CN1679470A - 用于化妆品的含海藻糖和透明质酸组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于化妆品技术领域，涉及一系列可用于化妆品的海藻糖(英文：trehalose)和透明质酸(英文：hyaluronic acid，也称玻璃酸)的组合物及其制备方法。该组合物的基本构成为：海藻糖、透明质酸和其它化妆品用原辅料。可用于任何形态、任何用途的化妆品中，用于皮肤及其衍生的附属器官(包括毛发、指甲等)的清洁、护理、营养或美容。

Description

用于化妆品的含海藻糖和透明质酸组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种可用于化妆品的含海藻糖(英文：trehalose)和透明质酸(英文：hyaluronic acid，也称玻璃酸)的组合物及其制备方法，属于化妆品技术领域，

背景技术：

皮肤及其衍生的附属器官(包括毛发、指甲等)是人体的重要器官，对人体的健康和健美起着重要作用。但是干燥、冷冻等恶劣环境却严重威胁着皮肤的质量，影响着皮肤的正常代谢和人体的健康。例如人体失水10％就会威胁到生命健康，失水20％就会致人死亡；皮肤含水量多则显得饱满舒展，反之则显得干瘪苍老，弹性差。然而，皮肤最容易缺水，从而影响着皮肤的正常代谢和人体的健康。这使得化妆品成为必不可少的生活用品。但传统的化妆品透皮吸收效果不佳，造成化妆品中的有效成分吸收利用度很低，很难从根本上提高人体的抗干燥能力，达不到理想的效果。为了改善上述不足，研究者们开始研究使用促透皮吸收剂，提高化妆品的透皮吸收能力，例如氮酮、薄荷醇等，虽在一定程度上改善了化妆品的透皮吸收能力，但这种促透皮吸收的作用很有限，且不能根本上提高人体的抗干燥能力。近年来的热点主要集中在化妆品新剂型的开发上，通过改变剂型，使化妆品具有了高效、长效、可透皮吸收等特点，显著改善了传统化妆品的不足。

海藻糖广泛存在于整个生物界，包括细菌、真菌、昆虫、其它植物及动物，其对生物分子有特殊的保护作用。

抗干燥特性(“水替代”作用)：海藻糖是一种在脱水作用中起关键保护作用的双糖，它能使许多生物在异常条件下，如高温、脱水、冷冻、干燥时仍能保持原有活性，提高细胞的抗干燥能力。而单独的透明质酸或甲基纤维素等虽有保湿功能，却未表现出抗干燥的特性。

稳定生物膜的功能：人的皮肤也是生物膜，海藻糖可通过降低相变温度，使在脱水条件下的膜脂仍处于液晶状态，从而起到保护生物膜的作用。

保护蛋白质的功能：海藻糖对脱水干燥的生命物质有明显的保护作用，即使在极度干燥的环境中，其还能很好地保护蛋白质不受破坏。

由上可以看出，海藻糖可直接进入细胞内，发挥其独特的水替代应激因子作用，提高细胞的抗干燥、抗冷冻能力，从而提高细胞适应环境的能力；可维持生物膜、胶原蛋白等生物分子的稳定；可作为制剂的稳定剂和产品的保鲜剂，用以延长保质期；具有良好的生物相容性等。

透明质酸天然存在于人体，透明质酸多以其钠盐即透明质酸钠(英文：sodiumhyaluronate，又称玻璃酸钠)的形式存在和应用。本发明所涉及的透明质酸，包括透明质酸的盐，即透明质酸钠或其它透明质酸的盐。透明质酸基本为一化学惰性物质，其具有独特的性质和重要的生理功能。

智能保湿功能：不管什么类型的肌肤，保湿都是很重要的。保水作用是透明质酸最主要的生理功能之一，其长的分子链交织成网状，加之与水的氢键结合，从而起到很强的保水作用。其理论保水值可高达1000ml/g，即每1克的透明质酸可以“网”住1升的水分，换言之，透明质酸可以牢牢锁住相当于它自身体积1000倍的水分，使水分不流失。而且，透明质酸可以根据周围环境的相对湿度调节自身的吸湿量。试验表明，在干燥的环境中，透明质酸可以吸收大量水分，保持皮肤的湿润；而在潮湿的环境中，它又自动的少吸收水分，使皮肤保持清爽。这种独特的性质，正适应皮肤在不同季节(如干燥的冬季和潮湿的夏季)和不同环境湿度下，对化妆品保湿作用的要求。这是其它保湿剂无法比拟的。将透明质酸化妆品涂于皮肤表面时，其会形成一层黏弹性透明水化膜，有效阻止水分散失，能增加皮肤角质层的水分。另外，一部分透明质酸还可以渗透到真皮层，调节皮肤新陈代谢，使皮肤湿润光滑、又有较强的抗皱功能，增加皮肤弹性，延缓皮肤衰老，集保湿和营养保健于一体。

润滑功能：玻璃酸溶液具有良好的黏弹性，在低撞击频率下即低切变速率下，溶液呈黏性，可减少组织间的摩擦，使皮肤爽滑细嫩；而在高撞击频率下即高切变速率下，溶液呈弹性，可避免外力对皮肤的损伤。

修复、促进愈合作用：透明质酸是创伤无疤痕修复中不可或缺的物质，其可抑制炎症反应，修复皮肤损伤。

非牛顿流体特性：合成高分子聚合物等物质虽可增加化妆品的黏度，然而所用合成高分子聚合物溶液基本上为牛顿流体，当黏度增大到一定程度，就不易均匀涂抹。而透明质酸溶液为非牛顿流体，具有独特的黏弹性，当涂抹时，由于高切变速率而黏度降低，克服了合成高分子聚合物等增黏剂存在的不足。

随着制剂学和胶体化学等的不断发展，化妆品用新的剂型也不断涌现，在化妆品领域逐步兴起了脂质体、微乳、微球、微囊、纳米粒等，新剂型具有明显的优势，大大改善了传统化妆品存在的不足。以下举例说明。

脂质体是将有效成分包封于类脂双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。脂质体按结构分为小单室、大单室和多层脂质体 3 种，脂质体的制备方法有多种，主要有注入法、薄膜分散法、超产波分散法、逆相蒸发法和前体脂质体法等。脂质体类似细胞结构，与细胞膜亲和力强，它可以包封化妆品活性成分，增加被包封成分透过细胞膜的能力，降低其刺激性，提高其生物利用度，并具有长效缓释作用。

微乳液是两种互不相溶的液体按一定的比例，在表面活性剂存在的条件下形成的热力学稳定、各向同性、透明或半透明的体系。各组分只要符合一定的比例，通过简单的混合手段混匀，就可自发形成，与组分加入顺序无关，体系稳定。微乳液具有超低的油水界面张力，不分相，不沉淀，是透明或半透明的热力学稳定体系。微乳液类型多样，一般分为油包水(W/O)，水包油(O/W)，双连续(BC)3种类型。微乳液可用于有效成分的增溶、缓释、控释，并可提高有效成分的生物利用度和制剂的稳定性，促进化妆品的吸收等。

微球是一种用适宜的高分子材料制成含有活性成分的球状实体，粒径一般1~500微米，微球制剂可改善活性成分的吸收。微球的制备方法有超声波法等。

微囊是利用高分子材料将固体或液体活性成分包嵌而成的微小胶囊，囊粒直径一般1~500微米。将活性成分微囊化后，具有缓释长效性、并可提高活性成分的稳定性。微囊的制备方法主要有物理化学法、化学法和物理机械法等。

纳米粒在药剂学中的尺寸一般界定在1~100纳米之间。纳米粒制剂主要包括纳米囊、纳米球等。生命系统主要是有纳米尺度上分子的行为所控制的，纳米粒与生命细胞的尺寸相近，可利于活性成分溶解于体内环境，增加其稳定性、提高其生物利用度、制剂的均匀性、分散性和吸收性等。纳米粒的制备方法主要有机械粉碎法、物理分散法和化学合成法等。

目前，尚未见含海藻糖和透明质酸的组合物用于化妆品的报道。

发明内容：

本发明提供了一种可用于化妆品的海藻糖和透明质酸的组合物及其制备方法。

本发明化妆品用组合物的基本构成是海藻糖、透明质酸和常规化妆品用原辅料。该组合物为脂质体、微乳、微球、微囊、纳米粒和胶束。其中常规的原辅料可以为油性成分、水性成分、高分子材料、表面活性剂、抑菌剂、抗氧剂等。油性成分可以为动植物油脂如椰子油、蓖麻油、蛇油、橄榄油等；矿物油脂和蜡如石蜡、凡士林等；合成(半合成)油脂如角鲨烷、硅油及其衍生物、羊毛脂衍生物、脂肪酸、脂肪醇等。水性成分可以为水、醇类如乙醇、异丙醇、正丁醇、戊醇、丙二醇、甘油等。高分子材料可以为：天然高分子材料如淀粉、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠等；半合成高分子材料如羧甲基纤维素、乙基纤维素等；合成高分子如聚乙烯醇、聚乙二醇、聚酰胺等。表面活性剂可以为：阴离子型表面活性剂如皂类、烷基硫酸盐、脂肪酸单甘油酯硫酸盐等；阳离子型表面活性剂如酰胺基胺、季铵盐、咪唑啉；两性离子型表面活性剂如甜菜碱型、氨基酸型、磷脂；非离子型表面活性剂如多元脂肪酸酯、聚合甘油脂肪酸酯、脂肪酸单甘油酯、聚氧乙烯烷基胺等。抑菌剂可以为：酸类如安息香酸、水杨酸、山梨酸、脱氧乙酸等；酚类如对氯间甲酚、对羟基苯甲酸酯类、邻苯基苯酚等；季铵盐类如十六烷基氯化吡啶、十六烷基溴化吡啶等；醇类如乙醇等。抗氧剂可以为：丁基羟基茴香醚、三叔丁基羟基甲苯、维生素E、维生素C等。

本发明的基本构成即可制备成脂质体、微乳、微球、微囊、纳米粒等各种新剂型，可用于化妆品中，使皮肤及其衍生的附属器官(包括毛发、指甲等)滋润光滑、有弹性，延缓衰老。

在本发明基本构成的基础上，也可加入其它活性成分，制备成海藻糖、透明质酸和其它活性成分，利用海藻糖的稳定作用和透明质酸的增黏、生物黏附和缓释作用，以及促透皮吸收等作用增强其他活性成分的吸收，提高活性成分的稳定性，延长制剂的保质期等，用于人体皮肤及其衍生的附属器官(包括毛发、指甲等)的清洁、护理、营养或美容等。其中其它活性成分可以为保湿剂、紫外线屏蔽剂、紫外线吸收剂、营养剂和药理活性成分。其中保湿剂可以为：甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、乳酸、乳酸钠等；紫外线屏蔽剂可以为超细钛白粉、超细氧化锌等；紫外线吸收剂可以为对氨基苯甲酸酯及其衍生物、肉桂酸酯类、二苯甲酮类、樟脑类等；营养剂可以为水解大豆蛋白、水解牛奶蛋白、天然复合果酸、弹性蛋白、胶原蛋白、熊果苷、彩色活氧粒子、杏仁油、芦荟胶、夏威夷果油、芦荟油、小麦胚芽油、神经生长因子、表皮生长因子、生物酶类、维生素类等；药理活性成分可以为：抗微生物药、非甾体消炎药、肾上腺皮质激素类药、抗变态反应药、血管收缩药、血管舒张药、局部麻醉药、促进愈合药、中药及其它药理活性成分等。其中抗微生物药中的抗生素类药莫匹罗星、两性霉素B、杆菌肽、硫酸新霉素等；抗微生物药中的喹诺酮类药如依诺沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、培氟沙星等；抗微生物药中的磺胺类药如磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌等；抗微生物药中的硝基咪唑类药可以为甲硝唑、替硝唑等；抗微生物药中的抗病毒类药如阿昔洛韦、利巴韦林等；抗微生物药中的抗真菌类药如布替萘芬、特比萘芬、氟康唑等；非甾体消炎药如双氯芬酸钠；肾上腺皮质激素类药如地塞米松、氢化可的松、倍他米松等；抗变态反应药如色甘酸钠等；血管收缩药如去甲肾上腺素等；血管舒张药如米诺地尔等；促修复愈合药如尿囊素、壳聚糖及其衍生物、硫酸软骨素等；中药如人参、当归、川芎等；其它药理活性成分如硫酸锌、肝素钠、羟甲唑啉、盐酸卡替洛尔、氨基酸类、肽类、磷脂、纤维素类、右旋糖酐、超氧化歧化酶等。

本发明海藻糖是指任何来源的海藻糖，包括由植物、动物组织提取而得、微生物发酵而得及基因工程制备而得等。本发明海藻糖是指任何存在形式的海藻糖，包括不含结晶水的海藻糖和含结晶水的海藻糖，等。

本发明透明质酸是指任何来源的透明质酸，包括由动物组织提取而得、微生物发酵而得及基因工程制备而得等。本发明透明质酸包括透明质酸及其盐如：透明质酸钠(又称玻璃酸钠)、透明质酸锌(又称玻璃酸锌)等。本发明透明质酸是指任何相对分子质量大小的透明质酸。

本发明可用于化妆品的海藻糖和透明质酸脂质体的制备方法是：按配方的用量和用法，取配方量海藻糖和透明质酸溶解于水中，如需要，加入其它活性成分，溶解后备用。取制备脂质体的化妆品用原辅料(如卵磷脂、胆固醇、乙醇、吐温等)适量，如需要，加入其活性成分，采用机械分散法或(和)注入法或(和)薄膜分散法或(和)超声波分散法或(和)逆相蒸发法等常规方法，制备成小单室、大单室或多层脂质体液，然后加入备用的海藻糖和透明质酸溶液，搅拌或振荡或超声等，通过控制条件，即得到不同包封率或不同粒径或不同形态的海藻糖和透明质酸脂质体液，该脂质体液灭菌后可直接用于化妆品中，也可经过冷冻干燥法或真空干燥等方法处理后得到海藻糖和透明质酸的固态脂质体，用于化妆品中。

本发明可用于化妆品的海藻糖和透明质酸微乳的制备方法是：按配方的用量和用法，取配方量制备微乳的化妆品用原辅料混合，通过搅拌等常规方法制备成微乳体系，然后加入配方量的海藻糖和透明质酸，如需要，可加入其它活性成分，搅拌均匀，即得不同类型的可用于化妆品的海藻糖和透明质酸微乳体系，灭菌后可直接用于化妆品中。

本发明可用于化妆品的海藻糖和透明质酸微球或微囊的制备方法是：取配方量海藻糖、透明质酸与制备微球或微囊的化妆品用原辅料混合，如需要，可加入其它活性成分，通过相分离法或液中干燥法或喷雾干燥法等常规方法进行制备，即得不同包封率或不同粒径的海藻糖和透明质酸粉末状微粒，所得到粉末状微球或微囊，灭菌后可直接用于化妆品中。

本发明可用于化妆品的海藻糖和透明质酸纳米粒的制备方法是：取海藻糖、透明质酸与制备纳米粒的化妆品用原辅料，按上述方法制备成、通过振荡、超声、高速搅拌等常规方法进行处理，使粒径(或囊径)达到纳米水平(1~100纳米)，即得不同包封率或不同粒径(或囊径)海藻糖和透明质酸纳米囊、纳米球。灭菌后可直接用于化妆品中。

本发明可具有以下优势：①海藻糖可进入细胞内，起到“水替代应激因子”的作用，用于维持蛋白质等生物分子不变性及组织稳定，可从根本上提高皮肤的抗干燥、抗冷冻能力，防止因干燥和低温而导致的皮肤病变；②透明质酸可作用于细胞间隙和结缔组织，起到优异的智能保湿和润滑功能，使皮肤始终保持适宜湿度，不再干燥；③海藻糖和透明质酸联合应用，可互补增效，兼具生物保鲜和智能保湿作用，可始终保持组织和皮肤及化妆品本身的“新鲜”；④本发明组合物可以为脂质体、微乳、微粒、微球、纳米粒等剂型，具有可透皮吸收、缓释、增效作用。由此可见，本发明含海藻糖和透明质酸的组合物同时兼具“生物保鲜”、“智能保湿”和“透皮吸收、增效”等的功能，可用于制备任何形态、任何用途的化妆品，使皮肤及其衍生的附属器官滋润光滑、有弹性，延缓肌肤衰老等；⑤在本发明基本构成的基础上，可加入其它活性成分，制成一系列海藻糖、透明质酸和其它活性成分的新剂型，利用海藻糖的稳定作用和透明质酸的生物黏附和缓释作用，以及促透皮吸收等作用增强其它活性成分的吸收，提高活性成分的稳定性，延长制剂的保质期等，该组合物可用于任何形态、任何用途的化妆品中，用于皮肤及其衍生的附属器官(包括毛发、指甲等)的清洁、护理、营养或美容。

附图说明：

图1为海藻糖的分子结构。海藻糖是由两个葡萄糖分子通过半缩羟基缩合而成。海藻糖有多种存在形式，最常见的是二水结晶，其失去结晶水，则变为无水晶体。不论是以何种形式存在的海藻糖，其理化性质都很稳定，为化学惰性物质。

图2为透明质酸的分子结构，它是由葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖为双糖单位组成的直链黏多糖。

具体实施方式：

本发明实施例1：

将海藻糖1.5克、透明质酸0.2克、吐温0.2克、羟苯乙酯0.03克等溶解于98克水中，备用。将卵磷脂0.5克、维生素E0.05克溶解于部分乙醇中，然后缓慢注入50℃搅拌的海藻糖和透明质酸备用溶液中，搅拌至乙醇挥发完毕，即得到海藻糖和透明质酸脂质体液，该脂质体液可直接用于化妆品中，也可经干燥等方法处理得到海藻糖和透明质酸脂质体粉末，然后用于化妆品中。

本发明实施例2：

称取司盘20 0.30克、吐温20 1.05克、卵磷脂0.20克、丙二醇1.80克和十六烷酸异丙醇酯0.37克，混合均匀后，在搅拌下，缓慢加入纯化水95克，再加入海藻糖1.00克和透明质酸0.10克，搅拌，即得海藻糖和透明质酸微乳液，该微乳可直接用于化妆品中。

本发明实施例3：

称取海藻糖0.20克、透明质酸0.02克溶解于5毫升水中，将此溶液与20毫升羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液高速乳化后，加入到含1克吐温的纯化水100克中，搅拌除去二氯甲烷，待微球固化后，过滤水洗，干燥，即得海藻糖和透明质酸微球，该微粒可直接用于化妆品中。

本发明实施例4：

称取卵磷脂0.3克和维生素E 0.05克溶解于1.0克乙醇中，加入吐温1.0克溶解，然后搅拌下加水96克，加海藻糖1. 5克、透明质酸0.5克，搅拌溶解，即得到海藻糖和透明质酸的胶束液，该胶束液可直接用于化妆品中。

本发明试验研究数据

海藻糖可维持蛋白质等生物大分子不变性，显著提高细胞的抗干燥能力，这一功能已经得到公认，并已广泛用作稳定剂、保鲜剂等；透明质酸作为智能保湿因子已广泛用于化妆品中；脂质体、微乳、微粒、纳米粒等的透皮吸收性好也已经得到证实。这使得本发明组合物兼具“生物保鲜”、“智能保湿”和“透皮吸收、增效”的功能。

我们以实施例1为例，制备了含有海藻糖和透明质酸脂质体的日霜，以普通的海藻糖和透明质酸日霜为对照，考察了健康女性使用1个月后，对皮肤含水量的影响。结果见表1。

表1  本发明实施例1对皮肤含水量的影响

组别	人数	年龄(岁)	使用前皮肤含水量/％，x±s	使用后皮肤含水量/％，x±s
					普通海藻糖和透明质酸日霜海藻糖和透明质酸脂质体日霜	2020	30±530±5	11.18±1.2111.32±1.05	13.62±1.01*15.17±0.73*

^*：与服用前比较，P＜0.001；^：与保湿日霜组比较，P＜0.001

由表1可以看出，含本发明组合物的日霜比普通的含海藻糖和透明质酸的日霜，补水保湿效果更显著。

Claims (14)

1、一种可用于化妆品的含海藻糖和透明质酸的组合物，其特征在于该组合物的基本构成为：海藻糖、透明质酸和制备化妆品所需的常规原辅料。

2、一种如权利要求1所述的可用于化妆品的含海藻糖和透明质酸的组合物，其特征在于该组合物为脂质体、微乳、微球、微囊、纳米粒和胶束。

3、一种如权利要求1所述的可用于化妆品的含海藻糖和透明质酸的组合物，其特征在于根据需要加入其它活性成分，用于人体皮肤及其衍生的附属器官的清洁、护理、营养或美容。

4、一种如权利要求3所述的可用于化妆品的海藻糖和透明质酸新剂型，其特征在于其它活性成分为保湿剂、紫外线屏蔽剂、紫外线吸收剂、营养剂和药理活性成分。

5、一种如权利要求4所述的可用于化妆品的含海藻糖和透明质酸的组合物，其特征在于保湿剂为：甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、乳酸和乳酸钠。

6、一种如权利要求4所述的可用于化妆品的含海藻糖和透明质酸的组合物，其特征在于紫外线屏蔽剂为超细钛白粉和超细氧化锌。

7、一种如权利要求4所述的可用于化妆品的含海藻糖和透明质酸的组合物，其特征在于紫外线吸收剂为对氨基苯甲酸酯及其衍生物、肉桂酸酯类、二苯甲酮类和樟脑类。

8、一种如权利要求4所述的可用于化妆品的含海藻糖和透明质酸的组合物，其特征在于营养剂为水解大豆蛋白、水解牛奶蛋白、天然复合果酸、弹性蛋白、胶原蛋白、熊果苷、彩色活氧粒子、杏仁油、芦荟胶、夏威夷果油、芦荟油、小麦胚芽油、神经生长因子、表皮生长因子、生物酶类和维生素类。

9、一种如权利要求4所述的可用于化妆品的含海藻糖和透明质酸的组合物，其特征在于药理活性成分为：抗微生物药、非甾体消炎药、肾上腺皮质激素类药、抗变态反应药、血管收缩药、血管舒张药、局部麻醉药、促修复愈合药和中药。

10、一种如权利要求4所述的可用于化妆品的含海藻糖和透明质酸的组合物，其特征在于其它活性成分可以为一种或同一类别的多种或不同类别的多种。

11、一种如权利要求1至4任一所述的可用于化妆品的含海藻糖和透明质酸的组合物的制备方法是：按配方的用量和用法，取配方量海藻糖和透明质酸溶解于水中，溶解后备用，取制备脂质体的化妆品用原辅料适量，采用机械分散法或注入法或薄膜分散法或超声波分散法或逆相蒸发法等常规方法，制备成小单室、大单室或多层脂质体液，然后加入备用的海藻糖和透明质酸溶液，搅拌或振荡或超声等，通过控制条件，即得到不同包封率或不同粒径或不同形态的海藻糖和透明质酸脂质体液，该脂质体液灭菌后直接用于化妆品中，或经过冷冻干燥法或真空干燥等方法处理后得到海藻糖和透明质酸的固态脂质体，用于化妆品中。

12、一种如权利要求1至4任一所述的可用于化妆品的含海藻糖和透明质酸的组合物的制备方法是：按配方的用量和用法，取配方量制备微乳的化妆品用原辅料混合，通过搅拌制备成微乳体系，然后加入配方量的海藻糖和透明质酸，搅拌均匀，即得不同粒径或不同类型的可用于化妆品的海藻糖和透明质酸微乳体系，灭菌后可直接用于化妆品中。

13、一种如权利要求1至4任一所述的可用于化妆品的含海藻糖和透明质酸的组合物的制备方法是：取配方量海藻糖、透明质酸与制备微球或微囊的化妆品用原辅料混合，通过相分离法或液中干燥法或喷雾干燥法常规方法进行制备，即得不同粒径的海藻糖和透明质酸粉末状微粒，所得到粉末状微球或微囊，灭菌后可直接用于化妆品中。

14、一种如权利要求1至1任一所述的可用于化妆品的含海藻糖和透明质酸的组合物的制备方法是：取海藻糖、透明质酸与制备纳米粒的化妆品用原辅料，按上述方法制备成、通过振荡、超声、高速搅拌进行处理，使粒径达到纳米水平，即得不同包封率或不同粒径海藻糖和透明质酸纳米囊或纳米球，灭菌后可直接用于化妆品中。

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