CN113827556A - 一种阿普斯特微乳凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于微乳制备技术领域，具体涉及一种阿普斯特微乳凝胶及其制备方法。所述的阿普斯特微乳凝胶，以重量百分比计，其原料组成为：阿普斯特1%，油相5‑6%，乳化剂6‑7%，助乳化剂10‑15%，防腐剂0.1‑0.3%，凝胶基质1‑2%，pH调节剂1‑1.5%，去离子水余量。采用本发明获得的微乳凝胶性质稳定，易于涂布，阿普斯特含量均匀，既有良好的皮肤渗透能力，又有优良的药物截留能力，可以实现药物的持续释放。

Description

一种阿普斯特微乳凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于微乳制备技术领域，具体涉及一种阿普斯特微乳凝胶及其制备方法。
背景技术
阿普斯特，化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，分子结构式为C22H24N2O7S，相对分子质量为460.50,易溶于乙腈，溶解于丙酮，在甲醇和乙醇中微溶，几乎不溶于水,目前临床上主要用于中重度斑块型银屑病及银屑病关节炎的治疗。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
由于阿普斯特的水溶性很差，基本不溶于水。为了增大其溶解度，提高生物利用度，可以采用将其制成微乳的方法。微乳作为一种新型的给药载体具有粒径小、渗透性强、能够显著增大难溶性药物的溶解度及易于制备等优点，是近年来的研究热点。但是微乳具有良好的流动性，不利于运输及在皮肤表面直接应用。近年来，凝胶剂作为一种新型的药物制剂，具有生物相容性好、无刺激、制备工艺简单、局部给药后易于吸收等优点，适用于皮肤局部给药。
发明内容
本发明提出了一种阿普斯特微乳凝胶及其制备方法，采用本发明获得的微乳凝胶性质稳定，易于涂布，阿普斯特含量均匀，既有良好的皮肤渗透能力，又有优良的药物截留能力，可以实现药物的持续释放。
本发明所述的一种阿普斯特微乳凝胶，以重量百分比计，其原料组成为：阿普斯特1%，油相5-6%，乳化剂6-7%，助乳化剂10-15%，防腐剂0.1-0.3%，凝胶基质1-2%，pH调节剂1-1.5%，去离子水余量。
以重量百分比计，其原料组成为：阿普斯特1%，油相5.57%，乳化剂6.5%，助乳化剂13%，防腐剂0.2%，凝胶基质1%，pH调节剂1.35%，去离子水余量。
所述油相选自肉豆蔻酸异丙酯或三乙酸甘油酯或油酸乙酯或Caproyl90或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或其混合物。
所述乳化剂选自吐温-80或乳化剂OP或C20聚氧乙烯醚或其混合物；所述助乳化剂选自无水乙醇或丙二醇或二乙二醇单乙基醚或聚乙二醇400或其混合物。
所述乳化剂为吐温-80和C20聚氧乙烯醚的混合物，质量比为1:1。
所述防腐剂为羟苯乙酯，所述pH调节剂为三乙醇胺。理想的防腐剂应具有性质稳定、用量小、对人体刺激性小、无不良气味、抗菌谱广等特点。对于阿普斯特微乳凝胶制剂最容易被染菌的应该是水溶性的基质，所以选择在水中分配系数低的防腐剂有利于提高防腐效果。另外，由于卡波姆凝胶对电解质特别敏感，离子会使凝胶的黏度迅速降低，所以制剂中尽量不要引入能解离出离子的电解质，因此选用羟苯乙酯作为防腐剂。
所述凝胶基质为卡波姆940，卡波姆940分子结构中含有大量的羧基，其被碱性物质中和后，羧基产生离子化，由于负电荷间的排斥作用而使分子链伸展具有黏性，从而形成凝胶。形成的凝胶具有良好的黏附性，可以显著延长微乳在皮肤上的滞留时间。
制备所述的一种阿普斯特微乳凝胶，其具体步骤为：
（1）将乳化剂、助乳化剂和油相混合均匀，然后向其中加入阿普斯特，搅拌溶解，得混合物I；
（2）将处方总量8.3%的去离子水加热，加入处方量的防腐剂搅拌使溶解，降温至室温，逐滴加入混合物I中，搅拌至溶液澄清透明，得含药微乳，备用；
（3）称取凝胶基质，均匀地撒在处方总量60%的去离子水表面，溶胀，搅拌均匀，得溶胀的凝胶基质，备用；
（4）将制备好的含药微乳逐滴加入溶胀的凝胶基质中，边加边搅拌，使含药微乳与溶胀的凝胶基质混合均匀，然后用pH调节剂调pH值为6.5-7.0，最后补加去离子水至处方总量，搅拌均匀，真空处理排除气泡，得阿普斯特微乳凝胶制剂。
本发明所述的阿普斯特微乳凝胶在治疗银屑病中的应用。
有益效果采用本发明获得的阿普斯特微乳凝胶剂具有以下有益效果：
（1）其平均pH值为6.95，接近中性，对皮肤的刺激性不大，易于涂布；
（2）微乳凝胶剂外观呈半透明状，细腻有光泽，经过离心实验、冻融实验其外观无变化，性质较为稳定；
（3）微乳凝胶中阿普斯特的含量均匀；
（4）ME-Gel 既有良好的皮肤渗透能力，又有优良的药物截留能力；
（5）阿普斯特凝胶剂对皮肤的角质层具有破坏作用，可以明显降低角质层的厚度，增大细胞间的间隙，提高了药物对角质层的穿透力，从而使药物能够深入皮肤深层，形成药物贮库，实现药物的持续释放。
附图说明
图1为阿普斯特微乳凝胶外观（A正置，B倒置，C外观）；
图2为阿普斯特微乳凝胶剂的黏度随剪切速率的变化曲线；
图3为阿普斯特微乳凝胶和阿普斯特凝胶体外经皮渗透曲线（n=3）；
图4为阿普斯特不同制剂的皮肤内药物含量图；
图5为阿普斯特微乳和阿普斯特微乳凝胶在体经皮渗透血浆中药时曲线；
图6为阿普斯特微乳和阿普斯特微乳凝胶在体经皮渗透皮肤中药时曲线；
图7为不同阿普斯特制剂在血浆与皮肤中药物浓度的对比；
图8大鼠皮肤组织病理HE染色图。
具体实施方式
实施例1
一种阿普斯特微乳凝胶，以重量百分比计，其原料组成为：阿普斯特1%，油相5.57%，乳化剂6.5%，助乳化剂13%，防腐剂0.2%，凝胶基质1%，pH调节剂1.35%，去离子水余量。
所述油相选自三乙酸甘油酯。
所述助乳化剂选自二乙二醇单乙基醚。
所述乳化剂为吐温-80和C20聚氧乙烯醚的混合物，质量比为1:1。
所述防腐剂为羟苯乙酯，所述pH调节剂为三乙醇胺。
所述凝胶基质为卡波姆940。
制备所述的一种阿普斯特微乳凝胶，其具体步骤为：
（1）将乳化剂、助乳化剂和油相混合均匀，然后向其中加入阿普斯特，搅拌溶解，得混合物I；
更具体的，称取处方量的C20聚氧乙烯醚于100ml烧杯中，50℃水浴加热使C20聚氧乙烯醚熔化，电磁搅拌300rmp，然后依次加入处方量的吐温80、二乙二醇单乙基醚，撤掉水浴，继续加入处方量的三乙酸甘油酯，搅拌均匀，然后加入处方量的阿普斯特，搅拌使完全溶解，得混合物I；
（2）先将处方总量8.3%的去离子水加热至80℃，加入处方量的羟苯乙酯搅拌使溶解，降温至室温，逐滴加入上述混合物I中,搅拌至溶液澄清透明，得含药微乳，备用。
（3）称取凝胶基质，均匀地撒在处方总量60%的去离子水表面，溶胀24h，搅拌均匀，得溶胀的凝胶基质，备用；
（4）将制备好的含药微乳逐滴加入溶胀的凝胶基质中，边加边搅拌，使含药微乳与溶胀的凝胶基质混合均匀，然后用pH调节剂调pH值为6.5-7.0，最后补加去离子水至处方总量，搅拌均匀，真空处理排除气泡，得阿普斯特微乳凝胶制剂。
实施例2
一种阿普斯特微乳凝胶，以重量百分比计，其原料组成为：阿普斯特1%，油相5%，乳化剂7%，助乳化剂10%，防腐剂0.1%，凝胶基质2%，pH调节剂1%，去离子水余量。
所述油相选自肉豆蔻酸异丙酯。
所述乳化剂为吐温-80和C20聚氧乙烯醚的混合物，质量比为1:1。
所述助乳化剂选自无水乙醇。
所述防腐剂为羟苯乙酯，所述pH调节剂为三乙醇胺。
所述凝胶基质为卡波姆940。
制备所述的一种阿普斯特微乳凝胶，其具体步骤为：
（1）将乳化剂、助乳化剂和油相混合均匀，然后向其中加入阿普斯特，搅拌溶解，得混合物I；
更具体的，称取处方量的C20聚氧乙烯醚于100ml烧杯中，50℃水浴加热使C20聚氧乙烯醚熔化，电磁搅拌300rmp，然后依次加入处方量的吐温80、无水乙醇，撤掉水浴，继续加入处方量的肉豆蔻酸异丙酯，搅拌均匀，然后加入处方量的阿普斯特，搅拌使完全溶解，得混合物I；
（2）先将处方总量8.3%的去离子水加热至80℃，加入处方量的羟苯乙酯搅拌使溶解，降温至室温，逐滴加入上述混合物I中，搅拌至溶液澄清透明，得含药微乳，备用。
（3）称取凝胶基质，均匀地撒在处方总量60%的去离子水表面，溶胀24h，搅拌均匀，得溶胀的凝胶基质，备用；
（4）将制备好的含药微乳逐滴加入溶胀的凝胶基质中，边加边搅拌，使含药微乳与溶胀的凝胶基质混合均匀，然后用pH调节剂调pH值为6.5-7.0，最后补加去离子水至处方总量，搅拌均匀，真空处理排除气泡，得阿普斯特微乳凝胶制剂。
实施例3
一种阿普斯特微乳凝胶，以重量百分比计，其原料组成为：阿普斯特1%，油相6%，乳化剂6%，助乳化剂15%，防腐剂0.3%，凝胶基质1%，pH调节剂1.5%，去离子水余量。
所述油相选自油酸乙酯。
所述乳化剂为吐温-80和C20聚氧乙烯醚的混合物，质量比为1:1。
所述助乳化剂选自丙二醇。
所述防腐剂为羟苯乙酯，所述pH调节剂为三乙醇胺。
所述凝胶基质为卡波姆940。
制备所述的一种阿普斯特微乳凝胶，其具体步骤为：
（1）将乳化剂、助乳化剂和油相混合均匀，然后向其中加入阿普斯特，搅拌溶解，得混合物I；
更具体的，称取处方量的C20聚氧乙烯醚于100ml烧杯中，50℃水浴加热使C20聚氧乙烯醚熔化，电磁搅拌300rmp，然后依次加入处方量的吐温80、丙二醇，撤掉水浴，继续加入处方量的油酸乙酯，搅拌均匀，然后加入处方量的阿普斯特，搅拌使完全溶解，得混合物I；
（2）先将处方总量8.3%的去离子水加热至80℃，加入处方量的羟苯乙酯搅拌使溶解，降温至室温，逐滴加入上述混合物I中,搅拌至溶液澄清透明，得含药微乳，备用。
（3）称取凝胶基质，均匀地撒在处方总量60%的去离子水表面，溶胀24h，搅拌均匀，得溶胀的凝胶基质，备用；
（4）将制备好的含药微乳逐滴加入溶胀的凝胶基质中，边加边搅拌，使含药微乳与溶胀的凝胶基质混合均匀，然后用pH调节剂调pH值为6.5-7.0，最后补加去离子水至处方总量，搅拌均匀，真空处理排除气泡，得阿普斯特微乳凝胶制剂。
试验例1阿普斯特微乳凝胶剂的质量评价1阿普斯特微乳凝胶剂外观性状
由图1可见，阿普斯特微乳凝胶剂外观呈半透明、有光泽、半固体状，黏附性很好，倒置也不会流动，在皮肤上很容易涂布，有滑腻感，易清洗。
2 pH值的测定
按照实施例1所述方法平行制备3批阿普斯特微乳凝胶，用凝胶专用电极检测其pH值，结果见表1。阿普斯特微乳凝胶剂pH值接近中性，对皮肤基本无刺激。
表1阿普斯特微乳凝胶剂的pH值检测
Figure 238629DEST_PATH_IMAGE002
3含量测定
精确称量1.00g的阿普斯特微乳凝胶（实施例1），置于250ml的容量瓶内，加入100ml的甲醇溶液，涡旋振荡5min，超声30min，加甲醇至刻度，摇匀。采用外标法进行HPLC的检测。实验结果见表2。
表2阿普斯特微乳凝胶剂的含量测定
Figure DEST_PATH_IMAGE003
4初步的稳定性考察
4.1离心稳定性
取5g阿普斯特微乳凝胶，置于10ml离心管中，4000rpm离心30min，观察凝胶的外观变化。样品经离心后没有发生分层，沉淀等现象，外观也没有发生变化。
4.2冻融实验
取5g阿普斯特微乳凝胶，置于10ml离心管中，置于-20℃条件下冷冻2天，然后在40℃条件下放置2天，反复冻融3次，观察凝胶的外观变化。实验后样品没有发生分层，沉淀等现象，外观也没有发生变化。
5流变学实验
为了考察阿普斯特微乳凝胶剂的流变学，采用TA-2000ex流变仪在不同的剪切速率下检测其黏度。实验结果见图2，由图可知，微乳凝胶剂随着剪切速率的增大，黏度逐渐变小，属于典型的非牛顿流体中塑性流体的特征。其在静止时能不滴落，且易于涂布。
试验例2阿普斯特微乳凝胶的体外经皮渗透研究
实验动物
SD大鼠，SPF级，雄性，体重170-200g，斯贝福（北京）生物技术有限公司（合格证编号：110324210100892713）。动物房饲养条件：温度25℃±2℃，湿度50%-70%RH。
2.1阿普斯特微乳凝胶剂的制备
按照本发明实施例1方法制备含药的阿普斯特微乳凝胶剂。
2.2普通阿普斯特凝胶剂的制备
称取与微乳凝胶剂相同处方量的阿普斯特，加入适量的乙腈溶解，将此溶液逐滴加入已溶胀好的1.5%的卡波姆940凝胶基质中，搅拌均匀，最后用三乙醇胺调pH值6.5-7.0，真空去除气泡后静置备用。
2.3大鼠离体皮肤的制备
取体重170-200g健康的SD大鼠，实验前一天用电动剃毛器和脱毛膏去除大鼠背部的毛，用0.9%氯化钠溶液清洗皮肤并擦干。实验当天乙醚麻醉处死，用手术剪小心剪下皮肤，用手术刀清除皮下组织和血管，冲洗干净。灯光下查看皮肤状况，检查皮肤有无针眼、有无厚薄不均过厚或者过薄，若有损伤不能用于实验，完好的皮肤置于0.9%氯化钠溶液中反复漂洗至溶液无浑浊，用滤纸吸干皮肤上的水分，置于铝箔中包裹，放-20℃冰箱保存，临用前解冻至室温使用。
2.4体外经皮渗透实验
本发明采用改良的Franz扩散池进行实验，水浴温度控制在32±1℃，搅拌转速300rmp。皮肤用不锈钢夹子固定在供给池和接收池之间，皮肤的角质层朝向供给池，向接收池内加入接收液，液面与皮肤紧密接触，中间无气泡（接收液预先超声处理，除去液体内的气泡），接收液为30%乙腈-0.9%氯化钠溶液（W/V）。接收池加入接收液后先在水浴内平衡1小时，然后再在供给池内加入阿普斯特微乳凝胶剂（ME-Gel）1g、阿普斯特普通凝胶剂1g(含有阿普斯特10mg)。加入制剂后于2、4、6、8、10、12h从取样口取样0.5ml，同时向接收池内加入等量新鲜的接收液。向所取接收液内加入2倍体积的乙腈溶液，涡旋2min，沉淀蛋白，经0.22µm微孔滤膜过滤后HPLC法检测阿普斯特的浓度，以下公式为计算药物累计经皮渗透量（Q）：
Figure 14824DEST_PATH_IMAGE004
其中，Cn为第n个取样点中的药物浓度；V0为扩散池的体积（本发明所用扩散池容积为8.2ml）；Ci为为第i个取样点的浓度；Vi为取样体积；A为扩散面积（3.14cm2）。以阿普斯特的累计经皮渗透量Q（表3）对时间绘制药物累计渗透曲线（如图3所示）。
表3阿普斯特不同制剂的累计经皮渗透量（n=3）
Figure DEST_PATH_IMAGE005
由表3可知，体外经皮渗透12h后，阿普斯特微乳、阿普斯特微乳凝胶剂、阿普斯特凝胶剂累计经皮渗透量分别为4.79µg/cm2、3.12µg/cm2、0.94µg/cm2。由图3可知，微乳和微乳凝胶剂的累计经皮渗透量分别为为普通的凝胶剂的5.1倍、3.3倍，表现出良好的经皮渗透能力，微乳的累计经皮渗透量要略高于微乳凝胶剂，说明凝胶对药物的经皮渗透有阻滞作用。
2.5阿普斯特微乳在皮肤中的药物截留
体外经皮渗透试验结束后，用棉签将残留在皮肤上的药物轻轻的擦掉，避免伤到皮肤，用生理盐水清洗皮肤表面，用滤纸吸干表面的水分，剪下经过体外经皮渗透试验的皮肤，称重，将剪下的皮肤剪成小块，放入离心管中，加入9倍量的0.9%氯化钠溶液，用高速匀浆机将皮肤匀浆成匀浆液。精密量取100µl的匀浆液，加入100µl的乙腈沉淀蛋白，涡旋5min，12000rmp高速离心10min，分离上层清液，取10µl进行HPLC法检测阿普斯特的浓度。
色谱条件：岛津SPD-20A；HypersilBDS反向C18柱（5µm,4.6mm×250mm）；紫外检测波长230nm；柱温：室温；流动相：乙腈:水（pH=3.5磷酸溶液）=38:62；进样量：10µl；流速：0.6ml/min。
实验结果如表4，图4所示。经皮渗透12h后，ME的累计经皮渗透量Q12是最高的，但其皮肤截留量要远低于ME-Gel，ME-Gel的保留渗透比为5.30，ME的保留渗透比为1.63，说明ME-Gel滞留在皮肤内的药量要大于进入血液中的，其在皮肤内形成了药物贮库，说明ME-Gel既有良好的皮肤渗透能力，又有优良的药物截留能力。普通的阿普斯特凝胶制剂不仅经皮渗透作用小，而且皮肤内的滞留药量也不高，说明其进入皮肤内的药量小，将其制成微乳和微乳凝胶制剂大大提高了其经皮渗透及滞留皮肤内的能力。
表4 阿普斯特不同制剂中皮肤内药物含量
Figure 342031DEST_PATH_IMAGE006
试验例3阿普斯特微乳凝胶剂在体经皮渗透研究
3.1血浆样品检测方法的建立
3.1.1血浆样品的处理
全血置于预先用肝素润湿过的离心管中，4000rmp离心10min，分离上层血浆，放置于-20℃冰箱内待测。测试前若血浆冷冻过，血浆需充分解冻，然后重新离心处理；若为新鲜的血浆，精密量取100µl的血浆，加入乙腈100µl沉淀蛋白，涡旋振荡5min，12000rmp高速离心10min，取上层清液10µl进行HPLC检测，测量血浆中阿普斯特的浓度。
3.1.2色谱条件的选择
高效液相色谱仪：岛津SPD-20A；色谱柱：HypersilBDS反向C18柱（5µm,4.6mm×250mm）；紫外检测波长230nm；柱温：室温；流动相：乙腈：水（pH=3.5磷酸溶液）=42:58；进样量：10µl；流速：0.6ml/min。
3.2在体经皮渗透实验
3.2.1实验设计
3.2.1.1大鼠皮肤的处理
本实验将大鼠随机分成2个大组，一组为微乳组，一组为微乳凝胶组。实验前24h，将大鼠背部的毛用电动剃毛器和脱毛膏清除干净，用0.9%氯化钠溶液清理干净皮肤并擦干，观察皮肤有无破损，皮肤有破损的不能入组，大鼠禁食，正常饮水。
3.2.1.2给药方案
实验时，先称大鼠的体重并记录，将大鼠背部朝上固定在鼠板上，按照20mg/kg的剂量，将阿普斯特微乳和阿普斯特微乳凝胶涂抹在大鼠皮肤表面，涂抹面积2cm×2cm。一组涂抹微乳，另一组涂抹微乳凝胶。
3.2.1.3采样方法
血浆的采样方法：分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12h取血，EP管已用肝素处理过，4000rmp离心10分钟，分离血浆，-20℃冰箱内保存。皮肤的采样方法：大鼠取血后，麻醉处死，用棉签将残留在皮肤上的药物轻轻的擦掉，避免伤到皮肤。用手术剪刀将给药部位的皮肤剪下，去除皮下组织。用滤纸吸干表面的水分，剪下1cm×1cm的皮肤称重，将剪下的皮肤剪成小块，放入离心管中，加入9倍量的0.9%氯化钠溶液，用高速匀浆机将皮肤匀浆成匀浆液。-20℃冰箱内保存。
3.2.1.4样品分析
血浆样品分析：精密量取100µl的血浆，加入乙腈100µl沉淀蛋白，涡旋振荡5min，12000rmp高速离心10min，取上层清液10µl进行HPLC检测，测量血浆中阿普斯特的浓度。皮肤匀浆液样品分析：精密量取100µl的匀浆液，加入100µl的乙腈沉淀蛋白，涡旋5min，12000rmp高速离心10min，分离上层清液，取10µl进行HPLC法检测阿普斯特的浓度。
3.2.2实验结果
3.2.2.1不同阿普斯特制剂血浆中的药时曲线
在体经皮渗透时，不同阿普斯特制剂在血浆中的药物浓度见表5，药时曲线见图5。由表5可见，微乳和微乳凝胶进行在体经皮渗透时，血浆中的最大药物浓度分别为13.90µg/ml，5.09µg/ml，前者是后者的2.7倍；由图5可见，在整个过程实验中，血浆中的药物浓度微乳的一直比微乳凝胶剂的高，且微乳的波动很大，而微乳凝胶的波动较小。
表5 不同阿普斯特制剂在体经皮渗透时血浆中的药物浓度
Figure DEST_PATH_IMAGE007
3.2.2.2不同阿普斯特制剂在皮肤中的药时曲线
在体经皮渗透时，不同阿普斯特制剂在皮肤中的药物浓度见表6，药时曲线见图6。由表6可知，实验过程中，微乳和微乳凝胶在皮肤中的最大药物浓度分别为18.01µg/ml，22.58µg/ml，其达峰时分别为0.5h，2.0h；由图6可见，微乳在实验过程中皮肤内的药物浓度很快达峰，其后皮肤内药物浓度一直下降，最后12h时皮肤内的药物浓度为5.38µg/ml，而微乳凝胶皮肤中的药物浓度是缓慢升高到峰值，然后浓度趋于稳定，最后12h时皮肤内的药物浓度为13.34µg/ml。这一现象和体外的经皮渗透实验结果基本一致，由于凝胶的阻滞作用，药物的达峰时推迟了1.5h。
表6 不同阿普斯特制剂在体经皮渗透时皮肤中的药物浓度
Figure 347027DEST_PATH_IMAGE008
3.2.2.3在体经皮渗透，不同的阿普斯特制剂在皮肤中的截留
通过比较不同的制剂在皮肤和血浆中的药时曲线，如图7（A）微乳在皮肤和血浆中的药时曲线，图7（B）微乳凝胶在皮肤和血浆中的药时曲线，可以清楚的看到经过12h的渗透作用，微乳的截留渗透比（皮肤中药物浓度/血浆中药物浓度）为1.79，而微乳凝胶的截留渗透比为9.84，这一结果与体外经皮渗透时的药物皮肤截留比基本一致。
试验例4 微乳制剂对皮肤表面作用的初步研究
4.1实验方法
4.1.1大鼠皮肤的处理
实验前24h大鼠背部皮肤用电动剃毛器和脱毛膏脱毛，用0.9%氯化钠溶液清理干净皮肤，观察皮肤应该完整无破损。实验时，麻醉处死，用手术剪剪下背部皮肤，将剪下的皮肤分为三部分，将皮肤固定，一部分涂抹微乳凝胶，一部分涂抹微乳，另一部分作为空白对照，用4%的多聚甲醛溶液进行组织固定。皮肤处理12h后，清除皮肤表面残留的药物，并用0.9%氯化钠溶液擦净，用4%的多聚甲醛溶液进行组织固定。
4.1.2组织病理学切片
本实验采用石蜡包埋，HE染色法制备组织病理切片。用空白皮肤作为对照，样本在4%的多聚甲醛溶液中固定24h后，取出冲洗干净，然后经梯度乙醇脱水、二甲苯透明处理、石蜡浸蜡包埋、切片机切片、脱蜡HE染色、显微观察照相后进行观察。
4.2显微观察结果及分析
如图8所示，没有处理过的空白鼠皮肤表皮的角质层细胞排列紧密，细胞间间隙很小，真皮靠近表皮处细胞排列紧密；经过微乳和微乳凝胶处理的皮肤，角质层明显变薄（400×图可见），特别是微乳处理过的皮肤角质层比凝胶处理的更薄，角质层细胞间隙变大，而且微乳处理过的皮肤真皮细胞间的间隙明显变大，这也说明了为什么微乳的透皮速率要比凝胶快。微乳和微乳凝胶剂对皮肤的角质层均有破坏作用，可使角质层变薄，使细胞间间隙变大，但皮肤的完整性并没有被破坏，有利于药物的经皮渗透。

Claims (9)

1.一种阿普斯特微乳凝胶，其特征在于，以重量百分比计，其原料组成为：阿普斯特1%，油相5-6%，乳化剂6-7%，助乳化剂10-15%，防腐剂0.1-0.3%，凝胶基质1-2%，pH调节剂1-1.5%，去离子水余量。
2.根据权利要求1所述的一种阿普斯特微乳凝胶，其特征在于，以重量百分比计，其原料组成为：阿普斯特1%，油相5.57%，乳化剂6.5%，助乳化剂13%，防腐剂0.2%，凝胶基质1%，pH调节剂1.35%，去离子水余量。
3.根据权利要求1所述的一种阿普斯特微乳凝胶，其特征在于，所述油相选自肉豆蔻酸异丙酯或三乙酸甘油酯或油酸乙酯或Caproyl90或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或其混合物。
4.根据权利要求1所述的一种阿普斯特微乳凝胶，其特征在于，所述乳化剂选自吐温-80或乳化剂OP或C20聚氧乙烯醚或其混合物；所述助乳化剂选自无水乙醇或丙二醇或二乙二醇单乙基醚或聚乙二醇400或其混合物。
5.根据权利要求1所述的一种阿普斯特微乳凝胶，其特征在于，所述乳化剂为吐温-80和C20聚氧乙烯醚的混合物，质量比为1:1。
6.根据权利要求1所述的一种阿普斯特微乳凝胶，其特征在于，所述防腐剂为羟苯乙酯，所述pH调节剂为三乙醇胺。
7.根据权利要求1所述的一种阿普斯特微乳凝胶，其特征在于，所述凝胶基质为卡波姆940。
8.制备权利要求1所述的一种阿普斯特微乳凝胶，其特征在于，其具体步骤为：
（1）将乳化剂、助乳化剂和油相混合均匀，然后向其中加入阿普斯特，搅拌溶解，得混合物I；
（2）将处方总量8.3%的去离子水加热，加入处方量的防腐剂搅拌使溶解，降温至室温，逐滴加入混合物I中，搅拌至溶液澄清透明，得含药微乳，备用；
（3）称取凝胶基质，均匀地撒在处方总量60%的去离子水表面，溶胀，搅拌均匀，得溶胀的凝胶基质，备用；
（4）将制备好的含药微乳逐滴加入溶胀的凝胶基质中，边加边搅拌，使含药微乳与溶胀的凝胶基质混合均匀，然后用pH调节剂调pH值为6.5-7.0，最后补加去离子水至处方总量，搅拌均匀，真空处理排除气泡，得阿普斯特微乳凝胶制剂。
9.权利要求1所述的阿普斯特微乳凝胶在治疗银屑病中的应用。
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