CN102145152B - 一种治疗乳腺增生病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗乳腺增生病的中药制剂，由包括下列主要原料的水和/或醇提取物作活性成分制成：淫羊藿10-150重量份、肉苁蓉8-120重量份、桃仁30-90重量份、郁金22-68重量份、莪术30-90重量份、香附22-68重量份和鹿角3-40重量份。本发明将7种原料合理配伍，相互协同增效，其有效成份易被人体吸收，治疗乳腺增生病疗效显蓍、副作用小。本发明还公开了该中药制剂的制备方法，具有操作简单有效，易于控制，适于工业化生产的优点。

Description

一种治疗乳腺增生病的中药制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，特别是一种治疗乳腺增生病的中药制剂及其制备方法。

背景技术

乳腺增生病是中青年妇女的常见病、多发病，发病率占全部乳腺疾病之首位，并有增高趋势。国内外研究表明，患乳腺增生病的妇女以后发生乳腺癌的危险性是正常妇女的2-5倍。国内外西医主要采用内分泌药物如他莫昔芬、丹那唑、溴隐亭等，维生素类药物如维生素A、维生素E等对乳腺增生病进行治疗，并短时间给予利尿药物和镇痛药物以缓解症状。但内分泌药物的毒副作用较明显，不利于临床上广泛应用。

国内目前大多采用中药煎剂或中成药物治疗乳腺增生病；如中国专利ZL02146486.3中公开了一种治疗乳腺增生的中药制剂，每1000剂由以下重量配比的中药原料制成：香附245-736份，鹿角(鹿角脱盘)164-492份，浙贝164-492份莪术164-492份，鳖甲164-492份，人参164-492份，天冬164-492份，薤白164-492份，桔梗81-244份和蜈蚣41-123份；中国专利ZL 200510034765.8中公开了一种用于治疗乳腺增生病的药物组合物，该药物组合物是由淫羊藿、肉苁蓉、郁金、丹参、莪术、益母草、女贞子、制何首乌、鳖甲和牡蛎为原料药制成的；这些中药煎剂或中成药物均有一定的疗效。现代中医对乳腺增生病的临床研究报道，都认为乳腺增生病的产生与肝、胃、肾和冲任二脉的脏腑经络之气不和，导致气滞血瘀痰凝、冲任失调，只是各有侧重。上述两药或采用补益肝肾、理气之法，或化痰治瘀，从处方组成看，就不是针对治疗中医临床辨证为冲任失调的乳腺增生病，另外由于现有药物提取工艺的缺陷，使得药物的生物利用度、药物稳定性不理想。

目前市场上治疗乳腺增生病的专科用药多为片剂或胶囊，剂型品种也不够丰富，适用人群范围窄。

发明内容

本发明提供了一种组方合理、疗效好的治疗乳腺增生病的中药制剂。

本发明还提供了一种治疗乳腺增生病的中药制剂的制备方法，操作简单，易于控制。

一种治疗乳腺增生病的中药制剂，由包括下列主要原料的水和/或醇提取物作活性成分制成：淫羊藿10-150重量份、肉苁蓉8-120重量份、桃仁30-90重量份、郁金22-68重量份、莪术30-90重量份、香附22-68重量份和鹿角3-40重量份。

为了进一步改善效果，所述的治疗乳腺增生病的中药制剂优选由包括下列主要原料的水和/或醇提取物作活性成分制成：淫羊藿75重量份、肉苁蓉60重量份、桃仁60重量份、郁金45重量份、莪术60重量份、香附45重量份和鹿角20重量份。

所述的中药制剂可以是任何可药用的剂型，如可为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、软胶囊剂、膏剂、滴丸剂或糖浆剂等，优选为颗粒剂、膏剂或片剂。

所述的中药制剂中还可包括药学上可接受的附加剂，如糊精、硬脂酸镁、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、β环糊精、植物油、阿斯巴甜、甜菊素、蜂蜜、砂糖、乳糖、淀粉、可溶淀粉、预胶化淀粉等中的一种或两种以上。

所述的治疗乳腺增生病的中药制剂的制备方法，包括下列步骤：

(1)郁金、莪术和香附加水蒸馏得到挥发油，再加水煎煮；淫羊藿、肉苁蓉和桃仁加水煎煮；煎煮液沉淀、过滤，合并滤液备用；

或者，郁金、莪术和香附加水蒸馏得到挥发油，药渣与淫羊藿、肉苁蓉和桃仁加水煎煮；煎煮液沉淀、过滤，合并滤液备用；

(2)步骤(1)中合并的滤液减压浓缩后加乙醇，或不浓缩直接在步骤(1)合并的滤液中加乙醇，静置后过滤，得到含醇滤液；

(3)步骤(2)中含醇滤液回收乙醇后减压浓缩成清膏；

(4)鹿角粉碎成鹿角细粉；

(5)步骤(3)中清膏、步骤(4)中鹿角细粉和步骤(1)中收集的挥发油混匀作为活性成分，所述的活性成分直接制成中药制剂或将所述的活性成分与药学上可接受的附加剂制成中药制剂。

为了达到更好的发明效果，所述的治疗乳腺增生病的中药制剂的制备方法，包括下列步骤：

(1)郁金、莪术和香附加郁金、莪术和香附总重量1-15倍量的水蒸馏2-8小时，收集挥发油，过滤，得到滤液和药渣，然后将药渣与淫羊藿、肉苁蓉和桃仁一起加水常压或减压煎煮1-3次，每次加药渣、淫羊藿、肉苁蓉和桃仁总重量5-15倍量的水煎煮1-3小时；沉淀、过滤，合并滤液备用；

或者，郁金、莪术和香附加郁金、莪术和香附总重量1-15倍量的水蒸馏2-8小时，收集挥发油，过滤，得到滤液和药渣；然后将药渣加水常压或减压煎煮1-3次，每次加药渣重量5-15倍量的水煎煮1-3小时；淫羊藿、肉苁蓉和桃仁加水常压或减压煎煮1-3次，每次加淫羊藿、肉苁蓉和桃仁总重量5-15倍量的水煎煮1-3小时；沉淀、过滤，合并滤液备用；

(2)步骤(1)中合并的滤液减压浓缩至50℃～60℃相对密度为1.01-1.20后加乙醇至含醇量为50％-80％(质量百分比)，或不浓缩直接在步骤(1)合并的滤液中加乙醇至含醇量为50％-80％，静置12-72小时；过滤，得到含醇滤液；

(3)步骤(2)中含醇滤液回收乙醇后减压浓缩至50℃～60℃相对密度为1.10-1.40的清膏；

(4)鹿角粉碎成小于60目的鹿角细粉；

(5)步骤(3)中清膏、步骤(4)中鹿角细粉和步骤(1)中收集的挥发油混匀作为活性成分，所述的活性成分直接制成中药制剂或将所述的活性成分与药学上可接受的附加剂制成中药制剂。

所述的中药制剂为颗粒剂，制备时按照常用的颗粒剂的制备方法制备，一般为：步骤(5)中，将步骤(3)中清膏减压干燥，加入步骤(1)中收集的挥发油、步骤(4)中鹿角细粉、糊精和甜菊糖混匀制粒，制成颗粒剂。所述的制粒的方法可采用现有的制粒方法，优选为喷雾制粒法。

所述的治疗乳腺增生病的中药制剂可作为治疗乳腺增生病的药物，也可用于制备治疗乳腺增生病的药物，用来治疗乳腺增生病。

药物剂型是药物治疗疾病的应用形式，在保证疗效的前提下，剂型的多样性极大地满足了广大病患的不同的用药需求。中药制剂如中成药具有剂型多样、携带、服用方便的特点更受病人的欢迎。而且，在继续的研究中，发现本发明的药物提取工艺，使得药物的生物利用度、药物稳定性提高。通过在常温下12个月的初步稳定性试验，分别在0，1，2，3，4，5，6，12个月时检测本制剂药物的外观及内在物质成分、微生物等项目检测，一直呈现良好的稳定状态。

方中君药淫羊藿，味甘辛性温，取其补肾壮阳之功效，《本草纲目》时珍曰“淫羊藿又名仙灵脾，味甘气香，性温不寒，能益精气，乃手足阳明、三焦、命门药也，真阳不足者宜之。”，《中药大辞典》中记载“淫羊藿味辛甘性温，归肝、肾经，功用补肾壮阳、祛风除湿。药理研究表明其提取液具有雄性激素样作用，而无雌性激素的作用。”；肉苁蓉、鹿角(或鹿角片)共为臣药，肉苁蓉味甘成性微温，温补肾阳而不峻不燥，有从阴生阳之功，为平补阴阳之品，《本草纲目》记载“本药味甘性微温，无毒，补而不峻，故有从容之号，从容，和缓之貌。主治......妇人癥瘕”，《中药大辞典》中记载：“肉苁蓉味甘酸成，性温，归肾、大肠经，功用补肾益精、润燥滑肠”。关于肉苁蓉，收录《本草正义》中述：“......主癥瘕者，成能软坚，而入血分，且补益阴精，温养阳气，斯气血流利而否塞通矣”。鹿角片味甘成性温，益精养血，补固冲任，尚有活血消肿之作用，《本草纲目》记载“鹿角味成性温，无毒，生用则散热行血，消肿辟邪；熟用益肾补虚，强精活血”，《中药大辞典》中记载“鹿角味成性温，归肝、肾经，主治疮疡肿痛，瘀血作痛......”；君臣三药合用，补肾温阳而益精血，暖宫调经，为固补冲任之要药。方中郁金、香附、桃仁共为佐药，郁金味辛苦性寒，香附味辛甘苦性平，入气分均能行气解郁，入血分又能活血化瘀，桃仁味苦甘性平，活血化瘀，消肿散结。莪术为使药，其味辛苦性温，行气破血，主治癥瘕痞块。诸药并用，攻补兼施，使冲任血海充盈，气血调顺，经脉畅通，共奏调摄冲任之功，从而起到消散乳房结块肿痛的作用。本发明所选用的淫羊藿、肉苁蓉、桃仁、郁金、莪术、香附、鹿角七味药材，其药材标准均符合按《中华人民共和国药典》一部的规定。

本发明将7种原料合理配伍，相互协同增效，其有效成份易被人体吸收，治疗乳腺增生病疗效显蓍、副作用小。本发明制备方法简单有效，易于控制，适于工业化生产。

本发明的配比符合中医传统理论，也符合各原料功效成分含量不同的实际。在药理上，对兔乳腺增生模型的预防作用实验结果显示：肌肉注射雌二醇和黄体酮可使兔的卵巢指数和子宫及其乳头高度和直径等增加，可引起兔乳腺小叶数量增加、乳腺腺泡扩张、乳腺导管增多、扩张等，作为模型组，与未给药的对照组比较有统计学差异；使用本发明中药制剂的药物组中给药8g生药(指原料药材)/kg及16g生药/kg的药物组乳腺小叶数目减少，腺泡扩张减轻，乳腺导管减少，与模型组比较有统计学差异。

对大鼠乳腺增生动物模型的治疗一个月实验结果显示：切除卵巢大鼠在注射雌二醇二个月(作为模型组)之后，其胸腺指数减小，子宫指数和肾上腺指数均显著增加；显微镜下可见模型组的乳腺小叶增生、间质增生、腺泡内分泌物多，腺泡呈扩张状态。使用本发明中药制剂的各剂量组在治疗一个月后，其乳腺小叶数目少，间质增生、腺泡内分泌物减少，腺泡扩张减轻，与模型组比较有统计学差异。

对大鼠乳腺增生动物模型的治疗二个月实验结果显示：切除卵巢动物在注射雌二醇三个月(作为模型组)后，其胸腺指数减小，子宫指数和肾上腺指数均显著增加；其乳腺组织雌激素受体(ER)水平及血清雌二醇(E₂)水平显著升高，而血清孕酮(P)水平显著降低，E₂/睾酮(T)比值显著增加；其乳腺小叶数目增多、间质增生、腺泡内分泌物多，腺泡呈高度扩张状态；其血清催乳素(PRL)水平有所升高，而黄体生成素(LH)及卵泡刺激素(FSH)水平有所降低，但与去势组(卵巢切除动物未注射雌二醇及孕酮等)比较无统计学差异；本发明中药制剂的给药剂量为20g生药/kg/天(d)在治疗两个月时均有显著对抗雌二醇增加子宫指数和肾上腺指数的作用；本发明中药制剂各剂量可显著升高乳腺增生大鼠血清睾酮水平，降低E₂/T比值，与模型组比较有统计学差异。对乳腺增生大鼠血清LH、FSH、PRL、P及E₂等指标均无明显影响；本发明各剂量组对乳腺增生大鼠的雌激素受体水平无明显影响。本发明10g生药/kg/天及20g生药/kg/天治疗组乳腺小叶数目比模型组少，间质增生偶见，腺泡内分泌物减少，腺泡扩张减轻，与模型组比较有统计学差异。

对正常大鼠内分泌影响实验(给药一个月)结果显示：给予本发明中药制剂20g生药/kg/天可增加正常大鼠的肾上腺指数，降低其血清E₂水平；本发明中药制剂各剂量组可显著降低正常大鼠血清P水平，同时本发明5g生药/kg/天、20g生药/kg/天还可显著降低正常大鼠血清PRL水平，与未给药的对照组比较有统计学差异。

其它实验结果显示：本发明中药制剂5g生药/kg/天、10g生药/kg/天对角叉菜胶致大鼠足肿胀有一定的抑制作用；本发明中药制剂20g生药/kg/天可显著延长热板法小鼠痛阈时间，减少甲醛致小鼠足疼痛评分数；本发明中药制剂10g生药/kg/天显著减少醋酸致小鼠的扭体数，改善“血瘀证”大鼠血液流变学等指标的作用。

上述研究结果显示本发明中药制剂对动物乳腺增生模型有较好的预防与治疗作用。其作用可能与降低动物血清E₂、P及PRL水平，降低E₂/T比值有关，同时也可能与本发明具有一定的镇痛、抗炎以及改善血液流变学指标等作用有关

具体实施方式

实施例1：

称取下列中药材作为原料：淫羊藿7500克、肉苁蓉6000克、桃仁6000克、郁金4500克、莪术6000克、香附4500克和鹿角2000克；鹿角粉碎成小于60目的鹿角细粉；郁金、莪术和香附清洗干净后打碎加郁金、莪术和香附总重量1倍量的水浸润后以水蒸汽蒸馏收集挥发油6小时，过滤，得到滤液和药渣，然后将药渣与淫羊藿、肉苁蓉和桃仁合并，加水减压煎煮二次，每次加药渣、淫羊藿、肉苁蓉和桃仁总重量10倍量的水煎煮2小时，沉淀、过滤，合并所有滤液备用；合并的滤液减压浓缩至55℃相对密度1.05后加乙醇至含醇量为60％，静置24小时，过滤，滤液回收乙醇后减压浓缩至55℃相对密度1.20的清膏，用喷雾制粒法将清膏、鹿角细粉、挥发油与适量糊精、适量矫味剂甜菊糖混匀干燥，制成颗粒，包装即得颗粒剂。

实施例2：

称取下列中药材作为原料：淫羊藿7500克、肉苁蓉6000克、桃仁6000克、郁金4500克、莪术6000克、香附4500克和鹿角2000克；鹿角粉碎成小于60目的鹿角细粉；郁金、莪术和香附清洗干净后打碎加郁金、莪术和香附总重量1倍量的水浸润后以水蒸汽蒸馏收集挥发油2小时，过滤，得到滤液和药渣，然后将药渣与淫羊藿、肉苁蓉和桃仁合并，加水常压煎煮二次，每次加药渣、淫羊藿、肉苁蓉和桃仁总重量10倍量的水煎煮1小时，沉淀、过滤，合并所有滤液备用；合并的滤液减压浓缩至60℃相对密度1.10后加乙醇至含醇量为60％，静置72小时，过滤，滤液回收乙醇后减压浓缩至60℃相对密度1.20的清膏，用喷雾制粒法将清膏、鹿角细粉、挥发油与适量糊精混匀干燥，制成颗粒，加入适量硬脂酸镁，压片，包衣，包装即得片剂。

实施例3：

称取下列中药材作为原料：淫羊藿1000克、肉苁蓉800克、桃仁3000克、郁金2200克、莪术3000克、香附2200克和鹿角300克；鹿角粉碎成小于60目的鹿角细粉；郁金、莪术和香附清洗干净后打碎加郁金、莪术和香附总重量15倍量的水浸润后以水蒸汽蒸馏收集挥发油8小时，过滤，得到滤液和药渣，然后将药渣与淫羊藿、肉苁蓉和桃仁合并，加水常压煎煮一次，每次加药渣、淫羊藿、肉苁蓉和桃仁总重量15倍量的水煎煮3小时，沉淀、过滤，合并所有滤液备用；合并的滤液减压浓缩至50℃相对密度1.20后加乙醇至含醇量为50％，静置12小时，过滤，滤液回收乙醇后减压浓缩至50℃相对密度1.40的清膏，用喷雾制粒法将清膏、鹿角细粉、挥发油与适量糊精、适量矫味剂甜菊糖混匀干燥，制成颗粒，包装即得颗粒剂。

实施例4：

称取下列中药材作为原料：淫羊藿15000克、肉苁蓉12000克、桃仁9000克、郁金6800克、莪术9000克、香附6800克和鹿角4000克；鹿角粉碎成小于60目的鹿角细粉；郁金、莪术和香附清洗干净后打碎加郁金、莪术和香附总重量5倍量的水浸润后以水蒸汽蒸馏收集挥发油3小时，过滤，得到滤液和药渣，然后将药渣与淫羊藿、肉苁蓉和桃仁合并，加水常压煎煮二次，每次加药渣、淫羊藿、肉苁蓉和桃仁总重量5倍量的水煎煮1小时，沉淀、过滤，合并所有滤液备用；合并的滤液减压浓缩至55℃相对密度1.10后加乙醇至含醇量为80％，静置20小时，过滤，滤液回收乙醇后减压浓缩至55℃相对密度1.30的清膏，将清膏、鹿角细粉和挥发油混匀，制成膏剂。

实施例5：

称取下列中药材作为原料：淫羊藿10000克、肉苁蓉3000克、桃仁7500克、郁金3200克、莪术4500克、香附5500克和鹿角1000克；鹿角粉碎成小于60目的鹿角细粉；郁金、莪术和香附清洗干净后打碎加郁金、莪术和香附总重量15倍量的水浸润后以水蒸汽蒸馏收集挥发油8小时，过滤，得到滤液和药渣，药渣加水减压煎煮三次，每次加药渣重量15倍量的水煎煮3小时，沉淀、过滤；淫羊藿、肉苁蓉和桃仁加水常压煎煮三次，每次加淫羊藿、肉苁蓉和桃仁总重量15倍量的水煎煮3小时，沉淀、过滤，合并所有滤液备用；合并的滤液减压浓缩至60℃相对密度1.20后加乙醇至含醇量为80％，静置72小时，过滤，滤液回收乙醇后减压浓缩至60℃相对密度1.40的清膏，用湿法制粒法将清膏、鹿角细粉、挥发油与适量糊精混匀干燥，制成颗粒，加入适量硬脂酸镁，压片，包衣，包装即得片剂。

实施例6：

称取下列中药材作为原料：淫羊藿3000克、肉苁蓉9000克、桃仁4500克、郁金5800克、莪术6000克、香附3600克和鹿角3000克；鹿角粉碎成小于60目的鹿角细粉；郁金、莪术和香附清洗干净后打碎加郁金、莪术和香附总重量1倍量的水浸润后以水蒸汽蒸馏收集挥发油2小时，过滤，得到滤液和药渣，药渣加水常压煎煮一次，每次加药渣重量5倍量的水煎煮1小时，沉淀、过滤；淫羊藿、肉苁蓉和桃仁加水减压煎煮一次，每次加淫羊藿、肉苁蓉和桃仁总重量5倍量的水煎煮1小时，沉淀、过滤，合并所有滤液备用；合并的滤液减压浓缩至50℃相对密度1.01后加乙醇至含醇量为50％，静置12小时，过滤，滤液回收乙醇后减压浓缩至50℃相对密度1.10的清膏，用喷雾制粒法将清膏、鹿角细粉、挥发油与适量糊精混匀干燥，制成颗粒，加入适量硬脂酸镁，压片，包衣，包装即得片剂。

将实施例1-6制得的中药制剂(即药物)分别进行各项指标测试，结果如下：

一、毒理检验：

急性毒性、长期毒性：由国家成都中药安全性评价中心进行急性毒理试验。

SPF级昆明种小鼠20只，经口单次灌胃216g生药/kg/d，相当于人拟用剂量(1.21g生药/kg/d)的178倍，每日观察并记录小鼠的外观、精神状态、呼吸、皮肤被毛、粪尿、眼、耳、鼻、口腔、生殖器等一般情况及其它中毒表现和死亡情况。每周测定小鼠体重2次，共计观察14天，观察结束后大体解剖也未见脏器异常。未见表现出毒性反应或死亡。

SPF级SD大鼠20只，2次(早上10点、下午4点)给予经口灌胃183g生药/kg/d，相当于临床拟用量的150倍，然后连续14天每日观察并记录大鼠的外观、精神状态、呼吸、皮肤被毛、粪尿、眼、耳、鼻、口腔、生殖器等一般情况及其它中毒表现和死亡情况。每周测定大鼠体重2次，各大鼠未见死亡及毒性症状出现，观察结束后大体解剖也未见脏器异常。未见表现出明显毒性。

大鼠按人用剂量(1.22g生药/kg/d)的50倍连续饲养180天，未见表现出明显毒性，在所设剂量(61.0g生药/kg/d)水平下基本安全。

以上试验表明实施例1-6制得的中药制剂安全范围较大。

二、功能试验结果：

1.对雌二醇致兔乳腺增生动物模型的预防作用

兔乳腺增生模型：兔肌肉注射苯甲酸雌二醇0.5mg/kg/d，隔天一次，连续30天；在实验结束前10天开始肌肉注射黄体酮4mg/kg/d，隔天一次，连续5次，并在造型的同时，各组动物分别灌胃给药，每天一次，连续30天，末次给药后24小时检测各项指标。

注射雌二醇可引起兔乳腺小叶数量增加、乳腺腺泡扩张、乳腺导管增多、扩张等，与对照组比较有统计学差异。使用本药物8g生药/kg/天及16g生药/kg/天组乳腺小叶数目较少，腺泡扩张减轻，乳腺导管减少，与模型组比较有统计学差异：

●实施例1制得的药物对雌二醇致兔乳腺增生模型动物乳腺病理的影响(x±S)

与模型组比较：^*表示P＜0.05；^**表示P＜0.01。

2.对大鼠乳腺增生动物模型的治疗作用

取体重为200-250g的雌性大鼠，随机分为假手术组和去势动物，去势动物在10％(质量百分比)乌拉坦(1g/kg)麻醉下，背位固定，去除脊柱两侧毛后，常规消毒，在无菌条件下结扎、切除双侧卵巢后，分层缝合；假手术组动物仅结扎、切除相同部位的一块脂肪组织。在术后第三天，将去势动物随机分为2组，即去势组(不注射苯甲酸雌二醇)和乳腺增生模型动物，除假手术组和去势组外，其余各组动物均肌肉注射苯甲酸雌二醇0.8mg/kg/d，隔天一次，连续90天，在造型第20天至30天期间，隔天注射一次黄体酮4mg/kg/d，连续5次。在造型30天后，将乳腺增生模型动物随机分为模型组、药物5g生药/kg/d、药物10g生药/kg/d、药物20g生药/kg/d、乳癖消(国药准字Z10970115)1.206g/kg/d(相当临床人用剂量的12倍)及他莫昔芬8mg/kg/d(相当临床人用剂量的16倍)，分别灌胃给药，每天一次，连续60天；假手术组、模型组及去势组则给以等体积的0.5％(质量百分比)羧甲基纤维素(CMC)。

模型组可见显著的乳腺小叶增生、间质增生、腺泡内分泌物多，腺泡呈扩张状态。药物各治疗组乳腺小叶数目少，间质增生偶见，腺泡内分泌物减少，腺泡扩张减轻，与模型组比较有统计学差异。

●实施例1制得的药物对乳腺增生大鼠乳腺病理的影响(治疗一个月)后，x±S

与模型组比较：^*表示P＜0.05；^**表示P＜0.01。

3.对亚急性炎症动物模型的影响：

取体重为140-170g的大鼠60只，雌性，随机分为对照组、药物5g生药/kg/d、药物10g生药/kg/d、药物20g生药/kg/d、乳癖消1.206g/kg/d及强的松10mg/kg/d，每天灌胃给药一次，对照组给以等体积的0.5％CMC水溶液，连续3天，末次给药前游标卡尺测定各动物左后足掌的厚度，末次给药后40min，在无菌操作下，给大鼠左后足跖部皮下注射1％(质量百分比)角叉菜胶生理盐水液0.05ml/只，然后测定给药后1、2、4、6小时时各动物左后足掌的厚度，并按以下公式计算其肿胀度，肿胀度＝(致炎后厚度-致炎前厚度)/致炎前厚度×100％。结果用t检验。

各药物组对角叉菜胶致大鼠足肿胀均有一定的抑制作用。

●实施例1制得的药物对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响(x±S)

与对照组比较：^▲表示P＜0.05；^▲▲表示P＜0.01。

4.对热板法疼痛动物模型的影响：

取体重为18-22g的小鼠，雌性，将小鼠置于55℃的金属板上，以踢腿、舔后足、跳跃等作为痛反应指标，选用反应潜伏期不超过30秒的小鼠作为实验动物，然后将合格动物随机分为对照组、药物5g生药/kg/d、药物10g生药/kg/d、药物20g生药/kg/d、乳癖消1.206g/kg/d及可待因40mg/kg/d，每天灌胃给药一次，对照组给以等体积的0.5％CMC水溶液，连续3天，测定末次给药后30、60、90、120min时各动物的痛阈时间，然后进行统计学检验(t检验)。

药物20g生药/kg/d和可待因40mg/kg/d可显著延长小鼠的痛阈时间，与对照组比较有统计学差异。

●实施例1制得的药物对热刺激致小鼠疼痛的影响(x±S)

与对照组比较：^▲表示P＜0.05。

5.对甲醛致小鼠足疼痛模型的影响：

取体重为18-22g的小鼠72只，雌性，随机分为对照组、药物5g生药/kg/d、药物10g生药/kg/d、药物20g生药/kg/d、乳癖消1.206g/kg/d及阿司匹林200mg/kg/d，每天灌胃给药一次，对照组给以等体积的0.5％CMC水溶液，连续3天，末次给药后60min，给各动物右前足皮下注射甲醛20μl/只，观察注射后5min、30min和60min时动物的行为，并对小鼠的痛反应按如下标准进行评分(每次观察时间为3min，以各动物在此间的最高评分作为当时的痛反应值)：0分：行走自如；1分：跛行，不动时足撑地；2分：抬足；3分：舔、咬足或抖足。其结果用秩和检验进行统计学分析。

各剂量组有一定的镇痛作用，药物20g生药/kg/d可显著减少甲醛引起小鼠的疼痛反应(疼痛评分数)，与对照组比较有统计学差异。

●实施例1制得的药物对甲醛致小鼠足疼痛的影响(x±S)

与对照组比较：^▲表示P＜0.05；^▲▲表示P＜0.01。

6.对“血瘀证”动物模型的影响：

模型动物全血粘度明显增加，与对照组比较有统计学差异；而其血浆粘度虽有增加的趋势，但与对照组比较无统计学意义。药物10g生药/kg/d可降低“血瘀证”大鼠的全血粘度，与模型组比较有统计学差异。

●实施例1制得的药物对“血瘀”大鼠血液流变学的影响(x±S)

与模型组比较：^*表示P＜0.05；与对照组比较：^▲表示P＜0.05；^▲▲表示P＜0.01。

乳腺增生病是青年女性的一种常见病，其病因、病机目前还不完全清楚。现代医学认为该病与神经内分泌特别是雌二醇、催乳素及孕酮的分泌失调密切相关。而中医认为该病为“乳癖”范围，是冲任失调、肝气郁滞血瘀所致，治疗上主要以调理冲任、疏肝理气、化瘀散结、活血止痛等法为主。

实验研究结果显示：本发明药物可预防雌二醇和孕酮联合诱导的兔乳腺增生，该药对雌二醇和孕酮联合诱导的大鼠乳腺增生模型也有很好的治疗作用，其防治作用可能与该药能降低大鼠血中雌二醇、孕酮和催乳素水平以及增加其睾酮水平有关；而该药所具有的抗炎、镇痛及改善血液流变学等作用也可能与该药抗乳腺增生作用有关。

7.在临床研究上：

将实施例1制得的中药制剂按73g生药/d给具有乳腺增生病的女性患者进行治疗，随机分为治疗组和对照组。服用药物3个月。治疗组75例，其临床痊愈率为32％，总有效率为93.33％；天冬素对照组23例，其临床痊愈率为8.7％，总有效率为73.91％(p＜0.05)。另外临床结果还表明本发明的中药制剂对乳腺增生病患者黄体期血清激素(E₂、P、T、FSH、LH、PRL)失调有一定的调整作用。

Claims (1)

1.一种治疗乳腺增生病的中药制剂，称取下列中药材作为原料：淫羊藿7500克、肉苁蓉6000克、桃仁6000克、郁金4500克、莪术6000克、香附4500克和鹿角2000克；鹿角粉碎成小于60目的鹿角细粉；郁金、莪术和香附清洗干净后打碎加郁金、莪术和香附总重量1倍量的水浸润后以水蒸汽蒸馏收集挥发油6小时，过滤，得到滤液和药渣，然后将药渣与淫羊藿、肉苁蓉和桃仁合并，加水减压煎煮二次，每次加药渣、淫羊藿、肉苁蓉和桃仁总重量10倍量的水煎煮2小时，沉淀、过滤，合并所有滤液备用；合并的滤液减压浓缩至55℃相对密度1.05后加乙醇至含醇量为60％，静置24小时，过滤，滤液回收乙醇后减压浓缩至55℃相对密度1.20的清膏，用喷雾制粒法将清膏、鹿角细粉、挥发油与适量糊精、适量矫味剂甜菊糖混匀干燥，制成颗粒，包装即得颗粒剂。