CN1935126A - 蒿甲醚自乳化胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

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朱少璇
李云峰
刘文坚
倪庆纯
卢克伟
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Abstract

蒿甲醚自乳化胶囊剂及其制备方法，涉及医药制剂领域，具体涉及蒿甲醚制剂的改进及其制备方法。胶囊剂的内容物是由蒿甲醚10～20％、油25～50％、非离子表面活性剂25～50％、助剂0～30％组成的均相溶液：其制备方法是将含药均相溶液注入硬胶囊经密封后制成液体胶囊剂或将均相溶液按常规的工艺制成软胶囊剂。本发明的软胶丸或硬胶囊制剂稳定性好，在密封、阴凉处保存条件下稳定性可达到2年或以上；药物的生物利用度用高；制备工艺简单，无需特殊设备即可制备。

Description

蒿甲醚自乳化胶囊剂及其制备方法
                          技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及蒿甲醚制剂的改进及其制备方法。
                          背景技术
青蒿素类衍生物蒿甲醚对疟原虫裂殖体有较强的杀灭作用，对于多种抗药性疟疾和抗氯喹恶性疟疾疗效显著，我国批准上市的蒿甲醚制剂有蒿甲醚胶囊剂(92卫药准字X-84(2)号)、片剂、油注射液和胶丸剂。但是片剂和硬胶囊、胶丸剂等己有的口服制剂，其中有效成分蒿甲醚在水性介质中溶解度很低，消化道吸收较慢而且生物利用度低，这些缺点限制药物在临床上对疗效的有效发挥。注射液临床使用不如口服制剂方便，安全性不如口服制剂。
蒿甲醚对光线、温度、湿度和氧很敏感，会降低有效成分而影响临床疗效[李英等，科学通报，1979；(24)667]。现有的微乳剂，含有大量的水，直接影响蒿甲醚的稳定性。中国专利CN 1650854A公开了一种含有蒿甲醚的微乳剂，用蒿甲醚、植物油、乳化剂、助乳化剂等制备成微乳剂、粉针剂、膏剂、凝胶剂和固体脂质纳米粒。本发明人根据中国专利CN 1650854A所公开的制备蒿甲醚微乳剂，在25℃条件下放置，进行了完全避光或控温光照放置试验，在常温下放置6月，微乳剂中蒿甲醚含量均已下降达到20％以上。由于有效成分的不稳定性导致了药物有效期短，实际上较难制成有应用价值的药品。
此外，由于蒿甲醚微乳剂含有大量的水，用胶囊封装后明胶胶皮易溶解泄漏，故不能制成口服常用的胶囊剂。
作为一种口服制剂，蒿甲醚微乳剂的含药量也大大的受到了限制，导致临床有效规格商品的体积大，服用量大，包装成本大，运输成本大，患者携带不方便、顺应性差。
                      发明内容
本发明的目的是提供一种口服后在体内利用自身体液能自动进行乳化，药物生物利用度高，从而节约用药剂量和药物稳定的蒿甲醚制剂，另一目的是提供一种生产工艺简单，能工业化生产的制备方法。
为达到本发明的目的，所采用的技术方案是制备蒿甲醚自乳化胶囊剂，其内容物是由下列百分重量的原料制成的均相溶液：
蒿甲醚             10～20％
油                 25～50％
非离子表面活性剂    25～50％
助剂                0～30％
所说的油可以是以下任意一种或2～4种的混合物：
豆油、葵花籽油、椰子油、氢化玉米油、橄榄油、维生素E、维生素E油酸乙酯、
甘油单、双、三辛/葵酸酯、甘油单、双、三油酸酯、甘油亚油酸酯、油酸山梨醇酯、向日葵油单甘油酯。
所说的非离子表面活性剂可以是以下任意一种或2～4种的混合物：
聚甘油脂肪酸酯：如聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油月桂酸酯等。
甘油脂肪酸酯：如商品名为Plurol Oleique CC497的二油酸缩水甘油酯-6；
商品名为Arlacel186的单油酸甘油酯与丙二醇(90∶10)的混合物；商品名为Capmul MCM的单、双椰子油C8/C10羧酸甘油酯；商品为Captex355或Miglyol812的三椰子油C8/C10羧酸甘油酯；商品名称为Myverol的亚油酸甘油酯。
聚乙二醇脂肪酸甘油酯：如商品名为Labrafac CM10的椰子油C8/C10羧酸聚乙二醇甘油酯；商品名为Gelucire44/14的单、双、三月桂酸(C12)甘油酯和单、双月桂酸聚乙二醇酯混合物；商品名为Gelucire50/13的单、双、三棕榈酸-硬脂酸(C16-C18)甘油酯和单、双棕榈酸-硬脂酸聚乙二醇酯混合物；商品名为Lauroglycol90的单月桂酸聚乙二醇酯；商品名为Labrafil M1944CS的单、双、三油酸(C18∶1，指含18个碳原子和一个双键，以下类同)甘油酯和单、双油酸聚乙二醇酯混合物；商品名为Labrafil M2125 CS的单、双、三亚油酸(C18∶2)甘油酯和单、双亚油酸聚乙二醇酯混合物；商品名为Labrasol的单、双、三辛/癸酸(C8-C10)甘油酯和单、双辛/癸酸聚乙二醇酯混合物。
蔗糖脂肪酸酯：如蔗糖单油酸酯。
去水山梨醇脂肪酸酯：如商品名为Arlacel80的油酸失水山梨糖醇酯。
聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯缩合物：如商品名为吐温80的油酸聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、吐温65、吐温60、吐温40等。
聚氧乙烯脂肪酸缩合物：如商品名为Tagat TO的三油酸聚氧乙烯(25)甘油酯、卖泽类等。
聚氧乙烯脂肪醇缩合物：如商品名为triricinoleate 35DAC的三聚篦麻醇酸聚乙二醇酯。
聚氧乙烯脂肪油缩合物：如商品名为Cremophor EL的三蓖麻醇酸聚氧乙烯甘油酯、商品名为Cremophor RH的聚氧乙烯氢化蓖麻油。
聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：如商品名为Captex200的双椰子油C8/C10羧酸丙二醇酯。
聚氧乙烯维生素E。
所说的助剂可以是乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇单乙基醚、甘油单乙酸酯中的任意一种。
为达到本发明的另一目的，本发明所提供的蒿甲醚自乳化胶囊剂的制备方法是，在常温下，将处方量的油、非离子表面活性剂、助剂混合均匀后，再将蒿甲醚加入使之溶解，形成均相溶液后，按照符合临床应用规格的含药液注入硬胶囊经过密封工艺处理制成液体胶囊剂或将均相溶液按常规的工艺制成软胶丸剂。
蒿甲醚液体胶囊剂的具体制备工艺为：在常温下，将处方量的油、非离子表面活性剂、助剂混合均匀后，再将蒿甲醚加入使之溶解，形成均相溶液后，称为含药液体，将含药液体用胶囊定量泵注入至明胶硬胶囊壳中，机器涂胶和压紧胶囊壳上盖，在50℃左右快速热风干燥涂胶至密封，自然放凉，即得。
蒿甲醚软胶囊的具体制备工艺为：在常温下，将处方量的油、非离子表面活性剂、助剂混合均匀后，再将蒿甲醚加入使之溶解，形成均相溶液后，称为含药液体，备用。胶皮为明胶、甘油、防腐剂、水等成份在熬胶罐中熬制，70℃保温静置过夜。将含药液体，按含蒿甲醚一定规格的药用液体计算，上胶丸机，压丸，在10-30℃下干燥，用乙醇超声波洗丸，烘干，拣丸，即得。
本发明技术要点是利用非离子表面活性剂、助剂、油组成的不含水的透明溶液，在常温下将药物蒿甲醚于溶解于上述混合液体，制成稳定的蒿甲醚均相溶液。该溶液可按常规的工艺直接制成胶囊或软胶丸制剂。这些制剂口服后，胶皮崩解或溶解后，内容物液体在胃肠道体液中自发形成500nm以下粒径的乳液，由于粒子很小，比表面积很大，又由于表面活性剂的作用，更有利于药物分子扩散到水中，从而提高活性物质的生物利用度。本技术也适合于其它的青蒿素衍生物如蒿乙醚、双氢青蒿素、青蒿琥酯相关制剂的制备。
下面通过试验证明本发明的有益效果：
一、自乳化能力和溶出度试验
取下面实施例3，批号为050108B的胶囊剂进行溶出度和自乳化能力检测试验。
方法：采用中国药典2005版二部溶出度测定装置，900ml蒸馏水为介质，37℃，桨法，75转/分。取样品胶囊剂投到装置中，软胶囊经过崩解破溃，内容物流进介质中，搅拌中自动乳化得弱谈蓝色透明液体。取该弱谈蓝色透明液体，在10分钟、30分钟、45分钟时间点分别取样。用Malvern激光粒径测定仪测定这种液体乳粒的粒径。用HPLC法(参照中国药典2005版二部蒿甲醚项下HPLC系统条件操作)测定溶出度。
结果：在10分钟、30分钟、45分三次取样粒径大小均分布在500nm以下，平均粒径在130nm左右。各取样点溶出度分别为标示量的93％、97％、95％。
二、稳定性试验
取下面实施例5组分，工艺1制备批号为041223A的胶囊剂和实施例9组分，工艺2制备批号为041219B的软胶囊剂用铝箔密封包装后进行稳定性研究，包括6个月的加速试验和24个月的室温放样考察试验。质量考察项目有外观、崩解度等和药物含量等方面。
参照中国药典2005版方法，含量测定采用HPLC法和有关物质检测采用TLC薄层色谱。自乳化能力和溶出度试验同上法，用Malvern激光粒径测定仪测定乳粒的粒径。
加速试验方法：参照药典对胶囊剂样品进行铝箔密封包装样品的加速试验，试验参数条件为样品在30℃相对湿度60％±10％环境下放置6个月。
结果：蒿甲醚软胶囊和硬胶囊药物含量没有降低和胶囊剂外形未出现泄漏变形、或粘接现象，考察项目有没有明显变化。其中蒿甲醚软胶囊的完全崩解时间由0时间的11分钟左右，而6个月所取样品完全崩解时间延长到38分钟左右，但仍然在2005版药典规定1小时的合格范围内。
室温放样考察试验方法：参照药典进行铝箔密封包装条件下进行长期稳定性试验：试验参数条件为25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下，放置24个月。
结果：蒿甲醚软胶囊和硬胶囊药物含量没有降低和胶囊均外形未出现泄漏、变形或粘接现象，考察项目没有明显变化。其中蒿甲醚软胶囊的崩解时间由0时间样品的11分钟左右，而24个月所取样品完全崩解时间延长到46分钟左右，但仍然在药典规定1小时的合格范围内。样品变化不明显，说明本品较稳定。
稳定性试验结果如下表1
样品 液体胶囊041223A 软胶囊批号041219B
考察项目 室温放样(月) 加速试验(月) 室温放样(月) 加速试验(月)
外观有关物质含量崩解时间(分钟)15分钟溶出度(％)   0完整合格99.6-96   12完整合格99.3-98   18完整合格98.8-99   24完整合格99.1-96   1完整合格99.1-97   2完整合格98.5-93   3完整合格99.2-95   6完整合格98.9-97   0完整合格98.611   12完整合格99.025  18完整合格98.933   24完整合格98.246   1完整合格98.311   2完整合格98.618   3完整合格99.426   6完完整合格97.738
粒径分布范围(nm) 粒径分布在500nm之内，各样品变化不明显 粒径分布在500nm之内，各样品变化不明显
上述试验结果显示，本发明方法制备的产品在一般上市包装常温条件下，质量稳定，保质期可达二年以上。
三、药动学研究
表2药动学试验样品
试验名称  参比品1               参比品2                   测试品
样品名称  蒿甲醚胶囊            精制豆油胶丸              本发明的蒿甲醚胶囊
规格      40mg/粒               50mg/粒                   50mg/粒
内容物    市售商品，含有蒿甲醚、直接用精制豆油溶解蒿甲醚，批号050303A，实施例16组分，
          乳糖、滑料等组成      按照工艺1方法自制成胶囊   按照工艺1方法自制成胶囊
试验方法：取Beagle雄性犬6，随机分为两组。分别按剂量16mg.kg-1给以上犬口服4粒测试品胶囊、4粒参比品2和5粒参比品1。但总剂量均为200mg/只。
于给药前和给药后0、0.25、0.50、0.75、1、1.5、2、3、4、6、9、12h从股静脉取血5ml，肝素抗凝，静置，离心(3000rpm)，分离，取血浆；于-20℃冰箱保存，待处理检测。每次取血完毕后将犬放于笼中呈自由状态。
精密量取口服给药后的Beagle犬血浆1.0ml，加入青蒿素(内标)溶液(10.04μg/ml)20μl和流动相20μl，混匀。加入叔丁基甲基醚3.0ml，旋涡混合2min，4000r/min离心15min，移取有机层。血浆样品再用叔丁基甲基醚3.0ml提取一次，合并提取液，40℃水浴氮气吹干，残渣用200μl流动相溶解，进样20μl测定。按上述方法同时做血浆空白。
高效液相质谱联用法以测定狗血浆中蒿甲醚及其活性代谢物双氢青蒿素的浓度。色谱条件：色谱柱为C18(150mm×4.6mm，5μm)，流动相为0.2％醋酸-甲醇梯度洗脱系统，流速为1.0mL·min-1.
质谱条件：大气压化学电离方法采集正离子，单离子监测模式对蒿甲醚和双氢蒿甲醚检测m/z 221，对内标(青蒿素)检测m/z 283.
血浆样品的预处理采用甲基叔丁基醚萃取法。结果蒿甲醚和双氢蒿甲醚的线性范围为5～250μg·L-1，蒿甲醚相关系数r＞0.9985(n＝6)，双氢蒿甲醚相关系数r＞0.9996(n＝6)，定量限均为5μg·L-1。蒿甲醚和双氢蒿甲醚日内和日间测定的RSD均小于10％。蒿甲醚和双氢蒿甲醚分析方法回收率范围分别在91％～98％及94％～101％，萃取回收率范围分别为为82％～93％和88％～97％。
测定血浆中的蒿甲醚及其活性代谢物双氢青蒿素含量，并计算相对生物利用度。
试验结果：如图1所示和表3药动学结果参数所示。
表3药动学结果参数
参数/样品名称     参比品1     测试品     参比品2
检测成分T1/2KCmax(ug/mL)Tmax(h)AUC(mg.h.L-1)成分相对生物利用度F(％)   蒿甲醚3.661020.136851.037420.868100％   双氢青蒿素2.556120.250781.205031.281100％   蒿甲醚3.697570.316530.787621.916221％   双氢青蒿素2.060980.629990.907642.542199％  蒿甲醚3.623610.212890.804151.154132％   双氢青蒿素2.343260.309870.847321.411117％
总相对生物利用度F(％)            100％            208％             119％
注：
Figure A20061003738400081
结论：上表数据说明，口服自乳化软胶囊后血药浓度和生物利用度较普通胶囊剂及精制豆油胶丸剂都高。
本发明的优点：
1、本发明所提供的软胶丸或硬胶囊制剂稳定性好，在密封、阴凉处保存条件下稳定性可达到2年或以上。
2、本发明所提供的软胶丸或硬胶囊制剂口服后，内容物液体在胃肠道体液中自发进行乳化，形成500nm以下粒径的乳液，大大促进药物的吸收，提高了药物的生物利用度。
3、制备工艺简单，无需特殊设备即可制备。克服了有些制剂的复杂的技术工艺、或高额的设备投资带来的应用限制，如在制备乳剂时需要高压乳化或者超声波乳化等设备。这具有实用价值。
4、由于本组合物不含水，为均相的油溶液，载药量很高，比微乳等乳剂的同剂量体积小得多，可以应用现有的胶囊和软胶丸技术直接包装，具有剂型上的优势。
附图说明
图1.是Beagle犬口服200mg剂量的本发明的自乳化胶囊剂、精制豆油胶囊和普通上市蒿甲醚胶囊后测定血药浓度的经时曲线图。
图2激光测径仪对胶囊剂内容物自乳化形成的液体进行粒径扫描的乳液粒径分布图
是采用中国药典2005版二部溶出度测定装置，900ml蒸馏水为介质，37℃，浆法，75转/分进行胶囊剂溶出，用激光测径仪进行乳液粒径扫描以检验自乳化能力。
下面通过具体实施例进一步阐明了本发明的技术方案和进步，但不限定本发明的范围。
                    具体实施方式
在这些实施例中，所有份数均指重量份数，除非特别标明其它形式的单位。
以下各实施例为每粒胶囊剂内容物的组成，实际按照1000粒投量进行。
实施例1
原料组成      量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚        50             10％
椰子油        135            27％
聚甘油月桂酸酯   160         32％
亚油酸甘油酯     40          8％
甘油单乙酸酯     115         23％
总计             500         100％
制备方法：在常温下，将135克椰子油、135克聚甘油月桂酸酯、160克亚油酸甘油酯、115克甘油单乙酸酯混合均匀后，再将蒿甲醚50克加入其中，振荡并使蒿甲醚完全溶解形成均相溶液，为胶囊剂内容物液体，备用。
下面用工艺1：将上述胶囊剂内容物液体0.5克用液体胶囊经定量泵注入明胶硬胶囊壳中(按照含蒿甲醚50mg的规格计算内容物液体装量)，涂胶和压紧胶囊壳上盖，在50℃左右快速热风干燥涂胶至完全密闭，自然放凉，即得。共制备1000粒胶囊。
实施例2
原料组成                                 量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                   50             10％
椰子油中链脂肪酸甘油酯                   175            35％
吐温85                                   75             15％
Labrasol(单、双、三辛/癸酸(C8-C10)甘     125            25％
油酯和单、双辛/癸酸聚乙二醇酯混合物，法
国Gattefosso公司)
Gelucire44/14(椰子油C8/C10羧酸聚乙二     25             5％
醇甘油酯)
丙二醇                                   50             5％
总计                                     500            100％
每粒内容物0.5g规格：每粒含蒿甲醚50mg
制备方法同实施例1的工艺1
实施例3
原料组成                                 量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                   50             18％
豆油                                     50             18％
Capmul MCM(单、双椰子油C8/C10羧酸甘油    53             19％
酯)
Captex355(三椰子油C8/C10羧酸甘油酯)      25             9％
吐温80                                   19             7％
二甘醇单乙基醚                           81             29％
总计                                     278            100％
制备方法：在常温下，将50克豆油、53克Capmul MCM、25克Captex 355、19克吐温80、81克二甘醇单乙基醚混合均匀后，再将50克蒿甲醚加入其中，振荡并使蒿甲醚完全溶解形成均相溶液，为胶囊剂内容物液体，备用。
每粒内容物0.278g规格：每粒含蒿甲醚50mg
采用工艺2：胶皮为明胶、甘油、防腐剂、药用水等成份在熬胶罐中熬制，70℃保温静置过夜。上压丸机，按0.278克药液体(规格为蒿甲醚50mg/粒)压丸，在10-30℃干燥，用乙醇超声波洗丸，烘干。拣丸，即得。共制备1000粒软胶囊。
实施例4
原料组份                                 量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                   50             13％
Labrafil M1944 CS(单、双、三油酸甘油酯   154             40％
和单、双油酸聚乙二醇酯混合物)
蔗糖单油酸酯                             50             13％
Lauroglycol90(单月桂酸聚乙二醇酯)        88             23％
吐温85                                   23             6％
乙醇                                     19             5％
总计                                     385            100％
方法：同实施例3的工艺2每粒内容物0.385g规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例5
组份                                     量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                   50             10％
葵花籽油                                 90             18％
蔗糖单油酸酯                             105            21％
Labrafc CM10(椰子油C8/C10羧酸聚乙二      65             13％
醇甘油酯)
聚氧乙烯维生素E                          105            21％
甘油单乙酸酯                             85             17％
总计                                     500            100％
每粒内容物0.5g，规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例6
组份                                     量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                   50             11％
椰子油                                   100            22％
Arlacel80(油酸失水山梨糖醇酯)            45             10％
Arlacel186(单油酸甘油酯与丙二醇(90∶     164            36％
10)的混合物)
维生素E                                  95             21％
总计                                     455            100％
每粒内容物0.455g，规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例7
组份                                     量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                   50             17％
氢化玉米油                               109            37％
Cremophor RH 40(三蓖麻醇酸聚氧乙烯甘油   88             30％
酯)
Labrafac CM10(椰子油C8/C10羧酸聚乙二     24             8％
醇甘油酯)
丙二醇                                   24             8％
总计                                     294            100％
每粒内容物0.294g，规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例8
组份                                      量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                    50             19％
橄榄油                                    95             36％
吐温80(油酸聚氧乙烯失水山梨糖醇酯)        34             13％
Lauroglycol 90(单月桂酸聚乙二醇酯)        84             32％
总计                                      263            100％
每粒内容物0.263g，规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例9
组份                                      量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                    50             13％
维生素E油酸乙酯                           138            36％
Tagat TO(三油酸聚氧乙烯(25)甘油酯)        127            33％
吐温80                                    23             6％
二甘醇单乙基醚                            46             12％
总计                                      385            100％
每粒内容物0.385g，规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例10
组份                                      量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                    50             19％
豆油                                      66             25％
Labrafac CM10(椰子油C8/C10羧酸聚乙二      42             16％
醇甘油酯)
二甘醇单乙基醚                            50             19％
吐温20                                    13             5％
Labrasol(单、双、三辛/癸酸(C8-C10)甘      42             16％
油酯和单、双辛/癸酸聚乙二醇酯混合物)
总计                                      263            100％
每粒内容物0.263g，规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例11
组份                                      量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                    50             10％
维生素E                                   140            28％
triricinoleate 35DAC(三聚篦麻醇酸聚乙     115            23％
二醇酯)
Plurol Oleique CC497(二油酸缩水甘油酯     55             11％
-6)
Labrafil M1944 CS(单、双、三油酸甘油酯    140            28％
和单、双油酸聚乙二醇酯混合物)
总计                                      500            100％
每粒内容物0.5g，规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例12
组份                                      量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                    50             15％
向日葵油单甘油酯                          153            46％
Cremophor EL35(三蓖麻醇酸聚氧乙烯甘油        87             26％
酯)
PEG300                                       43             13％
总计                                         333            100％
每粒内容物0.333g，规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例13
组份                                         量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                       50             14％
Maisine(甘油亚油酸酯)                        93             26％
Arlacel 186(单油酸甘油酯与丙二醇(90∶        68             19％
10)的混合物)
维生素E                                      11             3％
Tagat TO                                     118            33％
吐温80                                       18             5％
总计                                         357            100％
每粒内容物0.357g，规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例14
组份                                         量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                       50             15％
油酸山梨醇酯                                 109            33％
Captex200(双椰子油C8/C10羧酸丙二醇酯)        131            39％
吐温80                                       19             6％
乙醇                                         25             8％
总计                                         334            100％
每粒内容物0.334g，规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例15
组份                                         量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                       50             10％
甘油单、双、三辛/葵酸酯                      205            41％
聚氧乙烯维生素E                              80             16％
聚甘油月桂酸酯                               35             7％
Labrasol(单、双、三辛/葵酸(C8-C10)甘         65             13％
油酯和单、双辛/癸酸聚乙二醇酯混合物)
丙二醇                                       65             13％
总计                                         500            100％
每粒内容物0.5g，规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例16
组份                                         量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                       50             11％
向日葵油单甘油酯                             164            36％
Cremophor RH40(聚氧乙烯氢化蓖麻油)           100            22％
Labrafac CM10(椰子油C8/C10羧酸聚乙二醇       50             11％
甘油酯)
Labrasol(单、双、三辛/癸酸(C8-C10)甘         91             20％
油酯和单、双辛/癸酸聚乙二醇酯混合物)
总计                                         455            100％
每粒内容物0.455g，规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例17
组份                                         量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                       50             13％
甘油单、双、三油酸酯                         59             15％
Labrafil M2125 CS(单、双、三亚油酸甘油       150            38％
酯和单、双亚油酸聚乙二醇酯混合物)
Gelucire44/14(单、双、三月桂酸(C12)          45             11％
甘油酯和单、双月桂酸聚乙二醇酯混合物)
吐温                                         95             24％
总计                                         400            100％
每粒内容物0.4g，规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例18
组份                                         量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                       50             18％
甘油单、双、三辛/葵酸酯                      86             31％
聚甘油油酸酯                                 14             5％
Captex355(三椰子油C8/C10羧酸甘油酯)          81             29％
丙二醇                                       47             17％
总计                                         278            100％
每粒内容物0.278g，规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例19
组份                                         量(毫克/粒)    重量比例
蒿甲醚                                       50             13％
油酸山梨醇酯                                 138            36％
Labrasol(单、双、三辛/癸酸(C8-C10)甘         19             31％
油酯和单、双辛/癸酸聚乙二醇酯混合物)
Labrafil M1944CS(单、双、三油酸甘油酯        58             15％
和单、双油酸聚乙二醇酯混合物)
吐温80                                       19             5％
总计                                         385            100％
每粒内容物0.385g，规格：每粒含蒿甲醚50mg
实施例5～19分别按实施例1或3的工艺1或工艺2制备硬胶囊或软胶囊。

Claims (5)

1.一种蒿甲醚自乳化胶囊剂，其特征在于其胶囊剂的内容物是由下列重量百分比的原料制成的均相溶液：蒿甲醚              10～20％
                        油                  25～50％
                        非离子表面活性剂    25～50％
                        助剂                0～30％。
2.根据权利要求1所述的蒿甲醚自乳化胶囊剂，其特征在于所说的油是以下任意一种或2～4种的混合物：
豆油、葵花籽油、椰子油、氢化玉米油、橄榄油、维生素E、维生素E油酸乙酯、甘油单、双、三辛/葵酸酯、甘油单、双、三油酸酯、甘油亚油酸酯、油酸山梨醇酯、向日葵油单甘油酯。
3.根据权利要求1所述的蒿甲醚自乳化胶囊剂，其特征在于所说的非离子表面活性剂是以下任意一种或2～4种的混合物：聚甘油脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯缩合物、聚氧乙烯脂肪酸缩合物、聚氧乙烯脂肪醇缩合物、聚氧乙烯脂肪油缩合物、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯维生素E，聚乙二醇脂肪酸甘油酯。
4.根据权利要求1所述的蒿甲醚自乳化胶囊剂，其特征在于所说的助剂是乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇单乙基醚、甘油单乙酸酯中的任意一种。
5.如权利要求1所述的一种蒿甲醚自乳化胶囊剂的制备方法，其特征在于：在常温下，将处方量的油、非离子表面活性剂、助剂混合均匀后，再将蒿甲醚加入使中溶解，形成均相溶液后，注入硬胶囊经密封后制成液体胶囊剂或将均相溶液按常规的工艺制成软胶囊剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN109260153A (zh) * 2018-11-26 2019-01-25 昆药集团股份有限公司 一种蒿甲醚微乳剂及其制备方法
CN109666621A (zh) * 2018-05-10 2019-04-23 海南医学院 一种蒿甲醚的细胞培养基悬浮油剂及其在细胞培养基中的应用
CN109663513A (zh) * 2018-05-10 2019-04-23 海南医学院 一种蒿甲醚溶解液的制备方法及其应用

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