CN101108165A

CN101108165A - 一种辣椒碱微乳及微乳凝胶

Info

Publication number: CN101108165A
Application number: CNA2007100580011A
Authority: CN
Inventors: 张莉; 张鹏威; 齐刚; 陈莉; 李丽; 高翔; 石峰; 魏平平
Original assignee: MEDICAL COLLEGE CHINESE PEOPLE'S ARMED POLICE FORCES
Current assignee: Logistics College of Chinese Armed Police Force
Priority date: 2007-07-11
Filing date: 2007-07-11
Publication date: 2008-01-23

Abstract

本发明公开了一种辣椒碱微乳及微乳凝胶，辣椒碱微乳用下述方法制成：(1)按质量百分比称取：0.001％～5％的辣椒碱，1％～90％的油相，0～80％的表面活性剂，1％～90％的助表面活性剂，1％～90％的水相，0～40％的促渗剂；(2)将各组分混合均匀制成，或用搅拌机搅拌制成，或用匀乳机匀乳制成，或用胶体磨研磨制成，本发明的微乳与辣椒碱乳膏和水凝胶相比，可明显提高药物的透皮速率2～6倍、明显减小辣椒碱的皮肤刺激性，可透皮给药、口服、注射给药或膀胱内给药。而且其生产过程简单、质量稳定易控。

Description

一种辣椒碱微乳及微乳凝胶

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种微乳及微乳凝胶制剂。

背景技术

辣椒碱(Capsaicin)，又称为辣椒素，是一种广泛存在于辣椒的成熟果实中生物碱。辣椒碱可能主要作用于C感觉神经元上的P物质，C型神经纤维中一些无髓慢传导纤维可传导皮肤痛觉和病态瘙痒感。对有害刺激反应中，因释放P物质所致的感觉过敏，当应用药物使局部P物质减少时，则可阻止某些类型的痛觉。局部外用辣椒素的非中枢性镇痛作用是由于辣椒素作用于外周神经轴突，导致小感觉神经元及其末端P物质的消除，开始时轴索运输被阻滞，随后P物质合成减少，类似于切除或结扎神经的作用，但不引起中枢的P物质消失。国外研究表明辣椒碱对带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经痛、风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、秃发等有显著疗效。辣椒碱的镇痛作用强大而持久，可达7～10天。然而辣椒碱在体内的代谢半衰期很短，在大鼠体内，辣椒碱的半衰期为7.06分钟，在新西兰白兔体内代谢半衰期为12.44分钟。而临床上辣椒碱治疗慢性疼痛一般需要用药约1周以上才有较明显的效果，因此它比较适合于采用透皮方式给药。目前辣椒碱乳膏已在国内外上市，文献报道了辣椒碱水凝胶和辣辣椒碱传递体，中国专利也公开了辣椒碱脂质体制剂。

但辣椒碱本身具有很强烈的皮肤刺激性，在用药部位可出现皮肤烧灼感、刺痛感及潮红。这在一定程度上限制了辣椒碱的临床应用。

微乳(Microemulsion)是近年来研究的一种新型制剂，通常是由乳化剂、助乳化剂、油相和水相组成的澄明或带乳光的热力学稳定体系，其粒径多在10～100nm之间。微乳主要用于提高水难溶性药物的溶解度和生物利用度，还可延长水溶性药物的释放；由于微乳具有较好的靶向性，因而也可以减少药物的不良反应。

发明内容

本发明的目的是提供一种在用药部位不会产生刺激，具有较高的皮肤透过率，因此提高患者用药依从性的辣椒碱微乳。

本发明的第二个目的是提供一种辣椒碱微乳凝胶。

本发明的技术方案概述如下：

一种辣椒碱微乳，用下述方法制成：(1)按质量百分比称取：0.001％～5％的辣椒碱，1％～90％的油相，0～80％的表面活性剂，1％～90％的助表面活性剂，1％～90％的水相，0～40％的促渗剂；(2)将各组分混合均匀制成，或用搅拌机搅拌制成，或用匀乳机匀乳制成，或用胶体磨研磨制成。

所述步骤(1)为：按质量百分比称取0.025％-1.0％的辣椒碱，5％-30％的油相，1％-40％的表面活性剂，2％-60％的助表面活性剂，2％-60％的水相，0％-20％的促渗剂。

所述油相为油酸、油酸乙酯、亚油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、苯甲醇、异硬脂酸异硬脂醇酯、天然植物油至少一种。所述的天然植物油包括芝麻油、花生油、菜籽油、大豆油、橄榄油、棉籽油、玉米油等。

优选的，所述油相含质量百分比3％-30％的苯甲醇或油酸。

所述表面活性剂为离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂中的一种或几种的混合物，选自：卵磷脂、月桂醇硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、肝胆酸钠、吐温80、吐温20、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophore EL，德国BASF公司)、聚氧乙烯氢化蓖麻油至少一种。

所述助表面活性剂为乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、丙醇、正丁醇、乙二醇单乙基醚(Transcutol P，法国Gattefosse公司)至少一种。

所述水相为纯水，或生理盐水或pH值为3-8的缓冲溶液。

所述促渗剂为氮酮、萜类、天然植物挥发油至少一种。

萜类化合物包括桉油精、薄荷脑、樟脑、冰片(龙脑)、柠檬烯；植物挥发油包括桉叶油、薄荷油、姜油、茴香油、松柏油等。

一种辣椒碱微乳凝胶，用下述方法制成：(1)按质量百分比称取辣椒碱微乳80％～99％，甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、卡波姆至少一种1％～20％；(2)将各组分混合均匀制成，使其成为粘度大于10cPa·S。

优选的：所述辣椒碱微乳为90％～98％，甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、卡波姆为2％～10％。

由于微乳的形成是自发的，因此一般情况下，只要将所需药物和辅料混合均匀，让高分子材料充分水化溶解后，即可形成微乳或微乳凝胶。为加快制备速度，可将所得混合物用搅拌机、匀乳机或胶体磨进行搅拌及研磨。

由于该微乳所用部分辅料可用于注射给药，并且刺激性较小，因此本发明微乳不限于透皮给药，也可用于口服、关节腔内注射给药或膀胱内给药。

本发明的微乳与辣椒碱乳膏和水凝胶相比，可明显提高药物的透皮速率2～6倍、明显减小辣椒碱的皮肤刺激性，可透皮给药、口服、注射给药或膀胱内给药。而且其生产过程简单、质量稳定易控。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1-实施例6

制法：将按量称取药物与辅料，混合，适当搅拌均匀即得微乳。体外透皮评价：取雄性Sprague Dawley大鼠(体重150～300g)，断颈处死，剥离腹部皮肤，用电动剃毛刀剪去鼠毛，用机械剪除皮下组织粘连物，再用异丙醇擦除皮下脂肪组织，用水将异丙醇冲洗干净，浸泡在生理盐水中，冷冻保存，待用。将鼠皮装在Franz扩散池上，鼠皮外侧朝向供给池，在接收给池中加入7.0 mL乙醇-7.4PBS溶液作为接收液，保持温度为(37±1)℃，在供给池中加入含辣椒碱微乳样品2mL(或g)。分别在2、3、4、6、8、10和12小时取样，并更换全部接收介质，所取样品混匀后取1mL置Eppdrof管中，12000rpm离心10min，用HPLC测定辣椒碱含量，计算药物累积渗透量。同时以0.075％辣椒碱乳膏和水凝胶作对照。结果表明，微乳的稳态透皮速率J_s(μg·cm^-2·h^-1)大于乳膏和水凝胶，结果见下表1。

表1

实施例7-实施例12

表2

制备方法：实施例7～实施例10方法同实施例1。实施例11～实施例12制备方法为：先称取处方量的羟丙甲基纤维素或卡波姆，加丙二醇，搅拌均匀，在搅拌下缓慢加水至全量，浸泡至羟丙甲基纤维素或卡波姆完全溶胀均匀，再加入处方中其他药物及辅料，搅拌均匀即可。这种制备方法可加快高分子材料的溶胀，与先制得微乳再制备凝胶相比，最后所得的产物没有差异。体外透皮评价方法同实施例1-实施例6。

实施例13-实施例27见表3

表3 (单位：g)

(接上页)

丙醇					30			5						4
丙醇					30			5						4		正丁醇			10				20
生理盐水										90	60					正丁醇			10				20
生理盐水										90	60					水	4	30		5	9	10		5	15		60	40	20
pH3-8缓冲溶液			16				30								20	水	4	30		5	9	10		5	15		60	40	20
pH3-8缓冲溶液			16				30								20	氮酮										3
桉油精												10				氮酮										3
桉油精												10				薄荷脑			5										50
樟脑					20								20			薄荷脑			5										50
樟脑					20								20			冰片(龙脑)	1		5						5
柠檬烯													9		55	冰片(龙脑)	1		5						5
柠檬烯													9		55	桉叶油		2					10
薄荷油										7						桉叶油		2					10
薄荷油										7						姜油								10
茴香油									5							姜油								10
茴香油									5							松柏油										5
J_s(μg·cm^-2·h^-1)	2.35±1.23	18.36±0.63	2.65±0.87	7.86±1.23	15.11±1.00	3.15±0.78	24.37±1.45	18.33±0.99	7.88±0.97	4.35±0.37	16.66±0.65	17.32±0.77	11.33±0.69	12.54±0.72	1.32±0.77	松柏油										5

Claims

1.一种辣椒碱微乳，其特征是用下述方法制成：(1)按质量百分比称取：0.001％～5％的辣椒碱，1％～90％的油相，0～80％的表面活性剂，1％～90％的助表面活性剂，1％～90％的水相，0～40％的促渗剂；(2)将各组分混合均匀制成，或用搅拌机搅拌制成，或用匀乳机匀乳制成，或用胶体磨研磨制成。

2.根据权利要求1所述的一种辣椒碱微乳，其特征在于所述步骤(1)为按质量百分比称取：0.025％-1.0％的辣椒碱，5％-30％的油相，1％-40％的表面活性剂，2％-60％的助表面活性剂，2％-60％的水相，0％-20％的促渗剂。

3.根据权利要求1或2所述的一种辣椒碱微乳，其特征在于所述油相为油酸、油酸乙酯、亚油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、苯甲醇、异硬脂酸异硬脂醇酯、天然植物油至少一种。

4.根据权利要求3所述的一种辣椒碱微乳，其特征在于所述油相含质量百分比为3％-30％的苯甲醇或油酸。

5.根据权利要求1或2所述的一种辣椒碱微乳，其特征在于所述表面活性剂为卵磷脂、月桂醇硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、肝胆酸钠、吐温80、吐温20、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油至少一种。

6.根据权利要求1或2所述的一种辣椒碱微乳，其特征在于所述助表面活性剂为乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、丙醇、正丁醇、乙二醇单乙基醚至少一种。

7.根据权利要求1或2所述的一种辣椒碱微乳，其特征在于所述水相为水，或生理盐水或pH值为3-8的缓冲溶液。

8.根据权利要求1或2所述的一种辣椒碱微乳，其特征在于所述促渗剂为氮酮、萜类、天然植物挥发油至少一种。

9.一种辣椒碱微乳凝胶，其特征是其特征是用下述方法制成：(1)按质量百分比称取：权利要求1-8之一的辣椒碱微乳80％～99％，甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、卡波姆至少一种1％～20％；(2)将各组分混合均匀制成。

10.根据权利要求9所述的一种辣椒碱微乳凝胶，其特征是所述辣椒碱微乳为90％～98％，甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、卡波姆为2％～10％。