CN113398100B - 一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂及其制备方法 - Google Patents

一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂及其制备方法，属于纳米材料技术领域。本发明喷雾膜剂包括以下重量份的原料制备而成：芍药苷1份、壳聚糖2‑3份、油酸钠0.25‑0.5份、阴离子凝聚剂0.15‑0.5份、成膜材料40‑100份、增塑剂20‑50份。本发明所得纳米颗粒喷雾膜剂平均粒径208nm，表面电位为+43.5mv，吸湿性可到45％，保湿性34％，平均成膜时间4min，12小时累计渗透量＞400μg/cm2，对芍药苷透皮吸收呈现了较大促进作用。本发明原材料简单，成本低廉，且制备过程方便易操作，有助于大批量生产，所得纳米颗粒喷雾膜剂生物相容性好，稳定性极强，可有效长期保存。

Description

一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂及其制备 方法
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂及其制备方法。
背景技术
芍药苷是从毛茛科植物中提取的一种糖苷类单萜化合物，具有抗炎、止痛、降糖、保肝、免疫调节等多种药理学作用，芍药苷对接触性皮炎、扁平苔鲜及干燥综合征等炎症性皮肤病以及银屑病、红斑狼疮等自身免疫性皮肤病具有较好的疗效。但芍药苷属于强亲水性药物，皮肤透过性差，难以透过角质层进入深层皮肤，因此选择合适的载体协助芍药苷渗透进入皮肤对炎症性皮肤疾病的治疗具有重大意义。
传统的经皮给药制剂主要有软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、溶液剂、涂抹剂等，这类制剂往往需要涂抹于皮肤患处，对皮肤具有一定程度的物理刺激性，而且由于角质层的屏障作用，大部分药物渗透进入皮肤量较小，患者需要每日频繁给药，顺行性差，不适合需要长期用药的慢性皮肤病患者。对于芍药苷来说，这样的制剂更难有效发挥芍药苷的实际功效。
为了增加药物皮肤渗透和皮肤患处药物滞留时间，纳米药物载体用于经皮给药的研究取得了较大的进展，纳米粒作用于皮肤后，在皮肤角质层表面、沟纹及毛囊口聚集，之后作为药物储库，药物从纳米粒中逐渐释放，使其所包载的药物在某一部位达到较高的局部浓度，药物在浓度梯度下扩散至皮肤的活性层。简言之，纳米载体通过在皮肤角质层表面、沟纹及毛囊口建立药物储库形成较高药物浓度梯度，依此原理来增加药物向皮肤深层扩散。可见，尽管纳米粒在促进药物经皮渗透方面具有独特优势，但皮肤致密的结构仍然是纳米载体向皮肤深层扩散的最大障碍。
如何克服纳米药物载体的固有缺陷，以促进芍药苷的有效吸收，是目前亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明提供一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂及其制备方法，一方面为芍药苷提供合适的药物载体，另一方面解决纳米药物载体透皮吸收阻碍的问题。
为实现上述技术目的，本发明所采用的技术方案为：
一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂，包括以下重量份的原料制备而成：芍药苷1份、壳聚糖2-3份、油酸钠0.25-0.5份、阴离子凝聚剂0.15-0.5份、成膜材料40-100份、增塑剂20-50份。
优选的，所述阴离子凝聚剂为三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、γ-聚谷氨酸中的一种或几种混合。
优选的，所述成膜材料为聚丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮中的一种或几种混合。
更优选的，所述成膜材料为聚丙烯酸树脂IV。
更优选的，所述聚维酮为聚维酮K30。
优选的，所述增塑剂为聚乙二醇400、甘油、1，2-丙二醇中的一种或几种混合。
一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂的制备方法，包括以下步骤：
1)油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液的制备：
称取芍药苷0.1g及壳聚糖0.2-0.3g加入质量浓度为1％的冰乙酸100ml溶解，NaOH调节pH4.5，得A溶液；另取阴离子凝聚剂0.015-0.05g、油酸钠0.025-0.05g加100ml去离子水溶解，质量浓度为1％冰醋酸调pH4.5得B溶液；磁力搅拌下将B溶液滴加入A溶液中，滴加完毕继续搅拌得油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液；
2)油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂的制备：
称取成膜材料4-10g及增塑剂2-5g加入100ml乙醇溶解，然后与步骤(1)油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液混合均匀，即得油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂。
优选的，步骤(1)磁力搅拌的速度为600rpm。
壳聚糖是一种广泛存在于自然界中的可再生、无毒副作用，生物相容性好的聚电解质，也是自然界唯一的天然阳离子多糖。因其具有许多独特的生理、药理功能而被广泛应用于医药、食品、农业、日化和环保等多种行业领域中。壳聚糖具有良好的成膜性，同时对于亲水性药物可以促进其上皮层的渗透性。
油酸钠为憎水基和亲水基两部分构成的化合物，有优良的乳化力，渗透力和去污力，在热水中有良好溶解性，常用作阴离子型表面活性剂使用，同时其良好的成膜性能，也常常用作食品被膜剂使用。
因此，本发明将芍药苷装载于油酸钠修饰的壳聚糖纳米颗粒中，经喷雾形式分散于皮肤患处，迅速形成薄膜，增加芍药苷壳聚糖/油酸钠纳米颗粒与皮肤接触时间，同时避免了直接涂抹对皮肤造成的物理刺激。更进一步的，壳聚糖和油酸钠在具备良好成膜性能的同时，两者间具有协同促吸收的作用，在皮肤角质层表面、沟纹及毛囊口建立药物储库，形成较高药物浓度梯度，壳聚糖与油酸钠的透皮渗透促进作用，可有效增加芍药苷向皮肤深层渗透。
有益效果
(1)本发明所得纳米颗粒喷雾膜剂平均粒径208nm，表面电位为+43.5mv，吸湿性可到45％，保湿性34％，平均成膜时间4min，12小时累计渗透量＞400μg/cm2，对芍药苷透皮吸收呈现了较大促进作用；
(2)本发明原材料简单，成本低廉，且制备过程方便易操作，有助于大批量生产；
(3)本发明所得纳米颗粒喷雾膜剂生物相容性好，稳定性极强，可有效长期保存。
附图说明
图1为本发明实施例1油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒粒径图；
图2为实施例1以及对比例1-3体外累积渗透曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但不限于此。
实施例1
一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂，包括以下重量份的原料制备而成：芍药苷1份、壳聚糖3份、油酸钠0.5份、阴离子凝聚剂0.5份、成膜材料100份、增塑剂50份。
所述阴离子凝聚剂为三聚磷酸钠。
所述成膜材料为聚丙烯酸树脂IV。
所述增塑剂为聚乙二醇400。
一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂的制备方法，包括以下步骤：
1)油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液的制备：
称取芍药苷0.1g及壳聚糖0.3g加入质量浓度为1％的冰乙酸100ml溶解，NaOH调节pH4.5，得A溶液；另取阴离子凝聚剂0.05g、油酸钠0.05g加100ml去离子水溶解，质量浓度为1％冰醋酸调pH4.5得B溶液；磁力搅拌下将B溶液滴加入A溶液中，滴加完毕继续搅拌得油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液；
2)油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂的制备：
称取成膜材料10g及增塑剂5g加入100ml乙醇溶解，然后与步骤(1)油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液混合均匀，即得油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂。
步骤(1)磁力搅拌的速度为600rpm。
取实施例1步骤(1)制备的油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒，采用马尔文激光粒度仪测定纳米颗粒粒径及表面电位，结果如图1所示，纳米粒评价粒径为208nm，表面电位为+43.5mv。
实施例2
一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂，包括以下重量份的原料制备而成：芍药苷1份、壳聚糖2份、油酸钠0.25份、阴离子凝聚剂0.15份、成膜材料40份、增塑剂20份。
所述阴离子凝聚剂为六偏磷酸钠。
所述成膜材料为羟丙基甲基纤维素。
所述增塑剂为甘油。
一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂的制备方法，包括以下步骤：
1)油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液的制备：
称取芍药苷0.1g及壳聚糖0.2g加入质量浓度为1％的冰乙酸100ml溶解，NaOH调节pH4.5，得A溶液；另取阴离子凝聚剂0.015g、油酸钠0.025g加100ml去离子水溶解，质量浓度为1％冰醋酸调pH4.5得B溶液；磁力搅拌下将B溶液滴加入A溶液中，滴加完毕继续搅拌得油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液；
2)油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂的制备：
称取成膜材料4g及增塑剂2g加入100ml乙醇溶解，然后与步骤(1)油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液混合均匀，即得油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂。
步骤(1)磁力搅拌的速度为600rpm。
实施例3
一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂，包括以下重量份的原料制备而成：芍药苷1份、壳聚糖2.5份、油酸钠0.35份、阴离子凝聚剂0.35份、成膜材料75份、增塑剂35份。
所述阴离子凝聚剂为γ-聚谷氨酸。
所述成膜材料为聚维酮K30。
所述增塑剂为1，2-丙二醇。
一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂的制备方法，包括以下步骤：
1)油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液的制备：
称取芍药苷0.1g及壳聚糖0.25g加入质量浓度为1％的冰乙酸100ml溶解，NaOH调节pH4.5，得A溶液；另取阴离子凝聚剂0.035g、油酸钠0.035g加100ml去离子水溶解，质量浓度为1％冰醋酸调pH4.5得B溶液；磁力搅拌下将B溶液滴加入A溶液中，滴加完毕继续搅拌得油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液；
2)油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂的制备：
称取成膜材料7.5g及增塑剂3.5g加入100ml乙醇溶解，然后与步骤(1)油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液混合均匀，即得油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂。
步骤(1)磁力搅拌的速度为600rpm。
对比例1
一种芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂，包括以下重量份的原料制备而成：芍药苷1份、壳聚糖3份、阴离子凝聚剂0.5份、成膜材料100份、增塑剂50份。
所述阴离子凝聚剂为三聚磷酸钠。
所述成膜材料为聚丙烯酸树脂IV。
所述增塑剂为聚乙二醇400。
一种芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂的制备方法，包括以下步骤：
1)芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液的制备：
称取芍药苷0.1g及壳聚糖0.3g加入质量浓度为1％的冰乙酸100ml溶解，NaOH调节pH4.5，得A溶液；另取阴离子凝聚剂0.05g加100ml去离子水溶解，质量浓度为1％冰醋酸调pH4.5得B溶液；磁力搅拌下将B溶液滴加入A溶液中，滴加完毕继续搅拌得芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液；
2)芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂的制备：
称取成膜材料10g及增塑剂5g加入100ml乙醇溶解，然后与步骤(1)的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液混合均匀，即得芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂。
步骤(1)磁力搅拌的速度为600rpm。
本对比例除不使用油酸钠修饰纳米颗粒外，其余均同实施例1。
对比例2
一种含油酸钠的芍药苷喷雾膜剂，包括以下重量份的原料制备而成：芍药苷1份、油酸钠0.5份、阴离子凝聚剂0.5份、成膜材料100份、增塑剂50份。
所述阴离子凝聚剂为三聚磷酸钠。
所述成膜材料为聚丙烯酸树脂IV。
所述增塑剂为聚乙二醇400。
一种含油酸钠的芍药苷喷雾膜剂的制备方法，包括以下步骤：
1)含油酸钠的芍药苷溶液的制备：
称取芍药苷0.1g加入质量浓度为1％的冰乙酸100ml溶解，NaOH调节pH4.5，得A溶液；另取阴离子凝聚剂0.05g、油酸钠0.05g加100ml去离子水溶解，质量浓度为1％冰醋酸调pH4.5得B溶液；磁力搅拌下将B溶液滴加入A溶液中，滴加完毕继续搅拌得含油酸钠的芍药苷溶液；
2)含油酸钠的芍药苷喷雾膜剂的制备：
称取成膜材料10g及增塑剂5g加入100ml乙醇溶解，然后与步骤(1)含油酸钠的芍药苷溶液混合均匀，即得含油酸钠的芍药苷喷雾膜剂。
步骤(1)磁力搅拌的速度为600rpm。
本对比例除不使用壳聚糖外，其余均同实施例1。
对比例3
一种芍药苷喷雾膜剂，包括以下重量份的原料制备而成：芍药苷1份、阴离子凝聚剂0.5份、成膜材料100份、增塑剂50份。
所述阴离子凝聚剂为三聚磷酸钠。
所述成膜材料为聚丙烯酸树脂IV。
所述增塑剂为聚乙二醇400。
一种芍药苷喷雾膜剂的制备方法，包括以下步骤：
1)芍药苷溶液的制备：
称取芍药苷0.1g加入质量浓度为1％的冰乙酸100ml溶解，NaOH调节pH4.5，得A溶液；另取阴离子凝聚剂0.05g加100ml去离子水溶解，质量浓度为1％冰醋酸调pH4.5得B溶液；磁力搅拌下将B溶液滴加入A溶液中，滴加完毕继续搅拌得芍药苷溶液；
2)芍药苷喷雾膜剂的制备：
称取成膜材料10g及增塑剂5g加入100ml乙醇溶解，然后与步骤(1)芍药苷溶液混合均匀，即得芍药苷喷雾膜剂。
步骤(1)磁力搅拌的速度为600rpm。
本对比例除不使用油酸钠及壳聚糖外，其余均同实施例1。
性能测试
吸湿性、保湿性
测试方法：取10mL试管，烘干，称定质量W。将样品喷撒后形成的膜裁剪为边长d为1cm的正方形，置试管口，在40℃恒温干燥箱中干燥至恒重，记录其总质量W1。将其放入饱和NaCl溶液中，室温静置吸湿24h后取出，称定其总质量W2。将其放入装有无水CaCl2的密闭容器中，24h后取出，称重W3。平行测3组数据。
吸湿性(％)＝(W2－W1)/(W1－W)×100％。
保湿性(％)＝(W3－W)/(W2－W)×100％。
测试结果如表1所示
表1吸湿保湿性能测试结果
Figure BDA0003154998150000071
成膜时间
喷膜剂置于37℃烘箱放置，将3份喷膜剂喷涂在载玻片上，当药膜不在沾手时停止观察，分别记录实施例和对比例的喷膜剂的成膜时间。
表2成膜时间测试结果
Figure BDA0003154998150000072
体外透皮实验
取SD大鼠下腹部皮肤，预先将喷膜剂喷洒于皮肤表皮，待成膜后夹于Franz扩散池中间，角质层面向供给池，真皮层面向接收池，透皮面积约为1.77cm2。接收池加入生理盐水，实验过程中，接收池维持32±0.5℃，同时放入一枚搅拌磁子，200rpm持续搅拌。分别在1、2、3、4、6、8、10、12h从接收池中取出0.5mL接收液(并补加同温同体积空白接收液)，离心，取上清液适当稀释，经HPLC法测定各时间点的药物含量，计算累积透皮渗透量Qn。
Figure BDA0003154998150000073
Qn为t时刻单位面积累积透过量，Cn为t时刻接收液中芍药苷质量浓度，Ci为第i次取样时接收液中芍药苷的质量浓度，Vi为取样体积，V为接受室体积，A为有效扩散面积＝1.77cm2。
照上述方法分别测定实施例以及对比例的累积透皮渗透量，以药物Qn为纵坐标，t为纵坐标绘制累积渗透曲线。结果如图2所示，由结果可见，体外累积渗透量实施例均远大于对比例。不进行油酸修饰的对比例1、缺少了壳聚糖的对比例2以及单一的芍药苷制剂对比例3，透皮渗透量均呈现了不同程度的下降，本发明油酸修饰和壳聚糖的添加，两者不仅仅起到了成膜剂的作用，更重要的是两者协同作用，共同提升了芍药苷的渗透量，两者缺一则效弱。本发明油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂对芍药苷透皮吸收具有较大促进作用，组成简单，效果显著。
需要说明的是，上述实施例仅仅是实现本发明的优选方式的部分实施例，而非全部实施例。显然，基于本发明的上述实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的其他所有实施例，都应当属于本发明保护的范围。

Claims (3)

1.一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂，其特征在于，包括以下重量份的原料制备而成：芍药苷1份、壳聚糖2-3份、油酸钠0.25-0.5份、阴离子凝聚剂0.15-0.5份、成膜材料40-100份、增塑剂20-50份；
所述阴离子凝聚剂为三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、γ-聚谷氨酸中的一种或几种混合；
所述成膜材料为聚丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮中的一种或几种混合；
所述增塑剂为聚乙二醇400、甘油、1，2-丙二醇中的一种或几种混合；
所述油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液的制备：
称取芍药苷0.1g及壳聚糖0.2-0.3g加入质量浓度为1%的冰乙酸100ml溶解，NaOH调节pH4.5，得A溶液；另取阴离子凝聚剂0.015-0.05g、油酸钠0.025-0.05g加100ml去离子水溶解，质量浓度为1%冰醋酸调pH4.5得B溶液；磁力搅拌下将B溶液滴加入A溶液中，滴加完毕继续搅拌得油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液；
（2）油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂的制备：
称取成膜材料4-10g及增塑剂2-5g加入100ml乙醇溶解，然后与步骤（1）油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒混悬液混合均匀，即得油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂。
2.根据权利要求1所述油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂，其特征在于，所述成膜材料为聚丙烯酸树脂IV。
3.根据权利要求1所述油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂，其特征在于，步骤（1）磁力搅拌的速度为600rpm。
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