CN102462723B

CN102462723B - 一种含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102462723B
Application number: CN 201010544139
Authority: CN
Inventors: 方晓玲; 王霄; 沙先谊
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2010-11-15
Filing date: 2010-11-15
Publication date: 2013-10-16
Anticipated expiration: 2030-11-15
Also published as: CN102462723A

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂及其制备方法。本发明所述的微乳凝胶透皮制剂将凝胶基质加入微乳中，进一步制成凝胶微乳，由下述质量比的组分制成：雷公藤多苷0.1%~15%，表面活性剂15%~20%，助表面活性剂30%~40%，油相15%~25%，水15%~25%，透皮吸收促进剂0.5%~2%，凝胶基质材料0.5%~5%。制得的雷公藤多苷微乳凝胶透皮制剂外观呈半透明或透明且有淡蓝色乳光，pH值为6-10，形成粒径在10-100nm的微乳。该微乳凝胶透皮制剂可以制作成为贴片，进行透皮给药。该微乳凝胶透皮制剂具有对皮肤刺激性小，制备工艺简单，质量稳定，促进药物透皮吸收性能等优点。

Description

一种含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂及其制备方法

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及微乳凝胶透皮给药系统，具体涉及一种含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂及其制备方法。

背景技术

雷公藤为卫矛科植物雷公藤(Tripteryglum．wilfordii．Hook．f)的根，味苦、辛，性寒。最早收载于《神农本草经》具有溥热解毒、祛风除湿、通经活络、消肿止痛、杀虫止痒的功效。近年来根据研究和临床应用结果显示，其主要药理作用有抗炎、抗菌、免疫抑制、活血化瘀、抗癌等。自上世纪60年代雷公藤用于临床治疗以来，已经广泛应用于类风湿疾病、顽固性皮肤病、肾病综合症、呼吸系统疾病、心血管、肿瘤、内分泌等疾病的临床治疗，尤其在类风湿性关节炎治疗中取得了显著的治疗效果。雷公藤制剂成为目前国内用于治疗类风湿疾病、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的最主要免疫抑制剂之一。

然而，雷公藤具有很强的毒性，在民间有“土砒霜”之称，其临床不良反应多，主要表现在消化系统、泌尿系统、生殖系统等。其中消化系统不良反应发生率高达34%，主要是口服雷公藤及其制剂进入胃肠道刺激粘膜引起胃纳减少、恶心、呕吐、胃疼、腹泻等症状，因患者无法长期用药而受到临床应用限制。为改善口服雷公藤制剂的不良反应，开发雷公藤的透皮给药系统已引起本领域技术人员的关注。

现有技术公开了有关微乳在室温下易于制备，其对水溶性和脂溶性药物均有溶解能力且具有较高的物理稳定性，药物具有快速吸收，缓慢释放的特点。研究显示，由于微乳乳滴一般小于100nm，表面张力较低，易于润湿皮肤，能促进药物透过角质层，经皮给药的微乳一旦进入角质层，能同时改变经细胞和细胞间两条途径，微乳的亲脂区能以许多方式同角质层相互作用，溶解在微乳脂性区的药物能直接分配进角质层的脂质中，或脂质载体本身能插入角质层的脂质区，这些相互作用能导致增加药物的渗透。另一方面，微乳的亲水区能使角质层很大程度的发生水合作用，能促进药物的吸收。微乳体系还有助于提高系统的稳定性，能延长产品的有效期。皮肤对微乳制剂的感觉良好，微乳能迅速和皮肤组织亲和，渗透快，生理适应性能很好。另外，微乳系统中所用的低级醇类能提高皮肤的通透性，促进载药系统的整体经皮转运，微乳贮藏于皮内，发挥贮库作用，使药物缓慢释放，发挥长效作用。但目前的微乳体系尚存在如下缺陷：粘度低，流动性强，作为透皮药物载体使用不方便等。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种微乳凝胶透皮给药系统，尤其涉及一种含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂。该微乳凝胶给药系统能分散形成粒径在10-100nm的微乳，对皮肤刺激性小，具有促进药物透皮吸收性能，能进一步提高雷公藤的临床疗效。

具体而言，本发明的一种雷公藤多苷微乳凝胶透皮制剂，其特征在于，将凝胶基质加入微乳中，进一步制成凝胶微乳，所述的微乳凝胶透皮制剂由下述质量比的组分制成：雷公藤多苷0.1%~15%，表面活性剂15%~20%，助表面活性剂30%~40%，油相15%~25%，水15%~25%，透皮吸收促进剂0.5%~2%，凝胶基质材料0.5%~5%。

本发明中，所述的雷公藤多苷为雷公藤多苷原料药。

本发明中，所述的表面活性剂选自以下的任意一种或两种及以上的混合物：聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、维生素E-TPGS、辛酸\癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol）或/和椰子油C8\C10聚乙二醇甘油酯（Labrafac CM10）；所占质量比为15~20%。

本发明中，所述的助表面活性剂选自以下的任意一种或或两种及以上的混合物：乙醇、聚乙二醇-400、1，3-丙二醇、二乙二醇单乙醚（Tanscutol P）或/和N-甲基-2-吡酪烷酮（Pharmasolve）；所占的质量比为：30~40%。

本发明中，所述的油相选自以下的任意一种或或两种及以上的混合物：中链（C8~C10）脂肪酸甘油酯（GTCC或MCT）油酸、油酸甘油酯（Peceol）、亚油酸甘油酯（Maisine）、椰子油C8/C10甘油酯（Captex355）大豆油、橄榄油、蓖麻油、辛酸癸酸三甘酯（Miglyol 812N）或/和Lauroglycol FCC；所占的质量比为：15~25%。

本发明中，所述的透皮吸收促进剂选自以下的任意一种或或两种及以上的混合物：月桂氮卓酮、薄荷脑、丙二醇、冰片或/和蛇床子油；所占的质量比为：0.5~2%。

本发明中，所述的凝胶基质材料选自卡波姆类中的一种或两种及以上的混合物；所占的质量比为：0.5~5%。

本发明提供了上述含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂的制备方法，其包括步骤：将表面活性剂与助表面活性剂混合均匀后，加入油相，用搅拌、振荡、超声或涡旋方式混匀，形成空白微乳浓缩液，再加入水，混匀后加入雷公藤多苷，充分溶解得均匀透明的雷公藤多苷微乳液；精密称取处方量凝胶基质，加入水中，搅拌后静置，使其充分溶胀、分散均匀，将雷公藤多苷微乳液缓慢加入其中，并搅拌均匀，调pH值为6-10制得含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂；所制得的含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂外观呈半透明或透明且有淡蓝色乳光，pH值为6-10，形成粒径在10-100nm的微乳。

本发明中，微乳凝胶透皮制剂可以制成为贴片。

本发明方法制备工艺简单易行，可工业化生产，制得的产品质量稳定，便于储存运输。

本发明的有益效果是：所述的微乳给药系统分散形成粒径在10-100nm的微乳，该给药系统具有对皮肤刺激性小，能够促进药物透皮吸收性能等优点。该给药系统采用药学上可接受的常用辅料，工艺简便，易于工业化生产，为雷公藤的开发利用提供了更为广阔的前景。

为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明的微乳给药系统进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。

附图说明

图1是采用激光散射仪测定雷公藤多苷微乳凝胶透皮给药系统的粒径分布图。

具体实施方式

实施例1制备雷公藤多苷微乳凝胶透皮系统：

处方组成：

雷公藤多苷	0.8g
		油酸	1.6g
Labrasol	1.8g
		Transcutol P	1.8g
Pharmasolve	1.8g
		水	2.6g
月桂氮卓酮	0.2g
		卡波姆971	0.2g

将表面活性剂与助表面活性剂混合均匀后，加入油相，用搅拌、振荡、超声或涡旋方式混匀，形成空白微乳浓缩液，再加入水，混匀后加入雷公藤多苷，充分溶解得均匀透明的雷公藤多苷微乳液；精密称取处方量凝胶基质，加入水中，搅拌后静置，使其充分溶胀、分散均匀，将雷公藤多苷微乳液缓慢加入其中，并搅拌均匀，调pH值为6-10即得。

雷公藤多苷微乳凝胶透皮给药系统理化性质：

采用激光散射仪测定雷公藤多苷微乳凝胶透皮给药系统用测定粒径。粒径分布图如图1所示。

表1、雷公藤多苷微乳凝胶透皮给药系统体外表征（n=3）

粒径（nm）

22.5±3.6

透皮实验吸收实验

采用Franz试验扩散装置，将皮肤固定于扩散池的给药室与接收室之间，两室有效接触面积为3.2cm²，接受室容积为18ml。真皮一侧与接收液完全接触，排除气泡。接收液为含30%无水乙醇的PBS（pH=7.4）。

按照下式计算透皮累积渗透量Q：

式中Q为第n次取样时得累积渗透量，V为接收池的体积，Vi为第i次取样的体积，Ci为第i次取样测得的接收液中药物浓度，Cn为第n个取样点浓度。A为扩散渗透面积。以Q值为纵坐标，时间t为横坐标进行线性回归所得方程为Higuchi方程，其斜率即为透皮速率常数J。

结果表明，该透皮系统透皮速率为J为86.6μg/cm^-3·h^-1 ，表现出其具有良好的透皮能力。

实施例2

处方组成：

雷公藤多苷	0.8g
		MIGLYOL 812N	2.0g
吐温-80	2.2g
		乙醇	2.2g
Pharmasolve	2.2g
		水	1.0g
月桂氮卓酮	0.2g
		卡波姆971	0.2g

实施例3

处方组成

雷公藤多苷	0.8g
		橄榄油	1.2g
聚氧乙烯蓖麻油	2.0g
		聚乙二醇-400	2.0g
1，3-丙二醇	2.0g
		水	2.4g
薄荷脑	0.2g
		卡波姆940	0.2g

实施例4

处方组成：

雷公藤多苷	0.8g
		Peceol	1.6g
维生素E-TPGS	1.8g
		乙醇	1.8g
聚乙二醇-400	1.8g
		水	2.6g
冰片	0.2g
		卡波姆971	0.2g

实施例5

处方组成：

雷公藤多苷	0.8g
		Maisine	2.0g
Labrafac CM10	2.2g
		乙醇	2.2g
Pharmasolve	2.2g
		水	1.0g
月桂氮卓酮	0.2g
		卡波姆971	0.2g

实施例6

处方组成：

雷公藤多苷	0.8g
		Captex355	2.0g
吐温-80	2.2g
		乙醇	2.2g
Pharmasolve	2.2g
		水	1.0g
蛇床子油	0.2g
		卡波姆934	0.2g

实施例7

处方组成：

雷公藤多苷	0.8g
		蓖麻油	2.0g
吐温-80	2.2g
		乙醇	2.2g
Pharmasolve	2.2g
		水	1.0g
丙二醇	0.2g
		卡波姆940	0.2g

实施例8

处方组成：

雷公藤多苷	0.8g
		LAUROGLYCOL FCC	2.0g
吐温-80	2.2g
		乙醇	2.2g
Pharmasolve	2.2g
		水	1.0g
月桂氮卓酮	0.2g
		卡波姆971	0.2g

Claims

1.一种含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂，其特征在于，所述的微乳凝胶透皮制剂由下述质量比的组分制成：雷公藤多苷0.1%～15%，表面活性剂15%～20%，助表面活性剂30%～40%，油相15%～25%，水15%～25%，透皮吸收促进剂0.5%～2%，凝胶基质材料0.5%～5%；

通过下述方法制备，

将表面活性剂与助表面活性剂混合均匀后，加入油相和透皮吸收促进剂，用搅拌、振荡、超声或涡旋方式混匀，形成空白微乳浓缩液，再加入水，混匀后加入雷公藤多苷，充分溶解得均匀透明的雷公藤多苷微乳液；

精密称取处方量凝胶基质，加入水中，搅拌后静置，使其充分溶胀、分散均匀，将雷公藤多苷微乳液缓慢加入其中，并搅拌均匀，调pH值为6-10，制得含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂。

2.根据权利要求1所述的含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂，其特征在于，所述的雷公藤多苷为雷公藤多苷原料药。

3.根据权利要求1所述的含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂，其特征在于，所述的表面活性剂是以下的任意一种或多种：聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、维生素E-TPGS、辛酸\癸酸聚乙二醇甘油酯、椰子油C8\C10聚乙二醇甘油酯。

4.根据权利要求1所述的含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂，其特征在于，所述的助表面活性剂是以下的任意一种或多种：乙醇、聚乙二醇-400、1，3-丙二醇、二乙二醇单乙醚、N-甲基-2-吡酪烷酮。

5.根据权利要求1所述的含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂，其特征在于，所述的油相是以下的任意一种或多种：中链C8～C10脂肪酸甘油酯油酸、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油酯大豆油、橄榄油、蓖麻油、辛酸癸酸三甘酯、Lauroglycol FCC。

6.根据权利要求1所述的含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂，其特征在于，所述的透皮吸收促进剂是以下的任意一种或多种：月桂氮卓酮、薄荷脑、丙二醇、冰片、蛇床子油。

7.根据权利要求1所述的含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂，其特征在于，所述的凝胶基质材料选自卡波姆类中的一种或两种及以上的混合物。

8.根据权利要求1所述的含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂，其特征是，所述制得的含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂外观呈半透明或透明且有淡蓝色乳光，微乳粒径为10-100nm。