CN101574397B

CN101574397B - 五仁醇自乳化软胶囊制剂及制备方法

Info

Publication number: CN101574397B
Application number: CN2009101479671A
Authority: CN
Inventors: 吴琳华; 唐景玲; 邵兵
Original assignee: Harbin Medical University
Current assignee: Harbin Medical University
Priority date: 2009-06-12
Filing date: 2009-06-12
Publication date: 2011-11-02
Anticipated expiration: 2029-06-12
Also published as: CN101574397A

Abstract

本发明涉及一种五仁醇自乳化软胶囊制剂及制备方法，是采用五仁醇(五味子乙醇提取物，含有五味子醇甲2％～5％(W/W)，五味子乙素1％～3％(W/W))来制备自乳化软胶囊，用于治疗急慢性，迁延性肝炎，降低血清谷丙转氨酶。五仁醇自乳化软胶囊包括：五仁醇、油相、表面活性剂、助表面活性剂，其组成比例为1∶0.25～3.25∶1.5～3.5∶0.25～1.25。其制备方法为：将油相、表面活性剂、助表面活性剂混匀后，加入五仁醇原料药，于40℃温度以内超声完全混合，至药物完全溶解，将所得的内容物按常规方法压制软胶囊。本发明能够提高五仁醇的溶出度，提高生物利用度，进而提高疗效。

Description

五仁醇自乳化软胶囊制剂及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种五仁醇自乳化软胶囊制剂及制备方法。

背景技术

中药五味子(Fructus schisandrae chinensis)是木兰科植物五味子Schisandrchinensis(Turcz)Baill的干燥成熟果实。在我国，产于长江以北各省的五味子称北五味子，产于长江以南，以浙江、福建为主的五味子称南五味子。北五味子的品质优于南五味子，我省为北五味子的主产区。五仁醇为五味子核仁的醇提取物，具有滋补肝肾作用，用于急慢性、迁延性肝炎，血清谷丙转氨酶偏高而具肝肾阴虚证者。市售的五仁醇单方及复方制剂有五仁醇胶囊、复方益肝灵片、复方五仁醇胶囊，降酶灵胶囊等，在对各种肝病的治疗过程中起到了一定的保护作用。

但由于五仁醇中许多有效成分，如五味子醇甲、五味子乙素、五味子甲素等木脂素类成分均为难溶性化合物，其有效成份体外溶出度低，生物利用度差，从而导致用药剂量较大，给患者服用带来极大的不便，临床使用效果不佳。因此开发新型五仁醇制剂是十分必要的。近年来关于五仁醇制剂申请的专利有三种，五仁醇滴丸及其制备方法，五仁醇软胶囊制剂及复方五仁醇软胶囊制剂，国内外均未见五仁醇自乳化制剂的文献报道与专利申请。本研究采用自乳化技术，将五仁醇制成自乳化制剂，从而提高五仁醇中有效成分的体外溶出度和体内生物利用度，改善患者的顺应性。

自乳化释药系统(SEDDS)是由油相、非离子表面活性剂和助乳化剂形成的均一透明并包含药物的溶液，在环境温度(通常为37℃)和温和搅拌的情况下，由于表面活性剂的存在，自发乳化形成粒径在100～500nm的乳剂。亲水性表面活性剂(HLB＞12)含量较高(≥40％，W/W)或表面活性剂加上助乳化剂，就能在轻微搅动下制得更精细的溶液(粒径＜100nm)，称为自微乳化释药系统(SMEDDS)。它不但具有乳剂对脂溶性药物增溶的优点，而且由于SEDDS中的甘油酸三醌等油脂类辅料在消化道的脂解和乳化作用，还可以促进脂溶性药物的吸收。因此SEDDS对提高脂溶性药物口服吸收的生物利用度有很好的促进作用。与乳剂相比，SEDDS属于热力学稳定体系，克服了乳剂久置必分层的缺点，便于贮存，此外，自乳化制剂给药方便，可以做成胶囊、片剂、微丸等多种给药形式，工艺简单，因此逐渐成为药剂学研究的重要领域。

1994年5月德国上市的环孢霉毒A(Neoral^TM)系微乳浓缩液软胶囊，口服后吸收胃肠道的水分进行自微乳化，其生物利用度较口服溶液剂高，使肾移植排斥反应发生率降低。韩国已申报专利的水飞蓟素自乳化软胶囊，通过禁食的大鼠口服后，测定其生物利用度比片剂有明显的提高。近年来关于自乳化给药系统的研究越来越多，这方面的研究进展非常迅速，已广泛的应用与各种中、西药，成为一种备受关注的新剂型。

目前尚无五仁醇自乳化制剂的公开报道，本发明采用自乳化技术可显著提高五仁醇有效成分的溶出度，更显著的提高五仁醇的口服生物利用度，进而提高药物的疗效，以期更加适合患者的需求，为五仁醇的合理开发利用提供更广阔的前景。

发明内容

本发明目的是提供一种五仁醇自乳化软胶囊及其制备方法，它具有溶解性好，生物利用度高，能够显著提高药物疗效等特点。

为达到上述目的，本发明采用如下的技术方案：

本发明提供一种五仁醇自乳化软胶囊，其内容物包括五仁醇、油相、表面活性剂和助表面活性剂，其中所述五仁醇是五味子乙醇提取物，含有五味子醇甲2％～5％(W/W)，五味子乙素1％～3％(W/W)；所述内容物组分的质量比是五仁醇∶油相∶表面活性剂∶助表面活性剂为1∶0.25～3.25∶1.5～3.5∶0.25～1.25。

其中，所述组分的质量比例优选为1∶0.25-1.75∶2.75-3.5∶0.25-1.25，更优选为1∶1∶3.25∶0.75。

制备自乳化软胶囊的关键技术是对处方中的油相，表面活性剂，助表面活性剂的种类及比例进行优化。

作为SEDDS油相，要求能以较少的用量溶解处方量的药物，并在低温储藏条件下也不会有药物析出，同时遇水后容易被处方中的乳化剂乳化。SEDDS最早使用的油是天然植物油，但是这些油溶解脂溶性药物的能力和自乳化性能不强。经过结构改造和水解后的植物油在可口服的非离子表面活性剂存在下易形成SEDDS，如改良后的大豆油、花生油、红花油、橄榄油等。脂肪酸酯的流动性、溶解性、和自乳化性较好，尤其是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯(medium-chain glyceride，简称MCT)，常在SEDDS中被优先使用，其安全、稳定，可与多种成分在不同温度下制成乳剂，MCT还可促进药物的小肠吸收。目前常采用长链和中链的有不同程度饱和度的甘油三酯油类来设计自乳化剂型。除常用的可口服的植物油外，下列油类对难溶性药物溶解性好，自乳化性能优良：

Arlacel 80(HLB＝4.3) 油酸山梨醇酯

Arlacel 86(HLB＝2.8) 油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)

Capmul MCM(HLB＝5.5～6.0) 椰子油C8/C10甘油单酯或双酯

Captex 200(oil) 椰子油C8/C10丙二醇双酯

Captex 355(oil) 椰子油C8/C10甘油三酯

Miglyol 812(oil) 椰子油C8/C10甘油三酯

Myvacet(oil) 纯化乙酰化的单甘油酯

Myverol 18-92(HLB＝3～7) 纯化向日葵油单甘油酯(含90％亚油

酸甘油酯)

Soybean oil 主要是含油酸(25％)和亚油酸(54％)

的甘油三酯

Peceol(HLB＝3) 油酸甘油酯

Maisine(HLB＝3) 亚油酸甘油酯

Linoleic acid ester 油酸乙酯

Oleic acid 油酸

Gelucire 44/14(HLB＝14) 聚乙二醇月桂酸甘油酯

其中，本发明优选油酸。

表面活性剂是双亲性的，它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防止药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，这对有效吸收非常重要。当乳化剂含量高到一定程度的时候，将会导致自微乳化体系的形成。不同种类的液体或固体乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween 80是最常用的乳化剂。天然乳化剂的自乳化能力有限，但它们口服安全性高。为了达到好的乳化效果，通常采用30％以上的乳化剂。以下是常用的一些乳化剂：

Ophase 31(HLB＝4.0) 液态卵磷脂

Cremophor EL HLB＝13.5 聚氧乙烯蓖麻油

Cremophor ELP 聚氧乙烯氢化蓖麻油

LabrafacCM10HLB＝10 椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯

LabrafilM 1944 CSD HLB＝3～4 主要是杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯

LabrafilM 2125CS HLB＝3～4 主要是杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯

Tagat TO HLB＝11.3 聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯

Tween 80 HLB＝15.0 聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯

Tween 20 HLB＝16.7 聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯

Labrasol HLB＝14 聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯

其中，本发明优选吐温20。

助表面活性剂要求可以辅助溶解药物，也可以降低表面张力，增加界面膜的流动性，调节HLB值而起到助乳化的作用。可作为口服SEDDS助表面活性剂的物质有：乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、二乙二醇单乙醚(Transcutol P)、二甲基异山梨酯等。

其中，本发明优选乙二醇单乙基醚(Transcutol P)。

本发明所述的五味子乙醇提取物、油相、表面活性剂和助表面活性剂均为市售产品。

本发明还提供所述五仁醇自乳化软胶囊的制备方法，其包括以下步骤：按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂，25℃超声完全混匀后，再加入处方量的五仁醇原料药，于40℃温度以内超声完全混合，至药物完全溶解，将所得的内容物按常规方法压制软胶囊。

本发明的五仁醇自乳化软胶囊的自乳化释药系统(SEDDS)是由油相、非离子表面活性剂和助表面活性剂形成的均一透明并包含药物的溶液(即软胶囊内容物)，在胃肠道内或环境温度(通常为37℃)及温和搅拌的情况下，由于表面活性剂的存在，自发乳化形成粒径在10～1000nm的乳剂。

本发明的优点是提高了五仁醇药物的水溶性和生物利用度，可使药物快速的分布于整个胃肠道，可以迅速起效，提高药物的疗效并且有利于药物的储藏和保管。可用于治疗急慢性，迁延性肝炎，降低血清谷丙转氨酶。

下面将通过体外溶出度实验来证明本发明具有的技术效果。

附图说明

图1为本发明五仁醇自乳化软胶囊中五味子醇甲的溶出曲线；

图2为本发明五仁醇自乳化软胶囊中五味子乙素的溶出曲线。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。

实施例1：

处方组成重量

五仁醇 50g

油酸 50g

吐温20 162.5g

Transcutol P 37.5g

---------------------------------------------

软胶囊囊壳的组成配比(W/W)：

明胶(干) 1

甘油 0.55

蒸馏水 1.2

尼泊金乙酯 0.001

--------------------------------------------

制成1000粒

制备工艺：

五仁醇原料药购自西安小草植物科技有限责任公司；所述的油相、表面活性剂和助表面活性剂均为市售产品。

(1)按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂，25℃超声完全混匀后，再加入处方量的五仁醇原料药，于40℃温度以内超声完全混合，至药物完全溶解，将所得的药液压制软胶囊。

(2)按处方比例，称取明胶，甘油与水，置不锈钢夹层锅中，加热，使明胶熔化，加入用乙醇溶解的尼泊金乙酯，搅匀，保温1-2小时，测定水分至规定标准，放出明胶液，滤过，置保温桶中。

(3)将(1)所得的五仁醇自乳化药液与明胶液用压囊机制成软胶囊。

(4)收集软胶囊，洗去胶囊外面的油质，在温度28±2℃，相对湿度40％条件下干燥，即得。

实施例2：

处方组成重量

五仁醇 50g

油酸 62.5g

吐温20 175g

Transcutol P 12.5g

----------------------------------------

制成1000粒

制备方法：同实施例1

实施例3：

处方组成重量

五仁醇 50g

油酸 62.5g

聚氧乙烯氢化蓖麻油 162.5g

1，2-丙二醇 25g

------------------------------------------

制成1000粒

制备方法：同实施例1

实施例4：

处方组成重量

五仁醇 50g

肉豆蔻酸异丙酯 50g

聚氧乙烯氢化蓖麻油 175g

TranscutolP 25g

--------------------------------------------

制成1000粒

制备方法：同实施例1

实施例5：

处方组成重量

五仁醇 50g

Miglyol 812 37.5g

Tween 80 162.5g

TranscutolP 50g

--------------------------------------------------

制成1000粒

制备方法：同实施例1

实施例6：

处方组成重量

五仁醇 50g

Miglyol 812 37.5g

Tween 20 175g

TranscutolP 37.5g

---------------------------------------------

制成1000粒

制备方法：同实施例1

实施例7：

处方组成重量

五仁醇 50g

油酸 50g

聚氧乙烯氢化蓖麻油 150g

聚乙二醇 50g

----------------------------------------------

制成1000粒

制备方法：同实施例1

实施例8：

处方组成重量

五仁醇 50g

橄榄油 25g

聚氧乙烯蓖麻油 175g

TranscutolP 50g

---------------------------------------

制成1000粒

制备方法：同实施例1

试验例1溶出度实验

1.具体实施方案：

取处方(五仁醇∶油酸∶吐温20∶Transcutol P＝1∶1∶3.25∶0.75)的自乳化软胶囊(实施例1)，与市售五仁醇胶囊做溶出度比较实验(市售胶囊购自广东在田药业，批号07304002)。

(1)实验仪器：全自动智能溶出仪，Waters高效液相色谱仪。

(2)实验方法：照中国药典(2005版)二部溶出度测定法(附录XC第二法)，以0.1mol/L的500ml的HCl为溶出介质，温度为37±5℃，转速为100r/min，分别于5，15，30，45，60min时取样5ml(同时补充同温同体积的新鲜介质)，滤过，取续虑液，作为样品溶液。

(3)含量测定：将每个时间点取出的样品溶液，用0.45μm滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液，用高效液相色谱测定溶出液药物含量。色谱条件：DiamonsilC₁₈(250mm×4.6mm，5μm)色谱柱，流动相：甲醇-水(75∶25)，波长：220nm，流速：1.0min/ml，柱温：室温。以样品溶液与对照品溶液的峰面积比计算各个时间内浓度，并用浓度校正公式对各个时间点浓度进行校正，计算溶出百分率。

2.自乳化及市售胶囊含量测定结果，见表1：

表1

3.溶出度测定结果：

市售制剂中五味子乙素45分钟累积溶出量无法检出，而自乳化制剂中五味子乙素45分钟累积溶出量可达71.3％，自乳化制剂中五味子醇甲在15分钟时累积溶出量即可达到100％，市售制剂的五味子醇甲15分钟累积溶出量可达93％，自乳化制剂明显提高了药物有效成份的溶出度(如图1、2所示)。

Claims

1.一种五仁醇自乳化软胶囊，其特征在于：其内容物由五仁醇、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成，其中所述五仁醇是五味子乙醇提取物，其含有五味子醇甲2％～5％(W/W)，五味子乙素1％～3％(W/W)；所述内容物组分的质量比例如下，五仁醇∶油相∶表面活性剂∶助表面活性剂为1∶0.25～1.75∶2.75～3.5∶0.25～1.25；

所述的油相是天然植物油，经过结构改造和水解后的植物油，或链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯；

所述的表面活性剂为高亲水亲油平衡值的非离子表面活性剂，选自液态卵磷脂、吐温20、吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三酸油酯、聚乙二醇(28)甘油辛酸葵酸酯；

所述的助表面活性剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、聚乙二醇、二乙二醇单乙醚或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯。

2.根据权利要求1所述的五仁醇自乳化软胶囊，其特征在于所述五仁醇∶油相∶表面活性剂∶助表面活性剂的质量比例为1∶1∶3.25∶0.75。

3.根据权利要求1或2所述的五仁醇自乳化软胶囊，其特征在于：所述的油相选自油酸山梨醇酯、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、含25％油酸和54％亚油酸的甘油三酯、油酸或油酸乙酯。

4.根据权利要求3所述的五仁醇自乳化软胶囊，其特征在于：所述的油相为油酸。

5.根据权利要求1所述的五仁醇自乳化软胶囊，其特征在于：所述的表面活性剂为吐温20。

6.根据权利要求1所述的五仁醇自乳化软胶囊，其特征在于：所述的助表面活性剂为二乙二醇单乙醚。

7.一种制备权利要求1-6任一项所述的五仁醇自乳化软胶囊的方法，其特征在于包括如下步骤：按照配方称取油相、表面活性剂、助表面活性剂，25℃超声完全混匀后，再加入处方量的五仁醇原料药，于40℃温度以内超声完全混合，至药物完全溶解，将所得的内容物按常规方法压制软胶囊。