乳化软胶囊，作为生物利用度增强剂，能够从吸收、代谢等多个途径提高其他药物的生物利用度，对于一些药理作用好，但吸收困难、容易代谢的药物具有重要的临床意义。胡椒碱自乳化软胶囊包括：胡椒碱、油相、表面活性剂、助表面活性剂，其组成（质量）比例为1:2.5～32.5:15～35:2.5～12.5。制备方法包括：将适量胡椒碱先溶于处方量的助表面活性剂中，混合均匀后，再加入处方量的油相、表面活性剂，超声完全溶解后，得到透明、均一的溶液，按常规方法压制成软胶囊，即得。
Description
技术领域
本发明涉及一种软胶囊及其制备方法，特别涉及一种胡椒碱自乳化软胶囊及其制备方法。本发明属于医药技术领域。
背景技术
胡椒碱属于桂皮酰胺类生物碱，是黑胡椒的主要化学成分，在自然界中存在广泛，尤其是在胡椒科中大量存在，胡椒碱的药理作用尤为广泛，目前已发现具有抗肿瘤、抗癫痫、抗抑郁、抗氧化、促进药物代谢等作用，但其作为生物利用度增强剂的应用更为普遍。胡椒碱能够提高普萘洛尔、胆茶碱、姜黄素等在体内的生物利用度。胡椒碱作为生物利用度增强剂，可以与药物同时服用，也可以在用药前或是用药后使用。
有研究表明胡椒碱可通过改变膜动力学、膜通透性以及诱导与细胞骨架功能相关的蛋白质的合成，使小肠粘膜吸收面增加，促进药物的吸收。同时作用于P-糖蛋白，调剂胃肠道分泌以及延缓胃排空等来提高药物的生物利用度。胡椒碱已经被证实是一个药理作用非常广泛的天然原料药，尤其是作为生物利用度增强剂已越来越引起人们的重视。
但胡椒碱性质不稳定，对光热十分敏感且不溶于水，其体外溶出度低，生物利用度差，影响了它的临床应用，因此开发新型胡椒碱制剂是十分必要的。近年来关于胡椒碱制剂申请的专利有一项，其发明名称为“胡椒碱的抗肺癌作用及其药物制剂”，国内外均未见有关胡椒碱自乳化制剂的文献报道。本发明采用自乳化技术，将胡椒碱制成自乳化制剂，从而提高胡椒碱的体外溶出度和体内生物利用度，推广胡椒碱的临床应用。
自乳化释药系统（SEDDS）是由油相、非离子表面活性剂和助乳化剂形成的均一透明并包含药物的溶液，在环境温度（通常为37℃）和温和搅拌的情况下，由于表面活性剂的存在，自发乳化形成粒径在100～500nm的乳剂。药物在油/水两相之间分配，依靠细小乳滴的巨大比表面积大大提高了难溶性药物的溶出，可提高药物吸收的速度和程度，从而提高药物的生物利用度，同时避免了水不稳定药物的水解及药物对胃肠道的不良刺激，并且SEDDS中一些表面活性剂的存在如吐温80、维生素E的衍生物等能抑制外肠道P-gp对药物的外排作用。与乳剂相比，SEDDS属于热力学稳定体系，克服了乳剂久置易分层的缺点，便于贮存，此外，该剂型易于制备，服用方便，在体内生理条件下自发形成微乳，稳定性好，易工业化，因此逐渐成为药剂学研究的重要领域。目前国外已成功上市了4种SEDDS药物，分别是环孢素、(ciclosporin,Sandimmune,Sandimmun Neoral)、利托那韦(ratonavir,Norvir)、沙奎那韦(saquinavir,Forto-vase)和维生素E软胶囊。自乳化释药系统在难溶性中药制剂中的应用已得到广泛关注和研究，获得了一定的研究成果，05年至今已申报的有关中药自乳化的专利二十余篇。自乳化给药系统研究进展非常迅速，已广泛的应用于各种中、西药，成为一种备受关注的新剂型。
但目前尚无胡椒碱自乳化制剂的公开报道，本发明采用自乳化技术可显著提高胡椒碱的溶出度，更显著地提高胡椒碱的口服生物利用度，进而提高药物的疗效，以期更加适合患者的需求，为胡椒碱的合理开发利用提供更广阔的前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种胡椒碱自乳化软胶囊及其制备方法，它具有溶解性好，生物利用度高，能够显著提高药物疗效等特点。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明的一种胡椒碱自乳化软胶囊，包括软胶囊囊壳及封闭在囊壳中的内容物，其特征在于所述的内容物即自乳化药物传递系统，是包括胡椒碱、油相、表面活性剂和助表面活性剂的均一透明的液体制剂，按重量计，其组成比例为胡椒碱：油相：表面活性剂：助表面活性剂=1:2.5～32.5:15～35:2.5～12.5。
在本发明中，优选的，所述的油相选自大豆油、菜籽油、玉米油、油酸山梨醇酯、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、含油酸和亚油酸的甘油三酯（优选为含25%油酸和含54%亚油酸的甘油三酯）、油酸及油酸乙酯中的至少一种，更优选的，所述的油相为油酸乙酯。
在本发明中，优选的，所述的表面活性剂为HLB值（亲水亲油平衡值）在11-18的非离子表面活性剂，优选为苄泽30/35、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油甘油酯以及吐温中的至少一种，更优选的，所述的表面活性剂为吐温80。
在本发明中，优选的，所述的助表面活性剂为选自乙醇、丙二醇、异丙醇、聚乙二醇、二乙二醇单乙醚（Transcutol P)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯中的至少一种，更优选的，所述的助表面活性剂为二乙二醇单乙醚。
在本发明中，优选的，按重量计，所述的胡椒碱、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成比例为胡椒碱：油相：表面活性剂：助表面活性剂=1:2.5～17.5:27.5～35:2.5～12.5。
更优选的，所述的胡椒碱、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成比例为胡椒碱：油相：表面活性剂：助表面活性剂=1:10:18:5。
进一步的，本发明还提供了一种制备以上任一项所述的胡椒碱自乳化软胶囊的方法，其特征在于包括以下步骤：
1）称取适量胡椒碱，将胡椒碱先溶于处方量的助表面活性剂，混合均匀；
2）向步骤1）制备得到的溶液中加入油相、表面活性剂，超声溶解后，得到透明、均一的溶液；
3）将所得的内容物按常规方法压制成软胶囊。
优选的，步骤2）中的超声溶解条件为：超声温度为30-75℃，超声时间为10-60min。
更进一步的，本发明还提供了所述的胡椒碱自乳化软胶囊在制备抗肿瘤、抗癫痫、抗抑郁、抗氧化、促进药物代谢等药物中应用。及
所述的胡椒碱自乳化软胶囊在制备药物生物利用度增强剂中的应用。
在本发明中，制备自乳化软胶囊的关键技术是对处方中的油相，表面活性剂，助表面活性剂的种类及比例进行优化。
在一些实施方案中，所述油相为经过结构改造和水解后的植物油，植物油通常为“长链三酸甘油酯类”，其有三脂肪酸与甘油上的三个羟基形成酯键而生成。植物油包括大豆油、蓖麻油、玉米油、红花油、芝麻油、橄榄油、可可油、亚麻子油等。在一些方案中，所述油相指一种碳链上的碳原子数在15～25的油相，与植物油一样，该类油已被广泛应用在自乳化制剂中。这类油包括这类油包括椰子油C8/C10甘油单酯或双酯(Capmul MCM)、椰子油C8/C10丙二醇双酯(Captex200)、椰子油C8/C10甘油三酯（Captex355）、混合辛癸酸甘油单酯（Miglyol812）、纯化乙酰化的单甘油酯（Myvacet）、纯化向日葵油单甘油酯（Myverol18-92）、油酸乙酯（Ethyl Oleate）亚油酸（Linoleic acid ester）、油酸（Oleic acid）等。
本发明优选油酸乙酯。
表面活性剂是双亲性的，一般选择高亲水亲油平衡值的非离子型表面活性剂，毒性低，能溶解相对大量的疏水性药物，亲水性强，可促进水包油乳滴的形成和其在水环境中扩散。当乳化剂含量达到一定程度的时候，将会导致自微乳化体系的形成。不同种类的液体或固体乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween80是最常用的乳化剂。天然乳化剂的自乳化能力有限，但它们口服安全性高。为了达到好的乳化效果，通常采用30%以上的乳化剂。所选用表面活性剂选自液态卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、甘油三油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温80）、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。
本发明优选吐温80。
助表面活性剂要求可以辅助溶解药物，也可以降低表面张力，增加界面膜的流动性，调节HLB值而起到助乳化的作用。常用的有乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、聚乙二醇（PEG）、二乙二醇单乙醚（Transcutol P）、二甲基异山梨酯等。
本发明优选二乙二醇单乙基醚（Transcutol P）。
本发明的优点是提高了胡椒碱药物的溶解度、体外溶解度和体内生物利用度，提高药物的疗效，且该剂型易于制备，便于贮存，服用方便。
附图说明
图1为自乳化制剂与自制制剂中胡椒碱溶出度测定结果，自乳化制剂(○)，颗粒剂(□)(平均值±SD，n=6)。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1：胡椒碱自乳化软胶囊的制备
1、成分如下表1所示：
表1胡椒碱自乳化软胶囊成分组成
2、制备方法：
（1）按表1所示称取胡椒碱15g，将胡椒碱先溶于75g的助表面活性剂二乙二醇单乙醚（Transcutol P）中，混合均匀后，再加入150g的油酸乙酯（油相）、270g的表面活性剂吐温80，在温度为55℃下，超声30min，完全溶解后，得到透明、均一的胡椒碱自乳化药液；
（2）按表1所示称取明胶，甘油与水，置不锈钢夹层锅中，加热，使明胶熔化，加入用乙醇溶解的尼泊金乙酯，搅匀，保温1-2h，测定水分至规定标准，放出明胶液，滤过，置保温桶中；
（3）将步骤（1）所得的胡椒碱自乳化药液与步骤（2）中所述明胶液用压囊机制成软胶囊，制成1000粒，胡椒碱0.015g/粒。
（4）收集软胶囊，洗去胶囊外面的油质，在温度28±2℃，相对湿度40%条件下干燥，即得。
实施例2：胡椒碱自乳化软胶囊的制备
1、成分如下表2所示：
表2胡椒碱自乳化软胶囊成分组成
2、制备方法：
（5）按表2所示称取胡椒碱15g，将胡椒碱先溶于70g的助表面活性剂二乙二醇单乙醚（Transcutol P）中，混合均匀后，再加入175g的油酸（油相）、240g的表面活性剂吐温80，在温度为60℃下，超声25min，完全溶解后，得到透明、均一的胡椒碱自乳化药液；
（6）按表2所示称取称取明胶，甘油与水，置不锈钢夹层锅中，加热，使明胶熔化，加入用乙醇溶解的尼泊金乙酯，搅匀，保温1-2h，测定水分至规定标准，放出明胶液，滤过，置保温桶中；
（7）将步骤（1）所得的胡椒碱自乳化药液与步骤（2）中所述明胶液用压囊机制成软胶囊，制成1000粒，胡椒碱0.015g/粒。
（8）收集软胶囊，洗去胶囊外面的油质，在温度28±2℃，相对湿度40%条件下干燥，即得。
实施例3：胡椒碱自乳化软胶囊的制备
1、成分如下表3所示：
表3胡椒碱自乳化软胶囊成分组成
制成1000粒
制备方法：基本步骤同实施例1，所使用的具体物质及用量按照表3所示。
实施例4：胡椒碱自乳化软胶囊的制备
1、成分如下表4所示：
表4胡椒碱自乳化软胶囊成分组成
制成1000粒
制备方法：基本步骤同实施例1，所使用的具体物质及用量按照表4所示。实施例5：胡椒碱自乳化软胶囊的制备
1、成分如下表5所示：
表5胡椒碱自乳化软胶囊成分组成
制成1000粒
制备方法：基本步骤同实施例1，所使用的具体物质及用量按照表5所示。
实施例6：胡椒碱自乳化软胶囊的制备
1、成分如下表6所示：
表6胡椒碱自乳化软胶囊成分组成
制成1000粒
制备方法：基本步骤同实施例1，所使用的具体物质及用量按照表6所示。
实施例7：胡椒碱自乳化软胶囊的制备
1、成分如下表7所示：
表7胡椒碱自乳化软胶囊成分组成
制成1000粒
制备方法：基本步骤同实施例1，所使用的具体物质及用量按照表7所示。
实施例8：胡椒碱自乳化软胶囊的制备
1、成分如下表8所示：
表8胡椒碱自乳化软胶囊成分组成
制成1000粒
制备方法：基本步骤同实施例1，所使用的具体物质及用量按照表8所示。
下面将通过体外溶出度实验来证明本发明具有的技术效果。
溶出度实验：
1、具体实施方案：
取按照实施例1制备得到的自乳化软胶囊（质量比为胡椒碱:油酸乙酯:吐温80:Transcutol P=1:10:18:5）与自制的颗粒胶囊剂做溶出度比较实验。
（1）实验仪器：全自动智能溶出仪，Waters高效液相色谱仪。
（2）溶出介质筛选
由于胡椒碱为难溶性药物，不易溶于水，故需要加入适量的表面活性剂以增加其水中溶解度，因此考察了胡椒碱的漏槽条件。
称取过量的胡椒碱于锥形瓶中，分别加入20ml的各个候选溶出介质，于37°C恒温空气浴振荡器100r/min振荡72h。将样品以10000r/min离心10min，上清液经0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，用HPLC法测定胡椒碱的含量，结果如下表9所示。
表9不同溶出介质中的胡椒碱溶解度
根据以上的测定结果，并结合药物溶出的研究需要，以及尽可能减少表面活性剂的用量，通过计算0.1%的SDS溶液可满足溶出漏槽条件，故最终选0.1%SDS的0.1mol/L HCl溶液为溶出介质。
（3）自制颗粒胶囊剂的制备：称取胡椒碱1.25g，选择淀粉和糊精为填充剂，1%的甲基纤维素为粘合剂，选择上述辅料按常规方法制备成颗粒，装胶囊。每粒胶囊含胡椒碱12.5mg。
（4）实验方法：照中国药典（2010版）二部溶出度测定法，以0.1mol/L（含0.1%SDS）900mL的HCl为溶出介质，温度为37±5℃，转速为100r/min，分别于5，15，30，45，60min时取样5mL（同时补充同温同体积的新鲜介质），滤过，取续滤液，作为样品溶液。
（5）含量测定：将每个时间点取出的样品溶液，用0.45μm滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液，用高效液相色谱测定溶出液药物含量。色谱条件：Diamonsil C18（200mm×4.6mm，5μm）色谱柱，流动相：甲醇-水（77:23），波长：343nm，流速：1.0min/mL，柱温：30℃。以样品溶液与对照品溶液的峰面积比计算各个时间内浓度，并用浓度校正公式对各个时间点浓度进行校正，计算溶出百分率。
2、自乳化及自制颗粒胶囊含量测定结果见表10所示：
表10自乳化及自制颗粒胶囊含量测定结果
3、溶出度测定结果：
如图1所示。图1所示的结果表明，自制的颗粒胶囊剂中胡椒碱在15min可达到10%，在60min中仅达到13%，而自乳化制剂中胡椒碱在15min中可达到65%，在60min中时可达到66%，结果说明胡椒碱制成自乳化给药系统后，溶出度较自制颗粒剂有明显的提高。
Claims (10)
1.一种胡椒碱自乳化软胶囊，包括软胶囊囊壳及封闭在囊壳中的内容物，其特征在于所述的内容物即自乳化药物传递系统，是包括胡椒碱、油相、表面活性剂和助表面活性剂的均一透明的液体制剂，按重量计，其组成比例为胡椒碱：油相：表面活性剂：助表面活性剂=1:2.5～32.5:15～35:2.5～12.5。
2.根据权利要求1所述的胡椒碱自乳化软胶囊，其特征在于所述的油相选自大豆油、菜籽油、玉米油、油酸山梨醇酯、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、含油酸和亚油酸的甘油三酯、油酸及油酸乙酯中的至少一种，优选的，所述的油相为油酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的胡椒碱自乳化软胶囊，其特征在于所述的表面活性剂为HLB值在11-18的非离子表面活性剂，优选为苄泽30/35、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油甘油酯以及吐温中的至少一种，更优选的，所述的表面活性剂为吐温80。
4.根据权利要求1所述的胡椒碱自乳化软胶囊，其特征在于所述的助表面活性剂为选自乙醇、丙二醇、异丙醇、聚乙二醇、二乙二醇单乙醚（Transcutol P)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯中的至少一种，优选的，所述的助表面活性剂为二乙二醇单乙醚。
5.根据权利要求书1所述的胡椒碱自乳化软胶囊，其特征在于按重量计，所述的胡椒碱、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成比例为胡椒碱：油相：表面活性剂：助表面活性剂=1:2.5～17.5:27.5～35:2.5～12.5。
6.根据权利要求书5所述的胡椒碱自乳化软胶囊，其特征在于按重量计，所述的胡椒碱、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成比例为胡椒碱：油相：表面活性剂：助表面活性剂=1:10:18:5。
7.一种制备权利要求1-6任一项所述的胡椒碱自乳化软胶囊的方法，其特征在于包括以下步骤：
1）称取适量胡椒碱，将胡椒碱先溶于处方量的助表面活性剂，混合均匀；
2）向步骤1）制备得到的溶液中加入油相、表面活性剂，超声溶解后，得到透明、均一的溶液；
3）将所得的内容物按常规方法压制成软胶囊。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于步骤2）中的超声溶解条件为：超声温度为30-75℃，超声时间为10-60min。
9.权利要求1-6任一项所述的胡椒碱自乳化软胶囊在制备抗肿瘤、抗癫痫、抗抑郁、抗氧化、促进药物代谢等药物中应用。
10.权利要求1-6任一项所述的胡椒碱自乳化软胶囊在制备药物生物利用度增强剂中的应用。
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| CN112972377A (zh) * | 2021-03-04 | 2021-06-18 | 复旦大学附属中山医院青浦分院 | 一种姜黄素和胡椒碱复方自微乳制剂及其制备方法和应用 |
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|---|---|---|---|---|
| CN101675918A (zh) * | 2008-09-18 | 2010-03-24 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种自乳化微乳组合物及其制备方法和用途 |
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2013
- 2013-03-19 CN CN201310087941.9A patent/CN103181913B/zh active Active
Patent Citations (1)
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