CN105878315A - 一种柴胡退热贴及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中药制剂领域，具体公开了一种柴胡退热贴及其制备工艺。本发明的柴胡退热贴，包括凝胶基质层，所述凝胶基质层包含柴胡芳香水，所述柴胡芳香水的重量含量为凝胶基质的2～90％。同时，本发明公开了前述柴胡退热贴的制备工艺。本发明的柴胡退热贴，具有作用时间长，解热效果显著，给药方便的优点，适宜人群广泛。

Description

一种柴胡退热贴及其制备工艺

技术领域

本发明属于中药药物制剂技术领域，特别涉及一种作用时间持久、稳定高效的柴胡退热贴及其制备工艺。

背景技术

柴胡是大宗常用中药，《神农本草经》列为上品，为伞形科植物柴胡Bupleurumchinense DC或狭叶柴胡Bupleurum scorzonerifolium Willd的干燥根，味苦，微寒，归肝、胆经，是和解表里，疏肝升阳之要药。柴胡主要用于感冒发热，寒热往来，胸胁胀痛，月经不调，子宫脱垂，脱肛等病症的治疗。

目前柴胡解热制剂在临床上主要有汤剂、注射剂及片剂、颗粒剂等固体制剂，包括柴胡注射液、柴胡口服液、感冒清热颗粒、小柴胡片等常见品种。但汤剂虽有可以随证加减、灵活组方、易于吸收等优点，但有调配、携带、煎煮不便，汤液味苦量大，不易被人接受等缺点。注射剂药效迅速，作用可靠，但给药不方便且注射时疼痛，质量要求严格，有生产费用较大，价格较高等缺点。固体制剂成本低，质量稳定，服用与携带方便，但药物在体内需要先溶解才能透过生物膜，进入血液循环，起效相对较慢。因此，仍需继续研究寻找给药方便，疗效显著的柴胡制剂。

经皮贴剂作为一种新型给药剂型，其具有使用方便，疗效迅速的特点。它可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，从而使得药物的吸收不受胃肠道因素的影响，同时可维持较恒定的有效血药浓度，降低不良反应，使用方便可随时中断给药，物理降温具有降温快速且持久的特点，克服了注射液给药痛苦、不方便的不足。柴胡经皮贴剂不仅具有解热迅速的特点，同时也具有给药方便、操作简单、患者易于接收的特点，其使用人群可以是成人，也可以是婴幼儿，同时其可以作为医疗器械，扩大了柴胡制剂的用药范围。

中国专利申请CN 1895311公开了一种亲水性凝胶透皮贴片及其制备方法，其凝胶层由以下重量百分比计的组分组成：柴胡挥发油1～20％、亲水性凝胶2.5～10％、交联剂0～1％、保湿剂20～40％、表面活性剂0～5％、填充剂0～0.1％、黏合剂1～3％、促渗剂1～12％和溶剂40～74％。该亲水性凝胶透皮贴片具有无刺激性、无过敏性、无剥落反应，片载药量远高于注射给药量，且无任何毒、副作用发生的优点，但是该发明选用柴胡挥发油作为产生解热作用的主要成分，柴胡挥发油一般采用传统的水蒸气蒸馏的方式，馏出液静置分层后，分离油层所得，其中的芳香饱和水溶液，含有大量的挥发油成分，但水量大，无法分离，故最终弃去，造成原料浪费；另外，柴胡挥发油本身易氧化变质，不易储存，稳定性差，往往导致制备的柴胡透皮贴片退热药效较差。

发明内容

本发明的主要目的是针对上述现有技术中存在的柴胡解热制剂药效较差、患者顺应性不高和柴胡原料利用率低的问题，提供一种柴胡退热贴及其制备工艺，该柴胡退热贴具有作用时间持久，退热效果稳定高效的优点。进一步，本发明提供上述柴胡退热贴的制备工艺。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种柴胡退热贴，包括背衬层、凝胶基质层和保护膜，其特征在于，所述凝胶基质层含有柴胡芳香水，所述柴胡芳香水的重量含量为凝胶基质的2～90％。发明人经过大量研究和筛选，得到了本发明的柴胡芳香水在凝胶基质层中的比例。通过柴胡芳香水与其它药用辅料的精当配伍，本发明的柴胡退热贴给药方便，效果显著。

优选地，上述柴胡退热贴，所述柴胡芳香水的重量含量为凝胶基质的5～90％，通过进一步优选柴胡退热贴处方配伍比例，本发明的柴胡退热贴作用时间长，有效性、安全性和可控性得到进一步优化。

优选地，上述柴胡退热贴，所述柴胡芳香水为柴胡一次蒸馏液、柴胡二次蒸馏液、柴胡挥发油经一次蒸馏所得的溶液。

优选地，上述柴胡退热贴，所述柴胡一次蒸馏液为柴胡药材粉碎后经水蒸气蒸馏法提取所得的蒸馏液

优选地，上述柴胡退热贴，所述柴胡二次蒸馏液为柴胡药材粉碎后经水蒸气蒸馏法提取得到一次蒸馏液，然后再以一次蒸馏液为原料，经水蒸气蒸馏法提取所得的蒸馏液。

作为本发明的第二个目的，本发明提供上述柴胡退热贴的制备工艺，一种柴胡退热贴的制备工艺，包括以下步骤：

(1)制备柴胡芳香水；

(2)量取配方量柴胡芳香水，和配方量可药用辅料混合，制成凝胶基质；

(3)将步骤(2)得到的凝胶基质涂布于无纺布上，覆上保护膜，分切至一定规格，经室温固化后得到柴胡退热贴。

优选地，上述柴胡退热贴的制备工艺，步骤(1)中制备柴胡芳香水包括：取柴胡药材粉碎至20～60目，采用二氧化碳超临界萃取法或溶剂法提取柴胡挥发油，将柴胡挥发油用10～100倍质量的水蒸馏1～4h，收集蒸馏液，制备柴胡芳香水。

直接选择超临界产物投料进行制剂，可能会改变原剂型的物质基础，故有必要对其进行纯化，保证柴胡退热药效成分的一致性，从而提高柴胡退热贴的退热效果。同时步骤(1)制备的柴胡芳香水不易氧化变质，提高了柴胡退热贴的储存稳定性。

优选地，上述柴胡退热贴的制备工艺，步骤(1)中制备柴胡芳香水包括：取柴胡药材粉碎至20～60目，加入10～100倍质量的水，50～90℃浸泡4～12h，然后进行蒸馏，收集一次蒸馏液，随后将一次蒸馏液进行水蒸气蒸馏，收集二次蒸馏液，制备柴胡芳香水；

优选地，上述柴胡退热贴的制备工艺，步骤(2)中配方量可药用辅料包含氮酮和丙二醇的混合物，氮酮含量为凝胶基质的2～5重量％，丙二醇含量为凝胶基质的3～6重量％。该质量百分比的皮肤渗透促进剂的加入可促进使用人员对柴胡有效成分的吸收，使柴胡退热贴的解热镇痛效果更加迅速。

优选地，上述柴胡退热贴，所述氮酮含量为凝胶基质的3.5重量％，所述丙二醇含量为凝胶基质的4.5重量％，通过对皮肤渗透促进剂质量百分比比例的进一步优化，可使柴胡退热贴的解热镇痛效果更佳。

可药用辅料，是本领域常用的药剂辅料，具体可由本领域技术人员，根据实际情况进行选择。可药用辅料在上述柴胡退热贴中的比例，优选质量百分比含量为10-95％。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

1、发明人通过筛选柴胡芳香水和处方药用辅料的精当配伍，本发明提供的柴胡退热贴在粘附性和弹性方面较现有技术有显著提高，并进一步保证了药物的稳定性与疗效。退热贴在人体皮肤表面可以停留更长的时间，同时揭下也不会有残留。

2、本发明提供的柴胡退热贴的制备工艺，通过选用超临界萃取技术相较现有技术提高了柴胡原料的利用率，同等量的柴胡药材可以制备更多的柴胡芳香水，同时提取完的柴胡药粉可以直接加溶剂提取柴胡皂苷，从而降低了工艺成本，使之更适宜工业化生产。

3、本发明提供的柴胡退热贴的制备工艺，对柴胡有效成分的提取工艺进行了改进，通过对柴胡超临界产物进行纯化，保证柴胡退热药效成分的一致性，从而提高了制备的柴胡退热贴的退热效果，同时提高其储存稳定性。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1柴胡超临界芳香水的制备，包括以下步骤：

(1)取柴胡药材1000g，粉碎至20～60目，用二氧化碳超临界萃取设备萃取柴胡挥发油：

将粉碎的柴胡药材投入萃取釜中，然后将依次经过净化器、冷却系统、高压泵的达到超临界的医用级二氧化碳流体以20kg/h左右的流速泵入萃取釜，在温度为40℃、压力为20MPa的条件下萃取1.5h；对萃取物进行两级分离，分离釜I的操作条件为：压力为12MPa、温度为40℃，分离釜II的操作条件为：压力为6MPa、温度为25℃；从两级分离釜出口收集得到柴胡超临界产物；

(2)将步骤(1)萃取的柴胡超临界产物用60倍体积的水蒸馏2h，得到蒸馏液约1000ml，然后制备柴胡芳香水。

实施例2柴胡二次水蒸气蒸馏芳香水的制备

取柴胡药材1000g，粉碎至20～60目，加水10倍量，70℃浸泡8小时，蒸馏，收集柴胡一次蒸馏液6000ml，再以柴胡一次蒸馏液为原料，水蒸气蒸馏，收集柴胡二次蒸馏液1000ml，然后制备柴胡芳香水。

实施例3柴胡退热贴及其制备工艺

处方：100g 凝胶基质

聚丙烯酸钠0.6g 羧甲基纤维素钠2.4g 明胶4.0g

柴胡芳香水65.5g 靛蓝染液(0.1％)1.5g 甘油15g

氮酮3.5g 丙二醇4.5g 薄荷脑乙醇溶液(10％)2g

对羟基苯甲酸丁酯乙醇溶液(1％)1g

注：处方中氮酮、丙二醇、靛蓝、薄荷脑、对烃基苯甲酸丁酯的重量均指加入配制溶液的重量。

薄荷脑乙醇溶液：2g薄荷脑溶于20ml无水乙醇，备用。

对羟基苯甲酸丁酯溶液：0.2g对烃基苯甲酸丁酯溶于20ml无水乙醇，备用。

靛蓝染液：0.1g靛蓝溶于100ml纯水中，备用。

制备工艺，包括以下步骤：

(1)将氮酮3.5和丙二醇4.5g混匀备用。

(2)称取羧甲基纤维素钠置于100ml烧杯中，加入柴胡芳香水在60℃水浴下搅拌，待完全溶解后，冷却至室温，称量，用水补足减失的重量；继而在60℃水浴下将聚丙烯酸钠加至上述溶液中，搅拌，待完全溶解后，冷却至室温，称量，用水补足减失的重量；称明胶于上述溶液中，在60℃水浴下搅拌，待完全溶解后，冷却至室温，称量，用水补足减失的重量，得到混合液

(3)用针筒量取甘油与薄荷脑乙醇液混合均匀，再将靛蓝染液、对羟基苯甲酸丁酯乙醇液依次加入，混合均匀得到混合液。

(4)将步骤(1)得到的混合物和步骤(3)得到的混合液加至60℃水浴下的步骤(2)得到的混合液，搅拌，混合均匀。

(5)用针筒量取胶体置于无纺布上，用载玻片进行涂布，涂布后，放于室温下大约2h，即得柴胡退热贴。

实施例4柴胡退热贴及其制备工艺

处方：100g 凝胶基质

聚丙烯酸钠 12.0g 羧甲基纤维素钠 1.5g 柴胡芳香水60g

甘油12.5g 薄荷脑0.2g 对羟基苯甲酸甲酯0.1g

纯化水5.64g 甘羟铝1.06g 氮酮3.5g

丙二醇4.5g

制备工艺：

(1)称量

预备混合液制备：分别称取处方量的羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、氮酮、丙二醇置于容器中，加入适量的水后开启搅拌器，连续搅拌2h后，静置24h至完全溶解后备用；

称取处方量的柴胡芳香水、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、薄荷脑、甘羟铝分别置于容器中备用。

(2)搅拌

将已称取并调配好的柴胡芳香水、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、薄荷脑、甘羟铝、氮酮和丙二醇混合液、预备混合液依次投入炼合罐中，开启搅拌器，控制炼合温度不超过40℃，炼合2～2.5h使其形成均匀膏体。

(3)涂膏和剪切

将上述制得膏体倒入涂膏机中，将膏体涂布在无纺布上，表层覆有防粘层塑料膜，并且剪切成合适大小，涂膏后放置在20℃条件下24h即可。

试验例1

本试验例1是关于本发明柴胡退热贴退热作用的疗效观察。

1.病例选择标准

1.1临床实验单位：

综合二甲、中医专科二甲或儿科二甲及以上医院。

1.2纳入标准：不明原因的发热，体温在38.0℃及以上；头痛，肌肉酸痛，烦躁，感冒，或急性钝挫伤(无皮肤破损)等。年龄：成人以18～50岁为宜，儿童应在1周岁以上，能够按要求完成实验者。

1.3排除标准：不符合上述纳入标准者，年龄小于1岁或者大于70岁者；有其它重大疾病者；有隐性传染病者；体温超过41℃或者已出现高热惊厥、抽搐的患者。

1.4剔除标准：未完成实验者；因严重皮肤过敏而终止者。

2.1临床观察一

自某三甲医院2014年1月至2015年2月门诊就诊患者中，选取200例符合上述纳入标准的患者。年龄18～50岁，平均年龄(34.6±2.5)岁，男性患者100人，女性患者100人。其中，发热体温在38.0℃～39℃的的133人，39℃～40℃的38人，40℃以上的29人。伴随头痛、肌肉酸痛的102人，有其它感冒症状的56人，有烦躁表现的37人。

患者额头敷贴实施例3或者4柴胡退热贴一贴，左右颈总动脉处各敷贴一贴柴胡退热贴。60分钟后测量体温，结果发现体温在38.0℃～39℃的133名患者其体温都降至37.5℃以下，38名39℃～40℃的患者其体温都降至38.2℃以下，29名40℃以上的患者中，有16名体温降至38.2℃以下，10名降至38.5℃以下，其余3名体温降至39.0℃以下。

所有伴随头痛、肌肉酸痛、其它感冒症状以及烦躁患者均得到明显缓解。未见皮肤过敏者。

2.2临床观察二

自某二甲儿科医院2015年5月至2015年12月门诊就诊患儿中，选取100例符合上述纳入标准的患者。年龄1～13岁，平均年龄(6.6±1.5)岁，男性儿童47人，女性儿童53人。其中，发热体温在38.0℃～39℃的的67人，39℃～40℃的22人，40℃以上的11人。伴随头痛、肌肉酸痛的35人，有其它感冒症状的56人，有烦躁表现的41人。

患儿额头敷贴实施例3或者4柴胡退热贴一贴，或在左右颈总动脉各敷贴一贴柴胡退热贴。40分钟后测量体温，结果发现体温在38.0℃～39℃的67名患者其体温都降至37.5℃以下，22名39℃～40℃的患者其体温都降至38.0℃以下，11名40℃以上的患者中，有6名体温降至38.2℃以下，3名降至38.5℃以下，其余2名体温降至39.0℃以下。

所有伴随头痛、肌肉酸痛、其它感冒症状以及烦躁患儿均得到缓解。未见皮肤过敏者。

2.3临床观察三

自某二甲医院2014年6月至2015年5月外科门诊就诊患者中，选取100例急性钝挫伤但无皮肤破损的患者。年龄8～50岁，平均年龄(27.6±2.5)岁，男性患者55人，女性患者45人。

在患者钝挫伤肿胀处和疼痛点各敷贴实施例3或者4柴胡退热贴一贴，每8小时更换一次，每天更换3次。48小时后观察，结果发现所有患者的疼痛明显减轻，瘀血青紫范围大幅缩小。一例患者皮肤出现轻微瘙痒。

3.试验总结

通过上述临床观察，可以看出本发明专利的柴胡退热贴退热、镇痛、清心除烦效果显著，对各种原因的高热，以及高热引起的头痛、肌肉酸疼和烦躁等症起效迅速；对无皮肤破损的急性钝挫伤其消肿止血和镇痛效果确切，同时对感冒其它伴随症状也可显著减轻。

试验例2

本试验例2是关于本发明柴胡退热贴退热作用的对比试验

2.1本发明专利(使用柴胡芳香水)与其它使用柴胡挥发油退热贴片疗效对比

将无显著差异，发热体温在38.0℃～39.5℃的60名患者分为3组，每组50人，其中一组使用本发明柴胡退热贴(治疗组)，一组使用按照ZL200610019232.7公布的方法制成的贴片(对照组1)，一组使用按照ZL200610019287.8公布的方法制成的贴片(对照组2)。使用方法：均在额头敷贴一贴，左右颈总动脉处各敷贴一贴。30分钟后测量体温，以后每隔30分钟测量一次体温，共3次，实验结果见表一

表一，柴胡退热贴的退热作用

3组患者在使用退热贴60分钟后，发现其中治疗组体温都降至37.5℃以下，对照组1有7人体温降至37.5℃，13人体温在37.6～38.3℃之间，对照组2有5人体温降至37.5℃，15人体温在37.6～38.5℃之间。治疗组效果明显优于对照组1和对照组2。

2.2本发明柴胡退热贴与不含氮酮和丙二醇混合液以及柴胡芳香水退热贴疗效对比

用同等重量的纯化水代替实施例3、实施例4中的氮酮和丙二醇混合液及柴胡芳香水，其它配料及工艺不变，制作退热贴并与实施例3、实施例4制备的柴胡退热贴进行疗效对比。

将无显著差异，发热体温在38.0℃～39.5℃的40名患者分为两组，每组20人，其中一组使用本发明柴胡退热贴(治疗组)，一组使用不含氮酮和丙二醇混合液及柴胡芳香水的退热贴(对照组)。使用方法：均在额头敷贴一贴，左右颈总动脉处各敷贴一贴。60分钟后测量体温，结果发现治疗组体温都降至37.5℃以下，对照组有2人体温降至37.5℃，3人体温在37.6～38℃，15人体温在38.1～38.5℃之间。

2.3实施例3和实施例4制备的退热贴与非3.5％重量含量的氮酮和非4.5％重量含量的丙二醇混合物以及柴胡芳香水退热贴疗效对比

用其它浓度的氮酮和丙二醇混合液以及柴胡芳香水，其它配料及工艺不变，制作退热贴并与实施例3和实施例4制备的柴胡退热贴进行疗效对比。

将无显著差异，发热体温在38.0℃～39.5℃的40名患者分为两组，每组20人，其中一组使用本发明柴胡退热贴(治疗组)，一组使用其它浓度的氮酮和丙二醇混合液以及柴胡芳香水制作的退热贴(对照组)。使用方法：均在额头敷贴一贴，左右颈总动脉处各敷贴一贴。60分钟后测量体温，结果发现治疗组体温都降至37.5℃以下，对照组有7人体温降至37.5℃，13人体温在37.6～38.2℃之间。

2.4本发明退热贴与市售退热贴疗效对比

将无显著差异，发热体温在38.0℃～39.5℃的40名患者分为两组，每组20人，其中一组使用本发明柴胡退热贴(治疗组)，一组使用市售退热贴(对照组)。使用方法：均在额头敷贴一贴，左右颈总动脉处各敷贴一贴。60分钟后测量体温，结果发现治疗组体温都降至37.5℃以下，对照组有5人体温降至37.5℃，15人体温在37.6～38.5℃之间。

Claims (10)

1.一种柴胡退热贴，包括背衬层、凝胶基质层和保护膜，其特征在于，所述凝胶基质层含有柴胡芳香水，所述柴胡芳香水的重量含量为凝胶基质的2～90％。

2.根据权利要求1所述的柴胡退热贴，其特征在于，所述柴胡芳香水的重量含量为凝胶基质的5～90％。

3.根据权利要求1或2所述的柴胡退热贴，其特征在于，所述柴胡芳香水为柴胡一次蒸馏液、柴胡二次蒸馏液、柴胡挥发油经一次蒸馏所得的溶液。

4.根据权利要求3所述的柴胡退热贴，其特征在于，所述柴胡一次蒸馏液为柴胡药材粉碎后经水蒸气蒸馏法提取所得的蒸馏液。

5.根据权利要求3所述的柴胡退热贴，其特征在于，所述柴胡二次蒸馏液为柴胡药材粉碎后经水蒸气蒸馏法提取得到一次蒸馏液，然后再以一次蒸馏液为原料，经水蒸气蒸馏法提取所得的蒸馏液。

6.根据权利要求1所述的柴胡退热贴的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

(1)制备柴胡芳香水；

(2)量取配方量的柴胡芳香水，和配方量可药用辅料混合，制成凝胶基质；

(3)将步骤(2)得到的凝胶基质涂布于无纺布上，覆上保护膜，分切至一定规格，经室温固化后得到柴胡退热贴。

7.根据权利要求6所述的柴胡退热贴的制备工艺，其特征在于，所述步骤(1)中制备柴胡芳香水包括：取柴胡药材粉碎至20～60目，采用二氧化碳超临界萃取法或溶剂法提取柴胡挥发油，将柴胡挥发油用10～100倍质量的水蒸馏1～4h，收集蒸馏液，即得柴胡芳香水。

8.根据权利要求6所述的柴胡退热贴的制备工艺，其特征在于，所述步骤(1)中制备柴胡芳香水包括：取柴胡药材粉碎至20～60目，加入10～100倍质量的水，50～90℃浸泡4～12h，然后进行蒸馏，收集一次蒸馏液，随后将一次蒸馏液进行水蒸气蒸馏，收集二次蒸馏液，即得柴胡芳香水。

9.根据权利要求4或5所述的柴胡退热贴的制备工艺，其特征在于，所述步骤(2)中所述配方量可药用辅料包含氮酮和丙二醇的混合物，所述氮酮含量为凝胶基质的2～5重量％，所述丙二醇含量为凝胶基质的3～6重量％。

10.根据权利要求6所述的柴胡退热贴的制备工艺，其特征在于，所述氮酮含量为凝胶基质的3.5重量％，所述丙二醇含量为凝胶基质的4.5重量％。