CN101912447A - 夏天无总碱自乳化释药系统及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种夏天无总碱自乳化释药系统，其特征在于：所述释药系统的有效成分由夏天无总碱和辅料构成；夏天无总碱提取物1～70％，辅料30～99％；其中辅料为乳化剂、助乳化剂和油相，或其中的两种；油相、乳化剂和助乳化剂的比例为1～20∶1～20∶0.5～20。其解决了以往的夏天无总碱制剂水溶性很小、生物利用度较低和崩解速度慢的问题。利于推广应用。
Description
技术领域：本发明提供一种夏天无总碱提取物的新型口服释药系统，即夏天无总碱自乳化释药系统及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
背景技术：夏天无为为罂粟科植物伏生紫堇的干燥块茎，夏天无性苦，微辛，温，归肝经。具有活血祛瘀，通络，行气止痛的功效，能降压镇痉。用于中风偏瘫，半身不遂，跌打损伤，风湿性关节炎，坐骨神经痛，小儿麻痹后遗症。目前，对其化学成分、药理作用等进行了较系统的研究探讨。夏天无的含有二十多种生物碱生物碱类物质，主要包括原阿片碱，延胡索乙素，夏无碱，隐品碱，紫堇碱，球紫堇碱，巴马汀等，其中原阿片碱，延胡索乙素已被证明是其主要的有效成分。具有解痉镇痛，扩张血管，抗炎抗凝等多种药理作用。
目前。市场上以夏天无总碱提取物为原料的制剂主要有夏天无片、夏天无注射液、夏天无滴眼液等。由于夏天无总碱中绝大多数成分的水溶性很小，其溶出成为吸收的限速步骤，使其生物利用度较低。同时，中药片剂存在崩解速度慢的缺点，更加影响口服制剂的吸收和生物利用度。另外，为掩盖夏天无生物碱的苦味，还需对片剂进行包糖衣，进一步阻碍了其崩解的时间。由于以上缺点，一定程度上影响了夏天无应有的疗效，限制了夏天无在临床上的应用，因此，开发新型夏天无口服制剂势在必行。
发明内容：
发明目的：本发明提供一种夏天无总碱用途和夏天无总碱自乳化释药系统及制备方法，其目的是解决以往的夏天无总碱制剂水溶性很小、生物利用度较低和崩解速度慢的问题。
技术方案：本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种夏天无总碱自乳化释药系统，其特征在于：所述释药系统的活性成分由夏天无总碱和辅料构成；夏天无总碱提取物占质量分的1～70％，辅料占质量分的30～99％；其中辅料为乳化剂、助乳化剂和油相，或其中的两种；油相、乳化剂和助乳化剂之间的质量分数比为1～20∶1～20∶0.5～20。
所述辅料之一为乳化剂；辅料中的其他辅料为助乳化剂和油相，或者助乳化剂和油相任选其一，其中乳化剂取1～20份的质量分；助乳化剂1～20份质量分；油相取0.5～20份的质量分。
所述乳化剂可以使用液态卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚乙二醇15羟硬脂酸酯、吐温类或司盘类中的一种，或者由这些物质中的两种或者两种以上组成的混合物。
助乳化剂使用乙醇、丙二醇、甘油、分子量为200-600的聚乙二醇、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚、甘油糠醛、二甲基异山梨酯等这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或者两种以上组成的混合物。
油相使用天然植物油，或者经过结构改造和水解后的植物油或脂肪酸酯，可以为其中一种，也可以是两种或两种以上的混合物。
所述油相采用油酸山梨醇酯、质量比为90∶10的油酸甘油酯和丙二醇的混合物、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、含90％亚油酸甘油酯的纯化向日葵油单甘油酯、主要是含油酸25％和亚油酸54％的甘油三酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯或亚油酸乙酯中的一种或几种。
一种如上所述的夏天无总碱自乳化释药系统的制备方法，其特征在于：
①、按照权利要求1的比例取夏天无总碱和辅料备用；
②、在20～60℃水浴中，将辅料充分熔融并混匀；
③、在“②”步骤中的混合物中加入夏天无总碱提取物，使其有效成分充分溶解即得。
所述夏天无总碱自乳化释药系统制备成口服给药的剂型，包括胶囊、缓控释胶囊、软胶囊、溶液、固体粉末、颗粒、片剂或缓控释片剂。
当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要在“③”步骤后加入其它辅料，该其它辅料为吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要在“③”步骤后加入其它辅料，该其它辅料为崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料；当制备胶囊或缓控释胶囊的时候，需要在“③”步骤后加入其它辅料，该其它辅料为润滑剂和缓控释材料。
夏天无总碱自乳化释药系统用于制备预防和治疗由化学性物质及药物引起的急性肝损伤疾病的药物中。
优点及效果：本发明提供一种夏天无总碱自乳化释药系统，其特征在于：所述释药系统的有效成分由夏天无总碱和辅料构成；夏天无总碱提取物1～70％，辅料30～99％；其中辅料为乳化剂、助乳化剂和油相，或其中的两种；油相、乳化剂和助乳化剂的比例为1～20∶1～20∶0.5～20。
自乳化释药系统(Self-emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)是由油相、乳化剂和/或助乳化剂组成的均一透明的溶液，在环境温度(通常指37℃)和温和搅拌的情况下，由于乳化剂的存在，自发乳化形成粒径在5微米左右或小于5微米的乳剂。随着乳化剂用量的增加，所形成的乳剂粒径达到100纳米以下时即可形成自微乳化释药系统(Self-microemulsifying Drug Delivery System，SMEDDS)。药物存在于这些细小的油滴中，可以快速分布于整个胃肠道中，药物依靠巨大的比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出，从而提高了药物的生物利用度。
油相一般占SEDDS处方的1％～99％(w/w)，作为本发明的油相，要求能以较少的用量溶解处方中的药物，并在低温条件下不会析出药物，同时遇水后容易被处方中的乳化剂乳化。本发明中应用的油相包括大豆油、花生油、红花油、橄榄油等天然植物油或者经过改良的天然植物油，以及脂肪酸酯，尤其是是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯(medium-chain glyceride，简称MCT)。除常用的可口服的植物油和改良植物油外，还有下列油相对水难溶性药物溶解性较好，自乳化性能优良，可用于本发明中：
Arlacel 80(HLB＝4.3) 油酸山梨醇酯
Arlacel 86(HLB＝2.8) 油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)
Capmul MCM(HLB＝5.5～6.0) 椰子油C8/C10甘油单酯或双酯
Captex 200(oil) 椰子油C8/C10丙二醇双酯
Captex 355(oil) 椰子油C8/C10甘油三酯
Miglyol 812(oil) 椰子油C8/C10甘油三酯
Myvacet(oil) 纯化乙酰化的单甘油酯
Myverol 18-92(HLB＝3～7) 纯化向日葵油单甘油酯(含90％亚油酸甘油酯)
Soybean oil 主要是含油酸(25％)和亚油酸(54％)的甘油三酯
Peceol(HLB＝3) 油酸甘油酯
Maisine(HLB＝3) 亚油酸甘油酯
Gelucire 44/14(HLB＝14) 聚乙二醇月桂酸甘油酯
SEDDS中的乳化剂一般采用高HLB的非离子乳化剂，其用量一般占SEDDS处方的1％～99％(w/w)。非离子乳化剂比离子乳化剂毒性低，它们只引起胃肠道壁渗透性的可逆性转变。高HLB乳化剂的强亲水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水溶性环境中扩散所必要的，它能使自乳化过程更快。乳化剂是双亲性的，它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防止药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，这对有效吸收非常重要。当乳化剂含量高到一定程度的时候，将会导致自微乳化体系的形成。本发明采用不同种类的液体或固体乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween、等乳化剂。为了达到好的乳化效果，通常采用30％以上的乳化剂。以下是制备自乳化制剂常用的一些乳化剂：
Ophase 31(HLB＝4.0) 液态卵磷脂
Cremophor EL(HLB＝13.5) 聚氧乙烯蓖麻油
Labrafac CM 10(HLB＝10) 椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯
Labrafil M 1944CSD(HLB＝3～4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯
Labrafil M 2125CS(HLB＝3～4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯
Tagat TO(HLB＝11.3) 聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯
Tween 80(HLB＝11.0) 聚氧乙烯失水山梨醇
Labrasol(HLB＝14) 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯
Solutol HS15(HLB＝14～16) 聚乙二醇15羟硬脂酸酯
SEDDS中的助乳化剂，它既有亲水性也有亲油性。助乳化剂有助于活性成分形成均匀的乳剂和保持乳剂在贮存过程中的稳定性。在该发明中可使用的辅助表面活性剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量在200-600)、丙烯碳酸酯(propylene carbonate)、乙二醇单乙基醚(transcutol)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯等或者以上的混合物。
该发明很好的解决了以往的夏天无总碱制剂存在的水溶性很小、生物利用度较低和崩解速度慢的问题。适合于在医药技术领域的推广应用。
附图说明：
图1：夏天无总碱自乳化软胶囊与市售片剂的溶出度曲线图。
具体实施方式：下面结合实施例对本发明做进一步的说明：
本发明提供一种夏天无总碱自乳化释药系统，其特征在于：所述释药系统的有效成分由夏天无总碱和辅料构成；夏天无总碱提取物1～70％，辅料30～99％；其中辅料为乳化剂、助乳化剂和油相，或其中的两种；油相、乳化剂和助乳化剂的比例为1～20∶1～20∶0.5～20。
其中的油相除常用的可口服的植物油和改良植物油外，还有下列油相对水难溶性药物溶解性较好，自乳化性能优良，可用于本发明中：
Arlacel 80(HLB＝4.3) 油酸山梨醇酯
Arlacel 86(HLB＝2.8) 油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)
Capmul MCM(HLB＝5.5～6.0) 椰子油C8/C10甘油单酯或双酯
Captex 200(oil) 椰子油C8/C10丙二醇双酯
Captex 355(oil) 椰子油C8/C10甘油三酯
Miglyol 812(oil) 椰子油C8/C10甘油三酯
Myvacet(oil) 纯化乙酰化的单甘油酯
Myverol 18-92(HLB＝3～7) 纯化向日葵油单甘油酯(含90％亚油酸甘油酯)
Soybean oil 主要是含油酸(25％)和亚油酸(54％)的甘油三酯
Peceol(HLB＝3) 油酸甘油酯
Maisine(HLB＝3) 亚油酸甘油酯
Gelucire 44/14(HLB＝14) 聚乙二醇月桂酸甘油酯
SEDDS中的乳化剂一般采用高HLB的非离子乳化剂，其用量一般占SEDDS处方的1％～99％(w/w)。非离子乳化剂比离子乳化剂毒性低，它们只引起胃肠道壁渗透性的可逆性转变。高HLB乳化剂的强亲水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水溶性环境中扩散所必要的，它能使自乳化过程更快。乳化剂是双亲性的，它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防止药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，这对有效吸收非常重要。当乳化剂含量高到一定程度的时候，将会导致自微乳化体系的形成。本发明采用不同种类的液体或固体乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween、等乳化剂。为了达到好的乳化效果，通常采用30％以上的乳化剂。以下是制备自乳化制剂常用的一些乳化剂：
Ophase 31(HLB＝4.0) 液态卵磷脂
Cremophor EL(HLB＝13.5) 聚氧乙烯蓖麻油
Labrafac CM 10(HLB＝10) 椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯
Labrafil M 1944CSD(HLB＝3～4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯
Labrafil M 2125CS(HLB＝3～4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯
Tagat TO(HLB＝11.3) 聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯
Tween 80(HLB＝11.0) 聚氧乙烯失水山梨醇油酸酯
Labrasol(HLB＝14) 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯
Solutol HS15(HLB＝14～16) 聚乙二醇15羟硬脂酸酯
SEDDS中的助乳化剂，它既有亲水性也有亲油性。助乳化剂有助于活性成分形成均匀的乳剂和保持乳剂在贮存过程中的稳定性。在该发明中可使用的辅助表面活性剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量在200-600)、丙烯碳酸酯(propylene carbonate)、乙二醇单乙基醚(transcutol)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯等或者以上的混合物。
助乳化剂使用乙醇、丙二醇、甘油、分子量为200-600的聚乙二醇、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚、甘油糠醛、二甲基异山梨酯等这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或者两种以上组成的混合物。
实施例一：
处方组成如下： (g)
夏天无总碱提取物 15
油酸乙酯 135
Tween 80 120
丙二醇 45
维生素E 10
共制成1000粒释药系统
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂和抗氧剂等成分，也就是上表中的油酸乙酯、Tween 80、丙二醇和维生素E，在40℃的恒温振荡浴中振荡，使可以溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成软胶囊。或将加入其他辅料制备其他剂型；
当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要加入吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料。
实施例二：
处方组成如下： (g)
夏天无总碱提取物 15
Miglyol 812 135
Tween 80 67.5
Cremophor EL 67.5
丙二醇 30
共制成1000粒释药系统
制备工艺同例一。
实施例三：
处方组成如下： (g)
夏天无总碱提取物 15
油酸乙酯 120
Solutol HS 15 135
Transcutol 45
维生素E 10
共制成1000粒释药系统
制备工艺同例一。
实施例四：
处方组成如下： (g)
夏天无总碱提取物 15
油酸乙酯 120
Solutol HS 15 135
Transcutol 45
微粉硅胶 250
微晶纤维素 250
PVPP溶液 适量
硬脂酸镁 适量
共制成1000粒释药系统
制备工艺：
夏天无总碱自乳化片剂制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂等成分，在40℃的恒温振荡浴中振荡，使可以溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温。选取微粉硅胶、微晶纤维素等吸附剂，加入到自乳化释药系统中，搅拌使其均匀吸附在吸附剂上，加入粘合剂，崩解剂，润滑剂，高分子骨架材料等常用辅料，压制成片剂。也可以选用常用辅料对其进行包衣，得到肠溶片或缓控释片剂。或将加入其他辅料制备其他剂型；
当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要加入吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料。
实施例5： (g)
夏天无总碱提取物 10
植物油 330
卵磷脂 330
乙醇 330
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，也就是上表中的卵磷脂、乙醇和植物油，在20℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。或将加入其他辅料制备其他剂型；
当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要加入吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料。
实施例6： (g)
夏天无总碱提取物 20
油酸山梨醇酯 10
聚氧乙烯(氢化)蓖麻油 20
丙二醇 50
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，也就是上表中的聚氧乙烯(氢化)蓖麻油、丙二醇和油酸山梨醇酯，在60℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要加入吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料。
实施例7： (g)
夏天无总碱提取物 70
椰子油C8/C10甘油单酯或双 9
酯
椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯 15
甘油 6
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，也就是上表中所示的成分，在30℃的恒温振荡浴中振荡，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要加入吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料。
实施例8： (g)
夏天无总碱提取物 40
椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯 20
亚油酸甘油酯 20
分子量为200-600的聚乙二醇 20
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，也就是上表中所示的物质，在30℃的恒温振荡浴中振荡，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例9： (g)
夏天无总碱提取物 60
椰子油C8/C10甘油三酯 15
聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯 20
碳酸丙二酯 5
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，也就是上表中所示的成分，在30℃的恒温振荡浴中振荡，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例10： (g)
夏天无总碱提取物 68
纯化乙酰化的单甘油酯 6
聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯 6
乙二醇单乙基醚 20
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，也就是上表中所示的成分，在50℃的恒温振荡浴中振荡，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例11： (g)
夏天无总碱提取物 60
纯化向日葵油单甘油酯(含90 6
％亚油酸甘油酯)
聚乙二醇15羟硬脂酸酯 4
甘油糠醛 30
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，也就是上表中也就是上表中所示的成分，在35℃的恒温振荡浴中振荡，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要加入吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料。
实施例12： (g)
夏天无总碱提取物 60
油酸(25％)和亚油酸(54％) 6
的甘油三酯
聚乙二醇15羟硬脂酸酯 4
二甲基异山梨酯 30
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，也就是上表中所示的物质，在35℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例13： (g)
夏天无总碱提取物 60
油酸(25％)和亚油酸(54％) 6
的甘油三酯
聚乙二醇15羟硬脂酸酯 4
二甲基异山梨酯 30
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，也就是上表中也就是上表中所示的成分，在35℃的恒温振荡浴中振荡，使课溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例14： (g)
夏天无总碱提取物 60
油酸甘油酯 6
聚乙二醇15羟硬脂酸酯 4
二甲基异山梨酯 30
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，也就是上表中也就是上表中所示的成分，在35℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例15： (g)
夏天无总碱提取物 60
亚油酸甘油酯 6
聚乙二醇15羟硬脂酸酯 4
二甲基异山梨酯 30
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，也就是上表中也就是上表中所示的成分，在35℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要加入吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料。
实施例16： (g)
夏天无总碱提取物 60
聚乙二醇月桂酸甘油酯 6
聚乙二醇15羟硬脂酸酯 4
二甲基异山梨酯 30
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，也就是上表中也就是上表中所示的成分，在35℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要加入吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料。
实施例17： (g)
夏天无总碱提取物 1
卵磷脂 33
丙二醇 66
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂和助乳化剂两种成分，也就是上表中的卵磷脂和丙二醇，在20℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例18： (g)
夏天无总碱提取物 70
聚氧乙烯(氢化)蓖麻油 20
碳酸丙二酯 10
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂和助乳化剂两种成分，也就是上表中的聚氧乙烯(氢化)蓖麻油和碳酸丙二酯，在60℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例19： (g)
夏天无总碱提取物 60
椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯 20
甘油糠醛 20
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂和助乳化剂两种成分，也就是上表中的椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯和甘油糠醛，在40℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例20： (g)
夏天无总碱提取物 60
聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯 20
丙二醇 20
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂和助乳化剂两种成分，也就是上表中的聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯和丙二醇，在35℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要加入吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料。
实施例21： (g)
夏天无总碱提取物 30
聚乙二醇15羟硬脂酸酯 28
二甲基异山梨酯 42
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂和助乳化剂两种成分，也就是上表中的聚乙二醇15羟硬脂酸酯和二甲基异山梨酯，在35℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要加入吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料。
实施例22： (g)
夏天无总碱提取物 10
油酸山梨醇酯 45
卵磷脂 45
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的油相和乳化剂两种成分，也就是上表中的油酸三梨醇酯和卵磷脂，在20℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例23： (g)
夏天无总碱提取物 1
油酸山梨醇酯 45
卵磷脂 54
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的油相和乳化剂两种成分，也就是上表中的油酸三梨醇酯和卵磷脂，在20℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。或加入其它辅料制备其他剂型；
当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要加入吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料。
实施例24： (g)
夏天无总碱提取物 1
椰子油C8/C10甘油单酯或双 45
酯
聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯 54
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的油相和乳化剂两种成分，也就是上表中的椰子油C8/C10甘油单酯或双酯和聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，在60℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例25： (g)
夏天无总碱提取物 70
椰子油C8/C10甘油三酯 15
聚乙二醇15羟硬脂酸酯 15
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的油相和乳化剂两种成分，也就是上表中的椰子油C8/C10甘油三酯或聚乙二醇15羟硬脂酸酯，在45℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例26： (g)
夏天无总碱提取物 50
纯化乙酰化的单甘油酯 20
聚氧乙烯(氢化)蓖麻油 30
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的油相和乳化剂两种成分，也就是上表中的纯化乙酰化的单甘油酯或聚氧乙烯(氢化)蓖麻油，在45℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例27： (g)
夏天无总碱提取物 50
纯化乙酰化的单甘油酯 20
乙醇 30
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的油相和助乳化剂两种成分，也就是上表中的纯化乙酰化的单甘油酯或聚氧乙烯(氢化)蓖麻油，在45℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例28： (g)
夏天无总碱提取物 1
油酸山梨醇酯 33
甘油 66
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的油相和助乳化剂两种成分，也就是上表中的油酸山梨醇酯和甘油醇，在20℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。或加入其它辅料制备其他剂型；
当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要加入吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料。
实施例29： (g)
夏天无总碱提取物 70
纯化乙酰化的单甘油酯 20
甘油 10
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的两种成分，也就是上表中的纯化乙酰化的单甘油酯和甘油，在60℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例30： (g)
夏天无总碱提取物 60
椰子油C8/C10甘油单酯或双 20
酯
碳酸丙二酯 20
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的油相和助乳化剂两种成分，也就是上表中的椰子油C8/C10甘油单酯或双酯和碳酸丙二酯，在40℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例31： (g)
夏天无总碱提取物 30
椰子油C8/C10甘油三酯 28
二甲基异山梨酯 42
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的油相和助乳化剂两种成分，也就是上表中的椰子油C8/C10甘油三酯和二甲基异山梨酯，在35℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例32： (g)
夏天无总碱提取物 30
油酸甘油酯 28
甘油糠醛 42
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的油相和助乳化剂两种成分，也就是上表中的油酸甘油酯和甘油糠醛，在35℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例33： (g)
夏天无总碱提取物 30
聚乙二醇月桂酸甘油酯 28
乙二醇单以基醚 42
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的油相和助乳化剂两种成分，也就是上表中的聚乙二醇月桂酸甘油酯和乙二醇单以基醚，在50℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。或加入其它辅料制备其他剂型；
当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要加入吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料。
实施例34： (g)
夏天无总碱提取物 10
油酸山梨醇酯 300
纯化乙酰化的单甘油酯 30
卵磷脂 150
聚氧乙烯蓖麻油 180
乙醇 330
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，在20℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例35： (g)
夏天无总碱提取物 20
椰子油C8/C10)甘油三酯 5
油酸甘油酯 5
聚氧乙烯(氢化)蓖麻油 20
丙二醇 30
乙醇 20
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，在60℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例36： (g)
夏天无总碱提取物 70
椰子油C8/C10甘油单酯或双 5
酯
椰子油C8/C10丙二醇双酯 4
椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯 4
杏仁油酸聚乙二醇甘油酯 2
甘油 10
甘油糠醛 5
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，在30℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。或加入其它辅料制备其他剂型；
当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要加入吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料。
实施例37： (g)
夏天无总碱提取物 40
椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯 10
椰子油C8/C10甘油三酯 8
亚油酸甘油酯 2
聚氧乙烯(80)甘油三油酸酯 10
聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯 5
杏仁油酸聚乙二醇甘油酯 5
二甲基异山梨酯 7
分子量为200-600的聚乙二醇 8
乙醇 5
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，在30℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
实施例38： (g)
夏天无总碱提取物 60
椰子油C8/C10甘油三酯 15
聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯 10
液态卵磷脂 10
碳酸丙二酯 1
丙二醇 2
甘油 2
制备工艺：
夏天无总碱自乳化软胶囊制备方法：称取处方量的夏天无总碱提取物，加入处方量的乳化剂、助乳化剂和油相等成分，在30℃的恒温振荡浴中振荡，使可溶解的有效成分溶解，摇匀，待药液降至室温后，加入崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料压制成胶囊、软胶囊或缓释胶囊。
夏天无总碱自乳化释药系统与市售片剂溶出度的比较
将制得的夏天无总碱自乳化释药系统(以软胶囊为例)，市售夏天无片剂进行溶出度试验，结果见图1。
溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)，以蒸馏水为溶出介质，温度为37±0.5℃，转速为100r/min，依法操作，分别在5、10、20、30、45、60min时，取溶液适量(同时补充同温同体积的新鲜介质)，稀释至适宜浓度，作为样品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)，在282nm的波长处测定峰面积。取原阿片碱和延胡索乙素对照品适量，用流动相配成适宜浓度的对照溶液，同法测定，计算出每粒胶囊的累积溶出量。
由结果可见，如图1所示，以有效成分原阿片碱和延胡索乙素为指标，自制的夏天无总碱自乳化释药系统比市售夏天无片剂的溶出度显著提高。
另外，夏天无总碱自乳化释药系统还可以用来制备治疗抗化学性肝损伤的药物。
夏天无总碱自乳化释药系统抗化学性肝损伤试验
健康昆明种雄性小鼠，体重18-22g，随机均衡分为7组，每组12只。阳性给药组灌胃给予联苯双酯(150mg·kg-1，混悬于4％CMC-Na溶液中)；普通片剂组灌胃给予夏天无片混悬液，相当于Pro 20mg·kg-1，给药容积为0.2ml·10g-1；XA SMEDDS制剂组灌胃给予SMEDDS制剂，相当于Pro 10-40mg·kg-1(分别为低、中、高剂量组)；空白组和化学性损伤模型组给予同等容积的蒸馏水。各组每日给药一次，连续给药7天。小鼠于末次给药1h后，i.p.给予化学性肝损伤模型试剂或药物，给药容积为10ml·kg-1，空白组i.p.给予同等容量的大豆色拉油，禁食16h后，眼后丛静脉取血，分离血清测定门冬氨酸转移酶(AST)和丙氨酸转移酶(ALT)，同时分离肝组织，测定肝体比重。
化学性肝损伤模型分别为：四氯化碳(CCl4)模型；对乙酰氨基酚模型(ACAP)；硫代乙酰胺模型(TAA)。
试验结果见表1-表3，由试验结果可知，夏天无总碱及其自乳化释药系统制剂对由CCl4、对乙酰氨基酚、硫代乙酰胺所致急性化学性肝损伤有较好的保护作用。
表1.夏天无制剂对于由四氯化碳导致的急性肝损伤小鼠肝比重，血清门冬氨酸转移酶和血清丙氨酸转移酶的影响
注：与空白组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表2.夏天无制剂对于由对乙酰氨基酚导致的急性肝损伤小鼠肝比重，血清门冬氨酸转移酶和血清丙氨酸转移酶的影响
注：与空白组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表3.夏天无制剂对于由硫代乙酰胺导致的急性肝损伤小鼠肝比重，血清门冬氨酸转移酶和血清丙氨酸转移酶的影响
注：与空白组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
终上所述，本发明操作简洁高效，效果明显，利于推广应用。
Claims (10)
1.一种夏天无总碱自乳化释药系统，其特征在于：所述释药系统的活性成分由夏天无总碱和辅料构成；夏天无总碱提取物占质量分的1～70％，辅料占质量分的30～99％；其中辅料为乳化剂、助乳化剂和油相，或其中的两种；油相、乳化剂和助乳化剂之间的质量分数比为1～20∶1～20∶0.5～20。
2.根据权利要求1所述的夏天无总碱自乳化释药系统，其特征在于：所述辅料之一为乳化剂；辅料中的其他辅料为助乳化剂和油相，或者助乳化剂和油相任选其一，其中乳化剂取1～20份的质量分；助乳化剂1～20份质量分；油相取0.5～20份的质量分。
3.根据权利要求1所述的夏天无总碱自乳化释药系统，其特征在于：所述乳化剂可以使用液态卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚乙二醇15羟硬脂酸酯、吐温类或司盘类中的一种，或者由这些物质中的两种或者两种以上组成的混合物。
4.根据权利要求1所述的夏天无总碱自乳化释药系统，其特征在于：助乳化剂使用乙醇、丙二醇、甘油、分子量为200-600的聚乙二醇、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚、甘油糠醛、二甲基异山梨酯等这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或者两种以上组成的混合物。
5.根据权利要求1所述的夏天无总碱自乳化释药系统，其特征在于：油相使用天然植物油，或者经过结构改造和水解后的植物油或脂肪酸酯，可以为其中一种，也可以是两种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求5所述的夏天无总碱自乳化释药系统，其特征在于：所述油相采用油酸山梨醇酯、质量比为90∶10的油酸甘油酯和丙二醇的混合物、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、含90％亚油酸甘油酯的纯化向日葵油单甘油酯、主要是含油酸25％和亚油酸54％的甘油三酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯或亚油酸乙酯中的一种或几种。
7.一种如权利要求1所述的夏天无总碱自乳化释药系统的制备方法，其特征在于：
①、按照权利要求1的比例取夏天无总碱和辅料备用；
②、在20～60℃水浴中，将辅料充分熔融并混匀；
③、在“②”步骤中的混合物中加入夏天无总碱提取物，使其有效成分充分溶解即得。
8.根据权利要求7所述的夏天无总碱自乳化释药系统的制备方法，其特征在于：所述夏天无总碱自乳化释药系统制备成口服给药的剂型，包括胶囊、缓控释胶囊、软胶囊、溶液、固体粉末、颗粒、片剂或缓控释片剂。
9.根据权利要求8所述的夏天无总碱自乳化释药系统的制备方法，其特征在于：当制备口服固体粉末或颗粒的时候，需要在“③”步骤后加入其它辅料，该其它辅料为吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和高分子骨架材料；当制备片剂或缓控释片剂的时候，需要在“③”步骤后加入其它辅料，该其它辅料为崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂和缓控释材料；当制备胶囊或缓控释胶囊的时候，需要在“③”步骤后加入其它辅料，该其它辅料为润滑剂和缓控释材料。
10.根据权利要求1所述的夏天无总碱自乳化释药系统的应用，其特征在于：夏天无总碱自乳化释药系统用于制备预防和治疗由化学性物质及药物引起的急性肝损伤疾病的药物中。
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- 2010-07-30 CN CN2010102404054A patent/CN101912447B/zh not_active Expired - Fee Related
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