CN104306447B - 一种双藤微乳凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种双藤微乳凝胶剂及其制备方法。所述双藤微乳凝胶剂处方组成为：青风藤提取物、雷公藤提取物、表面活性剂、助表面活性剂、油相、凝胶基质材料和水。该双藤微乳凝胶剂的制备方法为：将药物溶于油相中，与表面活性剂、助表面活性剂和水混合均匀得微乳；将凝胶基质材料加入微乳中溶胀，调节pH，搅拌均匀即得。该双藤微乳凝胶剂通过皮肤给药，不仅增加了经皮渗透速率，促进雷公藤甲素和青藤碱的透皮吸收，又解决了微乳流动性强的问题，能够起到缓释长效的目的，同时降低雷公藤的毒性，改善青风藤的治疗效果。治疗类风湿性关节炎疗效显著，毒副作用小，产品稳定性好，制备工艺简单，适合工业化大生产。

Description

一种双藤微乳凝胶剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及一种双藤微乳凝胶剂及其制备方法。
背景技术
类风湿性关节炎（RA）是一种常见的急性或慢性结缔组织炎症，可反复发作并累及心脏，临床以关节和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛为特征。目前类风湿性关节炎的病因尚未完全明了，仍然没有理想的治疗方法和药物。近年来，国内中医的发展研究显示，使用中药来达到治疗RA的目的，具有很好的前景。
雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. f.）为卫矛科、雷公藤属植物。药用时所述的雷公藤主要是指雷公藤的根，用于治疗类风湿性关节炎（RA）疗效显著，被推荐为治疗RA的首选药物。其具有抗炎、抗免疫、抗肿瘤、抗生育等作用。目前常见的制剂为口服制剂，如雷公藤多苷片、雷公藤双层片、雷公藤总萜片等，但因其存在胃肠道刺激反应、骨髓抑制、生殖系统毒性及肝损伤等不良反应，且有效剂量和中毒剂量接近，因此在一定程度上限制了雷公藤的应用。
青风藤（Caulis Sinomenii）为防己科植物，药用时所述的青风藤主要是指青风藤或毛青藤的干燥藤茎，具有抗炎、镇痛、降压、抗心律失常等作用，常用于风湿性关节炎的治疗。目前上市主要是口服给药的片剂和注射给药的针剂，如正清风痛宁片和青藤碱注射液等。但口服存在生物利用度低、有胃肠道不良反应、经体循环后到达病变部位药量少等缺点，严重限制了其药用价值的发挥。
近来研究显示，通过将雷公藤制成微乳制剂进行外敷来代替口服的方法较好地解决了上述问题。微乳粒径小（一般10nm～100nm），具有较强的组织亲和力，可改善皮肤、黏膜的渗透性，使活性成分的经皮渗透速率增加，延长药物作用时间，维持恒定的有效血药浓度，减小药物的刺激性等特点，日益受到研究者的重视。但是，由于微乳的流动性强，生物粘附性差，存在难以在皮肤上涂布和滞留，作用时间短，长期贮存水分容易挥发等缺点，因而限制了其实际应用。
目前多数中药处方药虽已达到较好的治疗RA的效果，但是往往毒性大、副作用明显，且药味大、用药量大，对RA的长期治疗成本也较高。中药传统的外用剂型为数不少，但由于制备工艺粗放，基质选用不尽合理，透皮吸收机制研究不透；而中药复方制剂由于成分复杂，通常由多种成分共同发挥治疗作用，且用药剂量一般较大，所以一直以来，中药外用新剂型的发展比较缓慢。专利申请号为CN102380015B的专利公开了一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，主要药效成份为青风藤和雷公藤提取物、穿山龙和甘草，制备成外用巴布剂，减轻了雷公藤的毒副作用；但其效果仍待进一步提高，有毒性的雷公藤含量过高，粘度过大，渗透性不够理想，起效慢，且配方及制备工艺复杂。目前未见有直接以雷公藤和青风藤为主药成分制备微乳凝胶剂的相关研究和报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有雷公藤和青风藤药物口服制剂存在的副作用大、毒性强、利用度低等技术缺陷和不足，提供一种效果好、用量小、无明显毒副作用的雷公藤提取物与青风藤提取物微乳凝胶剂，该微乳凝胶剂在解决上述问题的同时，还实现雷公藤与青风藤的组合配比，达到协同增效的目的，为类风湿性关节炎的治疗提供一种理想的药物。
本发明的目的是提供一种双藤微乳凝胶剂，所述双藤为雷公藤和青风藤。
本发明另一目的是提供所述双藤微乳凝胶剂的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：
本发明提供了一种双藤微乳凝胶剂，由以下质量比的组分组成：青风藤提取物与雷公藤提取物0.45%～3%、油相物质1%～5%，表面活性剂5%～15%，助表面活性剂1%～8%，凝胶基质材料1%～5%，余量为水。
其中，所述青风藤提取物与雷公藤提取物的质量比为1：9，2：8，3：7，4：6，5：5，6：4，7：3，8：2或9：1。
所述雷公藤提取物的主要含有雷公藤甲素，还包括雷公藤红素、雷公藤乙素、雷公藤吉碱、雷公藤次碱中的一种或几种的混合物；（如购于桂林市三菱生物制品有限公司的雷公藤提取物产品，其雷公藤甲素含量为0.45%）。
所述青风藤提取物中主要含有青藤碱。（如购于南京泽朗医药科技有限公司的青风藤提取物产品，其青藤碱含量为98%）。
所述油相物质为大豆油、肉豆蔻酸异丙酯、花生油、薄荷油或油酸中的一种或几种的混合物；
所述表面活性剂为吐温-80、OP乳化剂、脂肪醇聚氧乙烯（9）醚（AEO-9）、聚氧乙烯-35-蓖麻油、聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油或壬基酚聚氧乙烯醚磷酸酯中的一种或几种的混合物；
所述助表面活性剂为无水乙醇、丙二醇、丙三醇或异丙醇中的一种或几种的混合物；
所述凝胶基质材料为明胶、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、卡波姆（Cp）或羟丙甲纤维素（HPMC）中的一种或几种的混合物。
优选地，上述双藤微乳凝胶剂由以下质量比的组分组成：青风藤提取物与雷公藤提取物0.5%～2%、油相物质1.4%～2%，表面活性剂8%～10%，助表面活性剂4%～6%，凝胶基质材料2%～4%，余量为水；
所述青风藤提取物与雷公藤提取物的质量比为1：1。
优选地，所述油相物质为油酸；
所述表面活性剂为脂肪醇聚氧乙烯(9)醚或壬基酚聚氧乙烯醚磷酸酯和OP乳化剂；
所述助表面活性剂为无水乙醇；
所述凝胶基质材料为卡波姆。
本发明还提供了一种上述双藤微乳凝胶剂的制备方法，步骤如下：
S1.按照配比，将雷公藤提取物和青风藤提取物加入到油相中超声溶解，得溶解液；
S2.按照配比，将溶解液加入到表面活性剂和助表面活性剂中，超声、搅拌、振荡混匀，再搅拌下滴加水，搅拌均匀即得金黄色均匀透明的双藤微乳；
S3.按照配比，称取凝胶基质材料，加入到双藤微乳中，静置24h；使其充分溶胀；
S4.调pH值为6～7，搅拌均匀，即得双藤微乳凝胶剂。
S1或S2所述超声的条件为：功率为200W，频率40KHz，超声5min。。
本发明为了解决现有雷公藤口服制剂存在的副作用大、毒性强、利用度低等问题，利用中医配伍理论合理地将雷公藤与青风藤提取物同其他辅剂组合配方，制备外用制剂微乳凝胶剂，避免了口服给药引起的胃肠道反应和首过效应，且能够保证经皮渗透速率的增加，促进雷公藤甲素和青藤碱的透皮吸收增加药物在局部组织积累，相对减少全身吸收以避免毒副作用，增加患者的顺应性。同时有效解决了微乳流动性强的问题，便于经皮给药，而且能够起到缓释长效的目的。另外，本发明制备的双藤微乳凝胶剂一方面减少了雷公藤的毒副作用，另一方面增强了对RA的治疗作用。将雷公藤和青风藤配伍，可减小雷公藤的用量，减轻两者的不良反应，增强药理作用，改善青风藤的治疗效果，降低雷公藤的毒性。同时发挥各自的治疗特点，相辅相成，以达到更加全面的免疫抑制和抗炎作用，提高对类风湿性关节炎的治疗效果，起到协同减毒增效的作用，提高了用药的安全性。
微乳凝胶作为透皮给药载体，它集中了微乳对药物的彻底分散性、凝胶对皮肤的粘合性、在外力作用下的变形流动性，使药物能理想的均匀涂于患处。药物与皮肤接触，在辅料的作用下，能顺利经皮进入体内到达靶点，持续发挥药效。与其他透皮给药方式相比具有独特优势。并且可以使药物高剂量长时间释放、增大药物透皮流量、具备更好的透皮效果、皮肤刺激性小，从而达到提高药效和安全性的目的，具有独特的优势。中药微乳凝胶剂作为一种新剂型，兼备微乳剂和凝胶剂的双重优点，能显著提高药物溶解度，增加制剂黏附性，提高生物利用度和药物靶向性，但其在具体的制备和应用中，对制剂产品的性能和功效，存在着各种各样的影响制约因素。
本发明在制备雷公藤与青风藤提取物微乳凝胶剂的过程中，中药微乳凝胶载药系统的载药量及质量控制、中药活性成分理化性质的差异对微乳凝胶载药系统制备的影响、中药微乳凝胶载药系统的稳定性及安全性、有毒的表面活性剂和助表面活性剂的用量、微乳凝胶载药系统用于复方中药时可能出现的其他问题，都是必须要考虑和控制的。另外，外界条件对不同的胶凝剂形成的微乳凝胶体系的影响也不同，例如，高明胶体系中加入电解质，会降低明胶采取三螺旋结构的倾向，而阻碍凝胶的形成；愿囊卡拉胶形成的微乳液中加入电解质，能够促进卡拉胶形成双螺旋柱状结构，诱导和加强凝胶的形成。因此，要根据具体的体系选择胶凝剂。
综合以上分析，微乳凝胶体系的处方组成选择一般应依据药物在各辅料的溶解度、各辅料配伍形成微乳的难易程度、辅料的毒性大小等，以保证该处方能具有较大载药量、易形成稳定且安全的微乳。同时，配方中各组分的配比以及制备工艺条件等因素对制剂的各项性能有着至关重要的影响。
本发明具有以下有益效果：
本发明为了解决克服现有雷公藤和青风藤药物口服制剂存在的副作用大、毒性强、利用度低等技术缺陷和不足，提供了一种雷公藤提取物与青风藤提取物配比组合的微乳凝胶剂及其制备方法，利用中医配伍理论合理地将雷公藤与青风藤提取物同其他辅剂组合配方，在解决上述问题的同时，还实现雷公藤与青风藤的减毒增效的目的，提高了用药的安全性，为风湿性关节炎的治疗提供一种理想的药物。
本发明通过制备外用制剂微乳凝胶剂，避免了口服给药引起的胃肠道反应和首过效应，且能够保证经皮渗透速率的增加，显著促进雷公藤甲素和青藤碱的透皮吸收，增加药物在局部组织积累，起效快，相对减少了全身吸收以避免毒副作用，增加患者的顺应性。同时有效解决了微乳缺乏黏附性、流动性强、难以在皮肤上涂布和滞留、作用时间短、长期存贮时水分容易蒸发、皮肤刺激性强等问题，便于经皮给药，而且能够起到缓释长效的目的。
本发明制备的双藤微乳凝胶剂一方面减少了雷公藤和青风藤的毒副作用，另一方面增强了对RA的治疗作用。将雷公藤和青风藤配伍，可减小雷公藤的用量，减轻两者的不良反应，增强药理作用，改善青风藤的治疗效果，降低雷公藤的毒性。同时发挥各自的治疗特点，相辅相成，以达到更加全面的免疫抑制和抗炎作用，提高对类风湿性关节炎的治疗效果，起到协同减毒增效的作用。
本发明的制备过程简单，易于操作，所选择的基质均为药学上可接受的常用辅料，所用凝胶基质材料载药量大、药效持久；所用各种材料能与主药均匀配合，不发生配伍禁忌，不在皮肤上残留，不因汗水作用而软化，易洗涤，对皮肤无毒无刺激。其中的微乳给药系统分散形成粒径在10~100nm的微乳，能够增加药物的溶解度，该给药系统可增加药物的经皮渗透速率，减轻对皮肤的刺激性。
附图说明
图1～7为伪三元相图（阴影部分为O/W微乳区域）。
图8为六种处方双藤微乳经皮渗透Qn对t曲线（雷公藤甲素）。
图9为六种处方双藤微乳经皮渗透Qn对t曲线（青藤碱）。
图10为双藤微乳类型鉴别。
图11为双藤微乳粒径分布图。
图12为不同凝胶浓度青藤碱经皮渗透Qn对t曲线。
图13为不同凝胶浓度雷公藤甲素经皮渗透Qn对t曲线。
图14为不同制剂中青藤碱经皮渗透Qn对t曲线。
图15为不同制剂中雷公藤甲素经皮渗透Qn对t曲线。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规试剂、设备和方法。
以下实施例所用雷公藤提取物购于桂林市三菱生物制品有限公司，雷公藤甲素含量为0.45%。
以下实施例所用青风藤提取物购于南京泽朗医药科技有限公司，青藤碱含量为98%。
实施例1 双藤微乳凝胶配方研究
1、微乳伪三元相图的绘制，方法如下：
S1.将表面活性剂（AEO-9/OP乳化剂 8：2）和助表面活性剂（无水乙醇）按Km值（表面活性剂与助表面活性剂的比值）为3：1，3：2，2：1，1：1，1：2，2：3，1：3分别进行混合，置磁力搅拌器上混合均匀；
S2.按照9：1，8：2，7：3，6：4，5：5，4：6，3：7，2：8，1：9的比例，向S1所得混合物（Smix）中加入油相（油酸），混合均匀；
S3.置于磁力搅拌器上调节温度和转速，逐滴将水相加入混合物中；观察混合溶液从澄清变混浊，由混浊变澄清的临界点，并记录临界加入量。
S4.使用Origin7.0软件绘制伪三元相图，并确定各相组成部分的比例，结果如附图1所示。
结果表明，虽然从附图1～7中可看出各个比例下所形成O/W微乳区域均较小，差异未达到显著，但是当Km值为2：1，3：1时，所形成的O/W微乳区域相对于其他比例更大，当Km值为1：3，2：3，1：2时，所形成的O/W微乳区域更小。考虑到减少表面活性剂用量，减小微乳刺激性的原则，本发明不选择Km值为3：1的比例，以剩下的六个Km值比例继续做下一步研究。
2、含药微乳的制备
根据伪三元相图的结果，分别从Km值为3:2、2:1、1:1、1:2、2:3、1:3处方的O/W微乳区域中选取一点，得到六个处方。
按照表1中六个微乳处方，将0.5%青风藤和雷公藤的提取物（青风藤提取物：雷公藤提取物=10：1，此处比例是随意设的一个，为的是节省原料药）按以上比例加入油相充分溶解，再加入到表面活性剂、助表面活性剂的混合物中，溶解混匀后逐渐加入水，制备载药量为0.5%的微乳。
表1 不同Km值的双藤微乳处方
3、对上述6个微乳的基本性能进行评价，结果如下：
（1）外观性状
观察不同Km值处方微乳的外观性状，结果如表2所示。
表2 不同Km值处方微乳的外观性状
（2）稳定性试验
将制备成型的双藤微乳放入高速离心机中，以10000r/min离心30min，观察是否分层。若分层，微乳不稳定，反之微乳稳定。结果如表3所示。
表3 不同Km值处方微乳的稳定性考察
（3）黏度测定
采用NDJ-8S型旋转式黏度计在25±1℃下对双藤微乳的黏度进行测定。结果如表4所示。
表4 不同Km值处方微乳的黏度值（n=3）
综合上述各结果可知，Km值为2：1的双藤微乳基本性能最佳。
4、再通过体外经皮渗透实验对六个处方进行考察，以累积渗透量、透皮速率常数为指标，筛选出最优处方。
（1）离体皮肤的制备
使用脱毛剂将大鼠腹部脱毛，恢复24h后脱颈椎处死，立即剥取腹部皮肤，将取下的皮肤平铺于干净的玻璃板上。小心刮去皮下脂肪层和结缔组织，避免皮肤破损，并用生理盐水反复冲洗干净，置于-20℃冰箱保存，在实验前检视皮肤的完整性，不能有任何破损。
（2）实验操作
实验时取离体大鼠皮肤，置于生理盐水中解冻，用滤纸吸干皮肤表面水分，将处理好的皮肤角质层朝向扩散池供给池固定于上下两室之间，接收池容积为7mL，有效扩散面积为2.00cm2，接收池中加入含20%乙醇的生理盐水作为接收液，加入磁力搅拌子，此时注意倾斜扩散池并将气泡完全排出，最后在供给池中加入双藤微乳4g。将准备好的扩散池置于体外透皮扩散仪中，调节水浴温度（32±1）℃，恒速200r/min。在实验开始后1、2、4、6、8、10、12、24h，从接收池中取样1mL，并立即补充等体积同温的空白接收液。将所取样品用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液测定接收液中雷公藤甲素、青藤碱的含量。再按下列公式计算指标成分累积透过量Q。
式中，Cn为第n个取样点测得的药物浓度（μg/mL），Ci为第i(i≦n-1)个取样点测得的药物浓度（μg/mL），A为有效透过面积，V为接收液体积，Vi为第i次取样体积。结果如表5~8所示。六种处方双藤微乳中雷公藤甲素和青藤碱经皮渗透Qn对t曲线图如附图8和附图9所示。
表5 不同Km值处方经皮渗透接受液中雷公藤甲素含量（n=3）
表6 不同Km值处方经皮渗透接受液中青藤碱含量（n=3）
表7 六个处方微乳中雷公藤甲素经皮渗透实验结果（n=3）
表8 六个处方微乳中青藤碱经皮渗透实验结果（n=3）
结果表明，当微乳处方为Km2:1的比例时，青藤碱和雷公藤甲素透皮速率常数以及各个时间累积经皮渗透量均较大，其中青藤碱透皮速率常数Js为115.02μg•cm-2•h-1，24小时单位面积累积透过量Q 24为2778.72±20.67μg•cm-2，雷公藤甲素Js为1.4152μg•cm-2•h-1，Q 24为33.44 ± 0.51μg•cm-2，明显高于其他比例的处方，故选择Km为2：1的双藤微乳处方做下一步研究。
5、双藤微乳的性能评价
（1）微乳类型的鉴别：采用染色法进行鉴别。取等量的双藤微乳，分别加入适量的亚甲基蓝和苏丹红III，观察微乳中的两种染料的扩散速度以及颜色变化，结果如附图10所示。
由于亚甲基蓝为水溶性的染料，故能在微乳中迅速扩散，并形成均一的蓝色溶液。而苏丹红Ⅲ为脂溶性的染料，加入微乳中发现其浮在上层，发生明显的分层现象，说明苏丹红Ⅲ无法与微乳的外相相溶，结果验证了所制备的双藤微乳为 O/W 型。
（2）粒径测定：取制备成型的双藤微乳，进行适当的稀释后，采用马尔文1000HSA激光粒度仪测定粒径和分布。结果双藤微乳的平均粒径为20.8±0.3nm（n=3），粒径分布如附图11所示。
（3）黏度测定：采用NDJ-8S型旋转式黏度计在25±1℃下对双藤微乳的黏度进行测定，结果双藤微乳平均黏度为: 11.3±0.2 mpa·s（n=3）。
（4）稳定性考察：将制备成型的双藤微乳放入高速离心机中，以10000r/min离心30min，观察是否分层，若分层，微乳不稳定，反之微乳稳定。结果双藤微乳仍保持澄清透明，未见任何相分离、沉淀或浑浊等现象的出现。
6、凝胶基质的考察
以凝胶的外观性状为指标，对凝胶的常用基质明胶、CMC-Na 、Cp-940、HPMC（K=4M）进行优化。将各凝胶基质（用量1%）分别加入到双藤微乳溶液中溶胀，观察所形成微乳凝胶的外观性状。结果如表9所示。
表9 双藤微乳凝胶基质筛选结果
结果表明，以明胶、CMC-Na、HPMC为微乳凝胶骨架时，体系均不够澄清，而且出现稠度较小，涂抹于皮肤时，流动性仍较大，舒适度不够。而以Cp-940为微乳凝胶骨架基质时，所制得的双藤微乳凝胶为金黄色澄清透明的稠液体状，久置后未见浑浊，因此选择Cp-940作为双藤微乳凝胶的基质。
7、Cp-940用量的优化
取适量双藤微乳溶液，按照质量比，分别加入1%、2%、3%、4%的Cp-940，使其完全溶胀，制备不同基质浓度的双藤微乳凝胶。
当Cp-940用量为1%时，由于凝胶浓度较小，能形成澄清透明的均一体系但其黏性不足，故选择2%、3%、4%用量的Cp-940的双藤微乳凝胶做进一步研究。
将三种微乳凝胶进行经皮渗透特性考察，从而优选渗透速率最佳的微乳凝胶处方。结果如表10~13所示。不同凝胶浓度青藤碱经皮渗透Qn对t曲线如附图12所示，不同凝胶浓度雷公藤甲素经皮渗透Qn对t曲线如附图13所示。
表10不同凝胶浓度接收液中青藤碱含量（n=3）
表11不同凝胶浓度青藤碱经皮渗透实验结果（n=3）
表12不同凝胶浓度接收液中雷公藤甲素含量（n=3）
表13不同凝胶浓度雷公藤甲素经皮渗透实验结果（n=3）
结果表明，含2%的Cp-940的双藤微乳凝胶中，青藤碱24h前各时间点单位面积累积透过量Q和雷公藤甲素24h累积透过量Q略大于含3%及4%的Cp-940的双藤微乳凝胶处方，但三者透皮速率常数Js差异并不大。三种浓度下所制备的双藤微乳凝胶成型性均较好，但使用4%浓度时微乳凝胶的稠度较大，舒适性不足，此外，为了减少辅料的用量，综合各方面因素，最终确定双藤微乳凝胶中Cp-940用量为2%。
8、雷公藤提取物和青风藤提取物的配比优化
通过镇痛试验和抗炎试验筛选出雷公藤提取物和青风藤提取物的最佳配比，并将筛选出的最佳配比与单个药物用药相比，显示出最佳配比用药的优越性。
（1）双藤提取物各比例的确定
按照质量比，将青风藤提取物和雷公藤提取物分别按照1：9，2：8，3：7，4：6，5：5，6：4，7：3，8：2，9：1的比例混合，并按照如下处方将双藤制成凝胶，基本处方：3%双藤提取物，2%卡波姆，10%乙醇，5%甘油，1%氮酮（Az），10%丙二醇，0.1%尼泊金乙酯，0.1%亚硫酸氢钠，2.7g三乙醇胺，共制成凝胶100g（各组成为重量比w/w）。
凝胶剂的制备过程：卡波姆用蒸馏水溶胀24h，双藤提取物溶解于乙醇中，将甘油，丙二醇，Az，尼泊金乙酯，亚硫酸氢钠加入双藤提取物乙醇溶液混匀后，一起加入到卡波姆中，三乙醇胺调pH到6.0~6.5，加水至100g。
小鼠实验采用透皮给药方式。给药剂量0.14g凝胶/只。
（2）镇痛试验
对小鼠醋酸致痛的影响：取SPF级雄性小鼠110只，体重18～22g，随机分为空白对照组、阳性对照组及不同比例的双藤凝胶组。先用电推器剃除小鼠背部毛，再用6%的Na2S将小鼠背部脱毛，脱毛面积2cm×2cm，正常饲养24小时后各组动物脱毛区分别涂抹空白基质、阳性对照药（双氯芬酸二乙胺乳胶剂）及不同比例的双藤凝胶剂。每天1次，连续4天，于末次给药后1 h，各鼠分别由腹腔注射0.6%乙酸溶液0.2 mL，计数注射后15min内小鼠的扭体次数和第一次发生扭体时的时间。数据用SPSS 17.0处理，结果如表14所示。
表14 不同比例双藤凝胶剂对小鼠醋酸致痛的影响（n=10）
注：与空白基质组相比：P＜0.01**，P＜0.05*；与5：5组相比：P＜0.05#。
（3）抗炎试验
对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响 取SPF级小鼠110只，体重18～22g，随机分为空白基质组、阳性药物对照组（醋酸氟轻松乳膏）及不同比例的双藤凝胶组，每组10只，用6%Na2S将小鼠背部脱毛，脱毛面积2cm×2cm，正常饲养24小时，每日给药1次，连续给药4日，末次给药60min，将二甲苯0.03mL涂于小鼠右耳前后两面致炎，左耳不作任何处理，30min后处死小鼠，齐耳根剪下左右两耳，用8mm打孔器分别在同一部位打下圆耳片，称重，每鼠右耳片重量减去左耳片重量即为肿胀度，比较不同组别之间的重量差异。数据用SPSS17.0处理，结果如表15所示。
表15 不同比例双藤剂对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响（n=10）
注：与空白基质组相比：P＜0.01**，P＜0.05*；与5：5组相比：P＜0.05#。
药物双氯芬酸二乙胺乳胶剂（扶他林），批准文号：国药准字H19990291，诺华制药；醋酸氟轻松乳膏，批准文号：国药准字H12020838，天津太平洋制药有限公司。
结果表明，从抗炎、镇痛药效效果最终选定青风藤和雷公藤提取物比例为5：5时可以达到最佳效果，故青风藤提取物与雷公藤提取物的质量比为1：1。
（4）对单用药制成凝胶剂进行抗炎和镇痛试验，考察青风藤与雷公藤配伍相比于单独用药的优势。结果如表16，17所示。
表16 各组对小鼠醋酸致痛的影响（n=10）
注：与空白基质组相比：P＜0.01**，P＜0.05*；与5：5组相比：P＜0.05#。
表17 各组对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响（n=10）
注：与空白基质组相比：P＜0.01**，P＜0.05*；与5：5组相比：P＜0.05#。
结果表明，青风藤与雷公藤合用相比于单独用药在镇痛药效方面达到了协同增效的作用，而在抗炎方面只与青风藤单独用药有显著性差异，与雷公藤单用差异并不明显。
通过实施例1获得双藤微乳凝胶的最优配方，以下实施例2~4为最优配方的双藤微乳凝胶的具体制备方法。
实施例 2 双藤微乳凝胶的制备方法
在室温下取青风藤、雷公藤提取物（比例1：1）1.5g，加入到1.58g油酸中超声溶解，加入AEO-9 7.58g，OP乳化剂1.89g，无水乙醇4.73g，超声搅拌均匀，在磁力搅拌器作用下逐滴加入80.72g水，得双藤微乳；将2g Cp-940 加入到双藤微乳中，溶胀24h，调pH6~7，并搅拌均匀即得双藤微乳凝胶。
制得双藤微乳凝胶剂由以下质量比的组分组成：青风藤提取物与雷公藤提取物1.5%、油酸1.58%，AEO-9 7.58%，OP乳化剂 1.89%，无水乙醇4.73%，Cp-940 2%，余量为水；所述青风藤提取物：雷公藤提取物=1:1。
实施例 3双藤微乳凝胶的制备方法
在室温下取青风藤、雷公藤提取物（比例1：1）1g，加入到1.47g油酸中超声溶解，加入AEO-9 7.63g，OP乳化剂1.72g，无水乙醇5.23g，超声搅拌均匀，磁力搅拌作用下逐滴加入80.95g水，得双藤微乳；将2gCp-940加入到双藤微乳中，溶胀24h，调pH6~7，并搅拌均匀即得双藤微乳凝胶。
制得双藤微乳凝胶剂由以下质量比的组分组成：青风藤提取物与雷公藤提取物1%、油酸1.47%，AEO-9 7.63%，OP乳化剂 1.72%，无水乙醇5.23%，Cp-940 2%，余量为水；所述青风藤提取物：雷公藤提取物=1:1。
实施例4双藤微乳凝胶的制备方法
在室温下取青风藤、雷公藤提取物（比例1：1）0.5g，加入到1.78g油酸中超声溶解，加入AEO-9 8.03g，OP乳化剂1.76g，无水乙醇4.59g，超声搅拌均匀，磁力搅拌作用下逐滴加入81.34g水，得双藤微乳；将2g Cp-940 加入到双藤微乳中，溶胀24h，调pH6~7，并搅拌均匀即得双藤微乳凝胶。
制得双藤微乳凝胶剂由以下质量比的组分组成：青风藤提取物与雷公藤提取物0.50%、油酸1.78%，AEO-9 8.03%，OP乳化剂 1.76%，无水乙醇4.59%，Cp-940 2%，余量为水；所述青风藤提取物：雷公藤提取物=1:1。
实施例5双藤微乳凝胶的制备方法
在室温下取青风藤、雷公藤提取物（比例1：1）0.8g，加入到1.52g油酸中超声溶解，加入壬基酚聚氧乙烯醚磷酸酯7.43g，OP乳化剂1.84g，无水乙醇5.86g，超声搅拌均匀，磁力搅拌作用下逐滴加入80.55g水，得双藤微乳；将2g Cp-940 加入到双藤微乳中，溶胀24h，调pH6~7，并搅拌均匀即得双藤微乳凝胶。
制得双藤微乳凝胶剂由以下质量比的组分组成：青风藤提取物与雷公藤提取物0.80%、油酸1.52%，壬基酚聚氧乙烯醚磷酸酯7.43%，OP乳化剂 1.84%，无水乙醇5.86%，Cp-940 2%，余量为水；所述青风藤提取物：雷公藤提取物=1:1。
实施例6双藤微乳凝胶剂效果检测
下面对实施例2~4中制备的双藤微乳凝胶作进一步的效果检测。
1、药物准备
（1）实施例2中制备的双藤微乳凝胶
（2）双藤微乳：按照处方比例将药物加入油相、表面活性剂、助表面活性剂的混合物中，超声同时搅拌使提取物完全溶解，将混合物置于磁力搅拌器上，调节温度为37±0.5℃，以300r/min转速逐滴加入水相，制备载药量为1.5%双藤微乳。
（3）双藤凝胶的制备：将2g卡波姆940均匀撒于适量水上，静置24h使充分溶胀得到凝胶基质，将青风藤、雷公藤提取物和亚硫酸氢钠用无水乙醇溶解，加入到卡波姆基质中，搅拌，加三乙醇胺调pH6.0~6.5，加水到至100g，制备含1.5%药物的双藤凝胶。
（4）现有的关节炎药物（专利申请号：CN102380015B）主要药效成份为青风藤和雷公藤提取物，具体配方为雷公藤24份，青风藤18份，穿山龙18份，甘草12份，以上四味，聚丙烯酸钠（NP700）1.8g，羧甲基纤维素钠CMC-Na0.3g，甘油10g，高岭土1g，卡波姆940（CP-940）0.3g，聚乙烯醇（PVA-124）0.1g，明胶0.1g，甘羟铝0.08g，酒石酸0.04g，柠檬酸0.12g，薄荷脑0.2g，氮酮0.6g，丙二醇1.5g，蓖麻油0.2g。
现有关节炎药物的制备：取雷公藤24g，青风藤18g，穿山龙18g，甘草12g粉碎成粗粉；用70%乙醇8倍量回流提取2次，每次1.5h，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩后，制得干浸膏粉8g，取4g干浸膏粉进行巴布剂的制备，制备方法如下：
A相：将聚丙烯酸钠（NP700）1.8g与羧甲基纤维素钠CMC-Na0.3g物理混匀后分散在部分甘油6g中，然后在搅拌的条件下倒入混有高岭土1g的12ml水中溶胀，即得A相
B相：将聚乙烯醇（PVA-124）0.1g在80℃的4ml水中溶解后，转到45℃水浴，加入明胶0.1g溶解，即得B相
C相：卡波姆940（CP-940）0.3g用9ml水溶胀，然后用三乙醇胺调节PH约为7，即得C相
D相：将甘油4g，薄荷脑0.2g，氮酮0.6g，丙二醇1.5g，药物干浸膏粉4g混匀，即得D相
E相：将酒石酸0.04g，柠檬酸0.12g，甘羟铝0.08g用2ml水混匀，即得E相
将C相加入A相混匀，接着加入B相混匀，再加入D相混匀，最后加入E相混匀，混匀后加入蓖麻油0.19g（0.2ml），混匀。整个混匀过程在50℃的水浴中进行，约20-40min。混匀后趁热涂布；55℃烘干3h，放冷，盖膜，即得药物组合物的巴布剂。
2、各药物体外经皮渗透特性检测
（1）离体皮肤的制备：取SD雄性大鼠（180~220g），用剃毛器把大鼠腹部毛剃除，再用脱毛剂脱毛，恢复24h后脱颈椎处死，立即剥离腹部皮肤，将取下的皮肤平铺于干净的玻璃板上。小心刮去皮下脂肪层和结缔组织，避免皮肤破损，并用生理盐水反复冲洗干净，置于-20℃冰箱中保存，实验前检视皮肤的完整性，不能有破损。
（2）体外透皮实验
采用改进的Franz扩散池进行透皮实验，先将磁搅拌子放在接收池内，再将制备的离体大鼠腹部皮肤平放在接收池上端，角质层面向上，然后将释放池用夹子固定于接收池上。接收池容积为7mL，有效扩散面积为2.00cm2。接收池中加入已超声脱气的含20%乙醇生理盐水并将气泡完全排出，最后在供给池中分别加入等量的双藤微乳、双藤微乳凝胶、双藤凝胶和现有关节炎药物。将扩散池置于体外透皮扩散仪中，调节水浴温度32±1℃，磁拌子搅拌速率200r·min-1。在实验开始后1、2、4、6、8、10、12、24h，从接收池中取样1mL，并立即补充等体积同温的空白接收液。将所取样品用0.45 μm微孔滤膜过滤，取续滤液用HPLC测定雷公藤甲素和青藤碱的含量。双藤微乳、双藤微乳凝胶、双藤凝胶和现有关节炎药物进行透皮性能比较，结果如表18~21所示。不同制剂中青藤碱经皮渗透Qn对t曲线如附图14所示，不同制剂中雷公藤甲素经皮渗透Qn对t曲线如附图15所示。
表18 不同制剂经皮渗透接收液中青藤碱含量（n=3，±s）
表19 不同制剂中青藤碱经皮渗透实验结果（n=3，±s）
表20 不同制剂经皮渗透接受液中的雷公藤甲素含量（n=3，±s）
表21 不同制剂中雷公藤甲素经皮渗透实验结果（n=3，±s）
上述结果表明双藤微乳、双藤微乳凝胶中青藤碱和雷公藤甲素24h累积渗透量和经皮渗透速率均优于双藤凝胶和现有关节炎药物，同时，由结果可知，微乳中加入凝胶骨架后，青藤碱和雷公藤甲素的经皮渗透速率要低于微乳组。
3、双藤微乳凝胶对大鼠佐剂性关节炎（AA）的作用
（1）动物分组及给药：取SD雄性大鼠60只，体重180~220g，随机分为6组，每组10只，分别为空白对照组、模型组、醋酸泼尼松软膏组、双藤微乳凝胶组、青风藤微乳凝胶组、雷公藤微乳凝胶组及现有关节炎药物组。实验第1天，将每只大鼠右后足趾皮内注射弗氏完全佐剂0.2mL，诱导关节炎的发生。于实验第8天开始经皮给药，给药剂量按有效成分计，其中雷公藤甲素为20μg/kg，青藤碱为40mg/kg，每日1次，连续给药24天。
药物醋酸泼尼松软膏，天津药业集团有限公司生产（批准文号：国药准字H12021101）；弗氏完全佐剂，美国Sigma公司。
（2）观察指标及方法
足趾容积的变化：于实验第1天，使用记号笔在大鼠后肢踝关节周围作记号并拉直鼠腿，将其放入足容积测量仪装置中，使足标记处与其刻度相平，测量每只鼠未注射弗氏完全佐剂时右后足容积并记录。在大鼠造模前、造模后、给药前、给药后每隔3天，使用足容积测量仪测定大鼠对侧左足足趾容积并记录。结果如表22所示。
表22 不同处理组足趾容积变化结果（n=10，±s，mL）
注：# P＜0.05，## P＜0.01与空白组比较，具有显著性差异；* P＜0.05，** P＜0.01，与模型组比较，具有显著性差异。
关节炎指数的测定：大鼠致炎后第14天开始观察并记录全身关节病变程度，每3天1次，全身病变按5级评分法进行评价，根据未注射佐剂的其余3只肢体的病变程度累计积分，计算出AI。0分：无红肿；1分：小趾关节红肿；2分：趾关节和足趾肿胀；3分：踝关节以下的足爪肿胀；4分：包括踝关节在内的全部足爪肿胀。把各个关节的积分累计起来，即为每只大鼠的AI。结果如表23所示。
表23 不同处理组关节炎指数比较结果（n=10，±s）
注： *P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较，具有显著性差异。
结论：佐剂性关节炎模型组在第14天后，继发侧足的肿胀程度明显高于空白组，且肿胀一直持续到第24天。而醋酸泼尼松软膏组、双藤微乳凝胶、青风藤微乳凝胶组从第14d开始对足肿胀均具有抑制作用；雷公藤微乳凝胶组和现有关节炎药物组大鼠从17d开始足肿胀开始消退，肿胀度明显小于模型组；双藤微乳凝胶组在第14至24d均具有较强抑制足肿胀的作用，作用强度与醋酸泼尼松软膏组相似。
佐剂性关节炎模型组在第14d后关节炎指数较高；醋酸泼尼松软膏组、双藤微乳凝胶组、青风藤微乳凝胶组能明显减低关节炎指数。雷公藤微乳凝胶组和现有关节炎药物组第17d开始关节炎指数降低；双藤微乳凝胶组的改善作用强于单用雷公藤或者青风藤组，与醋酸泼尼松软膏组相似。

Claims (2)

1.一种双藤微乳凝胶剂，其特征在于，由以下质量比的组分组成：青风藤提取物与雷公藤提取物0.5%～2%、油相物质1.4%～2%，表面活性剂8%～10%，助表面活性剂4%～6%，凝胶基质材料2%，余量为水；
所述青风藤提取物与雷公藤提取物的质量比为1：1；
其中，所述油相物质为油酸；
所述表面活性剂为脂肪醇聚氧乙烯(9)醚和OP乳化剂，且两者的质量比为8：2；
所述助表面活性剂为无水乙醇；
所述凝胶基质材料为卡波姆940；
所述的双藤微乳凝胶剂，由包括以下步骤的方法制备得到：
S1.按照配比，将雷公藤提取物和青风藤提取物加入到油相中超声溶解，得溶解液；
S2.按照配比，将溶解液加入到表面活性剂和助表面活性剂中，超声均匀，在搅拌下滴加水，搅拌均匀即得金黄色均匀透明的双藤微乳；其中所述表面活性剂和助表面活性剂按Km值为2：1进行混合；
S3.按照配比，称取凝胶基质材料，加入到双藤微乳中，静置24 h；
S4.调pH值为6～7，搅拌均匀，即得双藤微乳凝胶剂。
2.根据权利要求1所述的双藤微乳凝胶剂，其特征在于，S1和S2所述超声的条件为：功率200W，频率40KHz，超声5 min。
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