BRPI0806876A2 - Formulações farmacêuticas multifásicas de fármacos pobremente solúveis em água para variabilidade reduzida de alimentação/jejum e biodisponibilidade oral aprimorada - Google Patents

Description

“FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS MULTIFÁSICAS DE FÁRMÂCOS POBREMENTE SOLÚVEIS EM ÁGUA PARA VARIABILIDADE REDUZIDA DE ALIMENTAÇÃO/JEJUM E BIODISPONIBILIDADE ORAL APRIMORADA”

Referência cruzada aos pedidos relacionados

O presente pedido reivindica os benefícios do Pedido de Patente US Provisório número de série 60/881,470, intitulado "Multi-phasic Pharmaceutical Formulaçãos of Poorly Water-soluble Drugs for Reduced Fed/Fasted Variability and Improved Oral Bioavailability", depositado em 22 de Janeiro de 2007, o conteúdo do qual se encontra aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os fins.

Campo da Invenção

Em geral a presente invenção está direcionada a composições multifásicas de fár- macos pobremente solúveis em água e métodos de produção dos mesmos. Mais particu- larmente, as referidas composições podem ser usadas para reduzir variabilidade de absor- ção de alimentação/jejum e aprimorar a biodisponibilidade oral dos ingredientes farmacêuti- cos ativos.

Antecedentes

Um ingrediente farmacêutico ativo (API) que é prontamente solúvel em água não é difícil de formular em uma forma de dosagem adequada. Adicionalmente, os referidos fár- macos são improváveis de acarretarem significantes problemas com relação à biodisponibi- lidade quando administrados através da via oral ou outras vias de administração. Entretanto, a formulação de fármacos terapêuticos pobremente solúveis em água em formas de dosa- gem adequadas constitui um desafio significante. Isto é em virtude de dificuldades em tornar o API biodisponível em sistemas biológicos aquosos. No caso de formulações pretendidas para administração oral, muitos APls pobremente solúveis em água são susceptíveis à ab- sorção inadequada do fármaco, ou são absorvidos sob coeficientes desordenadamente va- riáveis e/ou extensão de absorção de fármaco. Isto pode ser ainda mais complicado pela variabilidade em virtude da presença ou ausência de alimento no estômago; isto é, variabili- dade de alimentação/jejum. Alguns APIs pobremente solúveis em água não são nunca co- mercializados pelo fato de que os mesmos não podem ser solubilizados de modo eficaz no meio biológico, e portanto falham em exibir atividade terapêutica aceitável em vivo. Alterna- tivamente, a quantidade de API pobremente solúvel em água necessária para ser adminis- trada para alcançar um nível aceitável de atividade terapêutica pode ser excessivamente alta, dado a pobre solubilidade em água do agente, e possivelmente resultando em toxicida- de inaceitável.

Redução do tamanho de partícula do APl resulta em maior área de superfície, o que pode resultar em maior solubilidade em água e/ou melhores propriedades de dissolu- ção. Técnicas tais como microprecipitação, mícronização, trituração, homogeneização, ge- ração de partículas de fluido super crítico, etc. foram usadas para reduzir tamanhos de par- tícula dos APIs. Técnicas de trituração exemplificativas tipicamente incluem trituração seca e molhada. Entretanto, trituração seca não oferece benefícios adicionais tais como estabiliza- ção de superfície, maior capacidade de umídificação, ou propriedades de dispersão aprimo- 5 radas, e trituração molhada pode ter custo proibitivo para uma série APIs. Há diversas tec- nologias comerciais para ir de encontro os referidos itens ou seja tecnologia de NanoCrys- tal® da élan, tecnologia NanoEdgee da Baxter, tecnologia de Insolúvel Drug Delivery (IDDe) da Skye Pharma, e tecnologia BioriseE da Eurand.

Composições de fármaco de forma líquida são abundantes na indústria farmacêuti- 10 ca, existindo como composições de soluções, suspensões, emulsões, e semelhante. Embo- ra formas de dosagem líquidas sejam formas convenientes, especialmente para aplicações pediátricas e geriátricas, a conversão das referidas composições líquidas em uma forma de dosagem sólida (isto é, tabletes ou cápsulas) pode acrescentar significativamente não só com relação à anuência do paciente mas também com o valor comercial aos produtos. So- 15 luções ou suspensões simples com base em água podem ser convertidas em uma forma de dosagem sólida correspondente, por exemplo, por liofilização com crioprotetores adequa- dos, a massa resultante sendo misturada com um ou mais diluentes adequados, seguido de preenchimento em cápsulas ou compressão em tabletes.

Há uma necessidade na técnica de métodos econômicos de formulação de API po- 20 bremente solúvel em água e solúvel em água em formas de dosagem adequadas exibindo ótima eficácia em vivo. Particularmente, há uma necessidade para formas de dosagem orais de APIs pobremente solúveis em água os quais exibem reduzida variabilidade de absorção de alimentação/jejum, ou similar ou perfis de absorção bioequivalentes quando administra- dos sob condições de alimentação e jejum.

Sumário

Em um aspecto, uma formulação farmacêutica é proporcionada compreendendo uma composição farmacêutica multifásica em uma forma de dosagem, tal como uma forma de dosagem oral, compreendendo: (a) um ingrediente farmacêutico ativo, em que o ingredi- ente farmacêutico ativo está em um estado particulado, um estado solubilizado, ou em am- 30 bos estado particulado e estado solubilizado; (b) um solvente, (c) um líquido não miscível, (d) um estabilizante, e (e) água.

Diversas formulações de fármaco da técnica anterior exibem uma diferença signifi- cante entre a quantidade de fármaco absorvido (AUC) e/ou o coeficiente de absorção de fármaco (Cmax e/ou Tmax) quando a formulação é administrada sob condições de jejum em 35 comparação a quando administrada sob condições de alimentação. Preferivelmente, as for- mulações farmacêuticas da presente invenção exibem uma diferença reduzida entre a quantidade de fármaco absorvido (AUC) e/ou o coeficiente de absorção de fármaco (Cmax e/ou Tmax) quando a formulação é administrada sob condições de jejum em comparação a quando administrada sob condições de alimentação, em comparação à formulação da técni- ca anterior de do mesmo API.

Em uma modalidade da presente invenção, com a administração de uma formula- 5 ção farmacêutica da presente invenção a um mamífero, a formulação exibe um perfil de ab- sorção (por exemplo, Cmax e AUC, ou Cmax, AUC, e Tmax) sob condições de alimentação que é similar, ou bioeq uiva lente a, o perfil de absorção da mesma composição administrada sob condições de jejum. Em algumas modalidades, o mamífero é um ser humano.

Em algumas modalidades, quando uma formulação farmacêutica da presente in- venção é administrada a um rato ou um modelo de rato, a diferença entre a AUC média de- terminada em um estado de alimentação e a AUC média determinada em um estado de je- jum é menor do que cerca de 90,000 h*ng/mL. Em outras modalidades, a diferença entre a AUC média determinada em um estado de alimentação e a AUC média determinada em um estado de jejum é selecionada a partir do grupo que consiste em menor do que cerca de 85,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 80,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 75,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 70,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 65,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 60,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 55,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 50,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 45,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 40,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 35,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 30,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 25,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 20,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 15,000 h*ng/mL, e menor do que cerca de 10,000 h*ng/mL.

Em outras modalidades, com a administração de uma formulação farmacêutica da presente invenção a um mamífero, a diferença percentual entre a AUC média, Cmax média, e/ou Tmax média determinada em um estado de jejum e a AUC média, Cmax média, e/ou Tmax média determinada em um estado de alimentação é menor do que cerca de 1000 %, menor do que cerca de 900 %, menor do que cerca de 800 %, menor do que cerca de 700 %, me- nor do que cerca de 600 %, menor do que cerca de 500 %, menor do que cerca de 400 %, menor do que cerca de 300 %, menor do que cerca de 200 %, menor do que cerca de 100 %, menor do que cerca de 90 %, menor do que cerca de 80 %, menor do que cerca de 70 %, menor do que cerca de 60 %, menor do que cerca de 50 %, menor do que cerca de 40 %, menor do que cerca de 30 %, menor do que cerca de 20 %, menor do que cerca de 10 %, menor do que cerca de 9 %, menor do que cerca de 8 %, menor do que cerca de 7 %, menor do que cerca de 6 %, menor do que cerca de 5 %, menor do que cerca de 4 %, me- nor do que cerca de 3 %, menor do que cerca de 2 %, menor do que cerca de 1 %, menor do que cerca de 0,5 %, ou menor do que cerca de 0,1 %

Em uma modalidade, com a administração de uma formulação farmacêutica da presente invenção a um mamífero, a formulação exibe uma diferença na exposição relativa do API entre um estado de alimentação e um de jejum menor do que cerca de 1000 %. Em outras modalidades, a diferença na exposição relativa entre um estado de alimentação e um de jejum é selecionada a partir do grupo que consiste em menor do que cerca menor do que cerca de 900 %, menor do que cerca de 800 %, menor do que cerca de 700 %, menor do que cerca de 600 %, menor do que cerca de 500 %, menor do que cerca de 400 %, menor do que cerca de 300 %, menor do que cerca de 200 %, menor do que cerca de 100 %, me- nor do que cerca de 90 %, menor do que cerca de 80 %, menor do que cerca de 70 %, me- nor do que cerca de 60 %, menor do que cerca de 50 %, menor do que cerca de 45 %, me- nor do que cerca de 40 %, menor do que cerca de 35 %, menor do que cerca de 30 %, me- nor do que cerca de 25 %, menor do que cerca de 20 %, menor do que cerca de 15 %, me- nor do que cerca de 10 %, menor do que cerca de 5 %, menor do que cerca de 4 %, e me- nor do que cerca de 3 %.

Em algumas modalidades, a forma de dosagem oral das formulações farmacêuticas é a forma de dosagem sólida, e em outras modalidades a mesma é uma forma de dosagem líquida. A forma de dosagem pode ser para administração oral, ou para qualquer outro mé- todo de administração farmaceuticamente aceitável. As composições da presente invenção podem também ser potencialmente usadas para outras vias de administração (tópica, trans- dérmica, vaginal, retal, nasal, ocular, ungueal, parenteral, mucosa etc.) e oferecem benefíci- os similares de aprimorar a biodisponibilidade do fármaco.

Em algumas modalidades, o API é fenofibrato, ciclosporina, sirolimus, danazol, na- proxenõ, sildenafil, griseofulvin, micofenolato ou mofetil, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

Métodos são também proporcionados para preparar as formulações farmacêuticas descritas aqui. Assim, em um outro aspecto, métodos de preparar as formulações farma- cêuticas compreendem misturar o API, o solvente, o estabilizante, e o líquido não miscível para formar uma primeira mistura; emulsificar a primeira mistura com água para formar a composição farmacêutica multifásica; e formular a composição farmacêutica multifásica em uma forma de dosagem adequada, tal como uma forma de dosagem oral. Em modalidades onde a forma de dosagem é a forma de dosagem sólida, o método pode adicionalmente compreender misturar a primeira mistura emulsificada com um veículo absorvente.

Adicionalmente, em uma modalidade da presente invenção, as composições da presente invenção podem adicionalmente compreender ingredientes inativos adequados, incluindo mas não limitados a modificadores de viscosidade, agentes colorantes e aromati- zantes, etc.

As composições e métodos da presente invenção também podem facilitar a compo- sição e administração de mais do que um fármaco.

Ambas descrição geral anterior e descrição detalhada a seguir são exemplificativas e explanatórias e pretendem proporcionar explicação adicional da presente invenção como reivindicada. Outros objetivos, vantagens, e novas características serão prontamente apa- rente daqueles versados na técnica a partir da descrição detalhada a seguir da presente invenção.

Breve Descricão dos Desenhos

A FIGURA 1 é uma distribuição de tamanho de partícula de fenofibrato bruto, com um tamanho médio de partícula de 57 μιτι.

A FIGURA 2 é uma distribuição de tamanho de partícula de fenofibrato em seguida da redução de tamanho de partícula usando os métodos do pedido de patente provisória No. 60/779,420, aplicável à presente invenção, com um tamanho de gotícula média de nanoe- mulsão de fenofibrato de 60 μιτι (dentro das gotículas de emulsão), e com 100 % das partí- culas de fenofibrato dotadas de um tamanho menor do que 3 μπ\.

Descrição Detalhada

A. Definições

A presente invenção é descrita aqui usando diversas definições, como determinado abaixo e através do pedido.

Para o objetivo da presente descrição e a não ser que de outro modo especificado, "um" ou "uma" significa "um ou mais."

Como usado aqui, "cerca de" será entendido por aqueles versados na técnica e irá variar em alguma extensão dependendo do contexto no qual o mesmo é usado. Se houve- rem usos do termo que não são claros para aqueles versados na técnica, considerando o contexto no qual o mesmo é usado, "cerca de" irá significar até mais ou menos 10 % do ter- mo particular.

"Veículo absorvente" se refere a materiais, em geral sólidos, empregados para ad- sorver e/ou absorver uma formulação líquida.

Como usado aqui, os termos "cápsulas”, "tabletes”, "pastilhas”, e "comprimidos" são termos sinônimos e são usados intercambiavelmente, qualquer termo individual represen- tando o grupo, a não ser que especificamente observado que apenas uma cápsula, um ta- blete, uma pastilha, ou um comprimido seja previsto para um objetivo particular.

"ΑΡΓ é uma abreviação para ingrediente farmacêutico ativo.

"Celulose" inclui as diversas formas de celulose conhecidas para uso em formula- ções farmacêuticas, incluindo mas não limitado a, celulose de etila, acetato de celulose, car- bóxicelulose de etila de cálcio, carbóxicelulose de etila de sódio, metilcelulose, celulose de hidróxietila, celulose de hidróxipropila, metilcelulose de hidróxipropila, ftalato de metilcelulo- se de hidróxipropila, celulose microcristalina, e misturas dos mesmos.

Croscarmelose de sódio carbóxicelulose de etila de sódio reticulada.

"Crospovidona" é um homopolímero reticulado insolúvel em água de 1-vinil-2- pirrolidinona.

"Ciclodextrina" se refere à família de oligossacarídeos cíclicos contendo pelo menos seis unidades D-(+)-glicopiranose.

"Emulsificante", como usado aqui, se refere a um material que promove a formação de uma emulsão.

Como usado aqui, o termo "emulsão" se refere a uma dispersão de um líquido não miscível em outro líquido.

"Ácido graxo", como usado aqui, se refere a qualquer um dos membros de um grande grupo de ácidos monobásicos, especialmente aqueles encontrados nas gorduras e óleos animais e vegetais. Em algumas modalidades o ácido graxo é um grupo alquila ou alquenila de cadeia retilínea ou ramificada dotado de 6 a 22 carbonos, em que o ácido car- boxílico se encontra em uma terminação da cadeia de carbono.

"Glicerídeos”, como usado aqui, se refere a ésteres formados entre um ou mais ácidos e glicerol. Em algumas modalidades, os ácidos são ácidos graxos. Glicerídeos de 15 cadeia média são ésteres glicerol de ácidos graxos de cadeia média contendo a partir de 6 a 12 átomos de carbono, ou, em algumas modalidades, 6 a 10 átomos de carbono. Ácidos graxos de cadeia média incluem: ácido capróico (C6); ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C-io), e ácido láurico (C12). Glicerídeos de cadeia longa são ésteres glicerol de ácidos graxos de cadeia longa contendo a partir de 12 a 22 átomos de carbono, ou em algumas modalida- 20 des, 12 a 18 átomos de carbono.

"Lipídeo”, como usado aqui, se refere a qualquer um de um grupo de compostos orgânicos, incluindo, mas não limitados às gorduras, óleos, ceras, esteróis, e triglicerídeos, que são insolúveis em água mas solúveis em solventes orgânicos não polares, e são oleo- sos ao toque.

Como usado aqui, "microesponja" se refere a um material poroso capaz de adsor-

ver ou absorver líquidos

Como usado aqui, o termo "líquido não miscível" se refere a um líquido que não dissolve em outro líquido. Líquidos não miscíveis são capazes de formar emulsões.

"Estado particulado”, como usado aqui, se refere a partículas insolúveis de um de- terminado material.

"Fosfolipídeo”, como usado aqui, se refere a lipídeos contendo fósforo que são compostos principalmente de ácidos graxos, um grupo fosfato, e uma simples molécula or- gânica, por exemplo, glicerol. Fosfolipídeos podem também ser referidos como fosfatídeos.

Como usado aqui, "pobremente solúveis em água" ou "insolúvel em água" se refere a materiais, tais como um API, que é dotado de uma solubilidade em água menor do que cerca de 20 mg/mL, menor do que cerca de 10 mg/mL, menor do que cerca de 1 mg/mL, menor do que cerca de 0,1 mg/mL, menor do que cerca de 0,01 mg/mL, ou menor do que cerca de 0,001 mg/mL a temperatura e pressão ambiente, e a cerca de pH 7.

Povidona, como usado aqui, é um polímero de 1-vinil-2-pirrolidinona, e dotado de uma ampla faixa de base ponderai molecular média. Em algumas modalidades, a povidona é dotada de uma base ponderai molecular média a partir de cerca de 2,500 g/mol a cerca de 300,000 g/mol, ou maior.

Exposição relativa é um valor percentual com base em medições AUC. O percentu- al é calculado ao se atribuir um valor AUC, um valor de 100 % e expressar os outros valores de AUCs como um percentual de 100 % do valor AUC.

Como usado aqui, "estado solubilizado”, se refere a um material de fase de solu- ção, tal como um API. As referidas fases de solução incluem solubilização do API em um solvente, incluindo água, ou solubilização do API em um ou mais componentes líquidos de uma emulsão.

"Sorbitano”, como usado aqui, se refere a sorbitol desidratado.

"Amido" se refere a um complexo de carboidrato que consiste em amilase e amilo- pectina. "Amido pré-gelatinizado" é amido que foi quimicamente e/ou mecanicamente pro- cessado para romper todos ou parte dos grânulos na presença de água e subseqüente- mente seco. Alguns tipos de amido pré-gelatinizados podem ser modificados para torná-los de característica compressível e com capacidade de fluxo.

"Ácido graxo de açúcar”, como usado aqui, se refere a um ácido graxo com uma fração de açúcar fixada.

O termo "indivíduo”, como usado aqui, se refere a qualquer animal que pode expe- rimentar os efeitos benéficos das formulações e métodos aqui incorporados. Preferivelmen- te, o animal é um mamífero, e em particular um ser humano, embora não se pretende que seja assim limitado. Exemplos de outros animais adequados incluem, mas não são limitados 25 a, ratos, camundongos, macacos, cachorros, gatos, gado, cavalos, porcos, ovelhas, e se- melhante.

"Quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui com relação a uma dosa- gem de API deve significar que a dosagem que proporciona a resposta farmacológica espe- cífica para qual o API é administrado no significante número de indivíduos em necessidade 30 do referido tratamento. É enfatizado que "quantidade terapeuticamente eficaz”, administrada a um indivíduo particular em um caso particular pode não ser eficaz para 100 % dos paci- entes tratados para uma doença específica, e nem sempre será eficaz no tratamento das doenças descritas aqui, ainda que a referida dosagem seja considerada uma "quantidade terapeuticamente eficaz" por aqueles versados na técnica.

Será prontamente entendido por aqueles versados na técnica, que alguns materiais

abaixo identificados como pertencendo à categoria tal como um veículo absorvente, veículos poliméricos, veículos fosfolipídeos, aditivos farmaceuticamente aceitáveis, ou outros veícu- Ios ou aditivos podem se inserir em uma ou mais das referidas categorias, embora o materi- al esteja apenas relacionado em uma categoria. Por exemplo, silicato de alumínio magnésio é não só um veículo absorvente mas também um veículo polimérico sintético ou semi- sintético. Como outro exemplo, celulose pode ser um veículo absorvente e um veículo poli- 5 mérico. Outros dos referidos materiais pertencentes a mais de uma categoria, mas relacio- nado apenas em uma categoria, serão prontamente identificados por aqueles versados na técnica.

B. Composições multifásicas e Variabilidade de alimentação/jejum

Muitos fármacos administrados, especialmente aqueles em formas de dosagem 10 orais, são susceptíveis a variações de disponibilidade em virtude da presença, ou ausência de alimento no sistema digestivo do indivíduo. A referida variabilidade pode ser evidenciada por mudanças em AUC, Tmax, Cmax, ou exposição relativa quando se compara valores deter- minados para um indivíduo antes e após alimentação. As composições multifásicas da pre- sente invenção podem ser usadas para significativamente reduzir, ou em alguns casos eli- 15 minar, a referida variabilidade para uma ampla faixa de fármacos.

As composições multifásicas são veículos versáteis para uma grande variedade de ingredientes farmacêuticos ativos, e podem ser usadas para o envio de compostos pobre- mente solúveis em água. Por exemplo, produtos farmacêuticos pobremente solúveis em água tendem a ser bastante difíceis de enviar a um paciente. Entretanto, as composições 20 multifásicas compreendendo não só API em estado particulado mas também API em estado solubilizado proporcionam uma nova via para administração oral, bucal, vaginal, intranasal, parenteral, ou retal para os referidos produtos farmacêuticos.

As composições multifásicas podem ser descritas em algumas modalidades como compreendendo um fármaco que é distribuído em diferentes fases, ou formas, dentro das mesmas composições, por exemplo, como uma forma micro- ou nano-particulada, e/ou como uma forma solubilizada (dentro de, por exemplo, um óleo, solvente, e/ou micela). As referidas composições apresentam o API com uma área de superfície significantemente aumentada - principalmente em virtude de sua distribuição dentro de múltiplas fases (por exemplo, nanopartículas sólidas, nanoemulsão e/ou micela). Em diversas modalidades, o API é: (i) completamente solúvel, (íi) completamente insolúvel, e/ou (iii) parcialmente solúvel dentro do veículo. A referida variação de fase ajuda no aprimoramento da biodisponibilidade e em reduzir variabilidade de alimentação/jejum em formulações de dosagem oral. Em al- gumas modalidades, a formulação de forma de dosagem é a forma de dosagem sólida, e em outras modalidades a mesma é uma forma de dosagem líquida.

Em uma modalidade da presente invenção, a diferença entre o AUC, Cmax, Tmax, ou qualquer combinações dos mesmos, de um fármaco administrado sob condições de jejum, em comparação ao mesmo fármaco (e mesma quantidade de fármaco) administrado sob condições de alimentação, preferivelmente administrado a um mamífero tal como um ser humano, é menor do que cerca de 1000 %, menor do que cerca de 900 %, menor do que cerca de 800 %, menor do que cerca de 700 %, menor do que cerca de 600 %, menor do 5 que cerca de 500 %, menor do que cerca de 400 %, menor do que cerca de 300 %, menor do que cerca de 200 %, menor do que cerca de 100 %, menor do que cerca de 90 %, menor do que cerca de 80 %, menor do que cerca de 70 %, menor do que cerca de 60 %, menor do que cerca de 50 %, menor do que cerca de 40 %, menor do que cerca de 30 %, menor do que cerca de 25 %, menor do que cerca de 20 %, menor do que cerca de 15 %, menor 10 do que cerca de 10 %, menor do que cerca de 9 %, menor do que cerca de 8 %, menor do que cerca de 7 %, menor do que cerca de 6 %, menor do que cerca de 5 %, menor do que cerca de 4 %, menor do que cerca de 3 %, menor do que cerca de 2 %, ou menor do que cerca de 1 %.

Em ainda outra modalidade da presente invenção, a composição da presente in- 15 venção administrada sob condições de alimentação é bioequivalente à mesma composição administrada sob condições de jejum, a um mamífero, tal como um ser humano. Em outra modalidade da presente invenção, "bioequivalência" é definida de acordo com as diretrizes regulatórias. Sob as diretrizes da United States Food and Drug Administration (U.S. FDA), dois produtos ou métodos são bioequivalentes se os 90 % de Intervalos de Confiança (CI) 20 para AUC e Cmax estiverem entre as medições 0,80 a 1,25 (Tmax não são relevantes para bioequivalência para fins regulatórios). A European Medicine1S Agency (EMEA) recente- mente adotou as diretrizes da U.S. FDA, como as diretrizes da EMEA para mostrar a bioe- quivalência necessária a 90 % de Cl para AUC entre 0,80 a 1,25 e 90 % de Cl para Cmax entre 0,70 a 1,43.

Sem estar ligado às referidas limitações, os exemplos proporcionados abaixo ilus-

tram a extensão na qual as variações de disponibilidade podem ser reduzidas entre um es- tado de alimentação e um de jejum em modelos de ratos. Assim em algumas modalidades, onde o API é fenofibrato, a formulação, quando testada em um rato ou modelo de rato, pode proporcionar uma mudança na AUC média entre um estado de alimentação e um de jejum 30 menor do que cerca de 90,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 85,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 80,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 75,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 70,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 65,000 h*ng/mL, ou menor do que cerca de

60,000 h*ng/mL.

Exposição relativa pode também ser usada para expressar variabilidade de ali- mentação/jejum. Assim, em algumas modalidades, onde o agente ativo é qualquer APl des- crita aqui, incluindo mas não limitado a onde o agente ativo é fenofibrato, a formulação pode proporcionar uma mudança na exposição relativa entre um estado de alimentação e um de jejum menor do que cerca de 1000 %, menor do que cerca de 900 %, menor do que cerca de 800 %, menor do que cerca de 700 %, menor do que cerca de 600 %, menor do que cer- ca de 500 %, menor do que cerca de 400 %, menor do que cerca de 300 %, menor do que cerca de 200 %, menor do que cerca de 100 %, menor do que cerca de 90 %, menor do que 5 cerca de 80 %, menor do que cerca de 70 %, menor do que cerca de 60 %, menor do que cerca de 50 %, menor do que cerca de 40 %, menor do que cerca de 35 %, menor do que cerca de 30 %, menor do que cerca de 25 %, menor do que cerca de 20 %, menor do que cerca de 15 %, menor do que cerca de 14 %, menor do que cerca de 13 %, menor do que cerca de 12 %, menor do que cerca de 11 %, menor do que cerca de 10 %, menor do que 10 cerca de 9 %, menor do que cerca de 8 %, menor do que cerca de 7 %, menor do que cerca de 6 %, menor do que cerca de 5 %, menor do que cerca de 4 %, ou menor do que cerca de 3 %.

Em outras modalidades, a presente invenção proporciona formulações em que: (a) o ingrediente farmacêutico ativo é qualquer agente ativo descrito aqui, incluindo mas não limitado a fenofibrato; e (b) quando administrada a um mamífero, a formulação proporciona uma diferença mínima na AUC média, Cmax média, e/ou Tmax média entre um estado de ali- mentação e um de jejum.

Em ainda outras modalidades, quando testadas em um rato ou um modelo de rato, a formulação da presente invenção exibe uma diferença na AUC média entre um estado de alimentação e um de jejum selecionada a partir do grupo que consiste em menor do que cerca de 90,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 85,000 h*ng/mL, menor do que cerca de

80,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 75,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 70,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 65,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 60,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 55,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 50,000 h*ng/mL, menor do 25 que cerca de 45,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 40,000 h*ng/ml_, menor do que cerca de 35,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 30,000 h*ng/ml_, menor do que cerca de 25,000 h*ng/rr\L, menor do que cerca de 20,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 15,000 h*ng/mL, e menor do que cerca de 10,000 h*ng/mL

As diferenças em AUC entre estados de alimentação e jejum podem ser expressas 30 de uma série de maneiras, incluindo, mas não limitadas a uma diferença percentual entre quaisquer dois valores AUCs determinados, ou a diferença entre valores de exposição rela- tiva. Assim, em algumas modalidades, com a administração a um mamífero, uma diferença percentual entre uma AUC média, Cmax média, e/ou Tmax média determinada em um estado de jejum e uma AUC média, Cmax média, e/ou Tmax média determinada em um estado de 35 alimentação é menor do que cerca de 1000 %, menor do que cerca de 900 %, menor do que cerca de 800 %, menor do que cerca de 700 %, menor do que cerca de 600 %, menor do que cerca de 500 %, menor do que cerca de 400 %, menor do que cerca de 300 %, menor do que cerca de 200 %, menor do que cerca de 100 %, menor do que cerca de 90 %, menor do que cerca de 80 %, menor do que cerca de 70 %, menor do que cerca de 60 %, menor do que cerca de 50 %, menor do que cerca de 40 %, menor do que cerca de 30 %, menor do que cerca de 20 %, menor do que cerca de 10 %. Em outras modalidades, a diferença 5 percentual é selecionada a partir do grupo que consiste em menor do que cerca de 9 %, menor do que cerca de 8 %, menor do que cerca de 7 %, menor do que cerca de 6 %, me- nor do que cerca de 5 %, menor do que cerca de 4 %, menor do que cerca de 3 %, menor do que cerca de 2 %, menor do que cerca de 1 %, e menor do que cerca de 0,05 %.

Em outras modalidades da presente invenção, a presente invenção proporciona formulações em que: (a) o ingrediente farmacêutico ativo pode ser, mas não é limitado a, fenofibrato; e (b) com a administração a um mamífero, a formulação exibe uma diferença na exposição relativa entre um estado de alimentação e um de jejum menor do que cerca de 1000 %. Em ainda outras modalidades, a formulação exibe uma diferença na exposição re- lativa entre um estado de alimentação e um de jejum selecionada a partir do grupo que con- siste em menor do que cerca de 900 %, menor do que cerca de 800 %, menor do que cerca de 700 %, menor do que cerca de 600 %, menor do que cerca de 500 %, menor do que cer- ca de 400 %, menor do que cerca de 300 %, menor do que cerca de 200 %, menor do que cerca de 100 %, menor do que cerca de 90 %, menor do que cerca de 80 %, menor do que cerca de 70 %, menor do que cerca de 60 %, menor do que cerca de 50 %, menor do que cerca de 45 %, menor do que cerca de 40 %, menor do que cerca de 35 %, menor do que cerca de 30 %, menor do que cerca de 25 %, menor do que cerca de 20 %, menor do que cerca de 15 %, menor do que cerca de 10 %, menor do que cerca de 5 %, menor do que cerca de 4 %, e menor do que cerca de 3 %.

C. Composições multifásicas em Formas Sólidas e Líquidas Em um aspecto, as formulações farmacêuticas são proporcionadas compreendendo

uma composição farmacêutica multifásica em uma forma de dosagem oral compreendendo (1) um ingrediente farmacêutico ativo, em que o ingrediente farmacêutico ativo está em um estado particulado, um estado solubilizado, ou em ambos os estado particulado e estado solubilizado; (2) um solvente; (3) um líquido não miscível; (4) um estabilizante; e (5) água. 30 Nas referidas formulações farmacêuticas, a composição farmacêutica multifásica é preferi- velmente presente em cerca de 1 a cerca de 90 % em peso.

As formas de dosagem orais das formulações farmacêuticas aqui incorporadas, po- dem ser em formas de dosagem sólidas ou líquidas. As referidas formas de dosagem sóli- das ou líquidas podem ser formuladas em formas de dosagem adequadas conhecidas da- 35 queles versados na técnica tais como uma cápsula, emulsão, tablete, e semelhante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica multifásica está presente na formulação farmacêutica de cerca de 0,1 % em peso a cerca de 90 % em peso. Em algumas modalida- des, o API está presente na formulação farmacêutica de cerca de 0,1 a cerca de 70 % em peso.

Em composições farmacêuticas multifásicas, quando o API está presente não só em um estado particulado mas também em um estado solubilizado, a quantidade de um API em um estado particulado e a quantidade de um API em um estado solubilizado pode variar. Em algumas modalidades, a quantidade de API no estado particulado varia a partir de cerca de 5 % em peso a cerca de 95 % em peso, a partir de cerca de 10 % em peso a cerca de 90 % em peso, a partir de cerca de 15 % em peso a cerca de 85 % em peso, a partir de cerca de 20 % em peso a cerca de 80 % em peso, a partir de cerca de 25 % em peso a cerca de 78 % em peso, a partir de cerca de 30 % em peso a cerca de 75 % em peso, a partir de cer- ca de 35 % em peso a cerca de 73 % em peso, a partir de cerca de 40 % em peso a cerca de 70 % em peso, a partir de cerca de 45 % em peso a cerca de 70 % em peso, a partir de cerca de 50 % em peso a cerca de 70 % em peso, a partir de cerca de 60 % em peso a cer- ca de 70 % em peso, e/ou a partir de cerca de 65 % em peso a cerca de 70 % em peso. Em algumas modalidades, a quantidade de API no estado solubilizado varia a partir de cerca de

0.5 % em peso a cerca de 80 % em peso, a partir de cerca de 1.0 % em peso a cerca de 75 % em peso, a partir de cerca de 5 % em peso a cerca de 70 % em peso, a partir de cerca de % em peso a cerca de 65 % em peso, a partir de cerca de 15 % em peso a cerca de 60 % em peso, a partir de cerca de 20 a cerca de 55 % em peso, a partir de cerca de 25 % em peso a cerca de 50 % em peso, a partir de cerca de 25 % em peso a cerca de 45 % em peso, a partir de cerca de 25 % em peso a cerca de 40 % em peso, a partir de cerca de 28 % em peso a cerca de 35 % em peso, e/ou a partir de cerca de 28 % em peso a cerca de 33 % em peso. A quantidade de API em um estado particulado e a quantidade de API em um estado solubilizado para a composição multifásica pode também ser expressa como uma proporção em peso da quantidade de API em um estado particulado para a quantidade de APl no estado solubilizado. Por exemplo, a referida proporção pode variar a partir de cerca de 95:5 a cerca de 5:95. Em algumas modalidades, a proporção é cerca de 90:10, cerca de 85:15, cerca de 80:20, cerca de 75:25, cerca de 70:30, cerca de 65:35, cerca de 60:40, cer- ca de 55:45, cerca de 50:50, cerca de 45:55, cerca de 40:60, cerca de 35:65, cerca de 30:70, cerca de 25:75, cerca de 20:80, cerca de 15:85, cerca de 10:90, ou cerca de 5:95.

Em casos onde a forma de dosagem oral é a forma de dosagem sólida, as formula- ções farmacêuticas aqui incorporadas compreendem a composição farmacêutica multifásica e um veículo absorvente. Sem intenção de estar ligado à teoria, os veículos adsorventes adsorvem o líquido não miscível (em algumas modalidades, um óleo) que está presente na 35 composição farmacêutica multifásica para ajudar na formulação farmacêutica de forma de dosagem sólida. Veículos adsorventes adequados para uso nas formulações farmacêuticas incorporadas incluem materiais porosos, argilas, silicatos, polímeros com base em celulose, microesponjas, outros polímeros sintéticos, ou misturas de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Argilas exemplificativas incluem atapulgita, bentonita, caulim, perlita, talco, vermi- culitas, zeolitas, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Silicatos exemplifi- cativos incluem silicato de alumínio, silicato de alumínio magnésio, silicato de cálcio hídrico, 5 dióxido de silício coloidal, aluminometasilicato de magnésio, e misturas de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Polímeros exemplificativos com base em celulose incluem carbóxicelulo- se de etila de cálcio, carbóxicelulose de etila de sódio, celulose, acetato de celulose, ftalato acetato de celulose, celulose de etila, celulose de hidróxietila, celulose de hidróxipropila, metilcelulose de hidróxipropila, ftalato de metilcelulose de hidróxipropila, metilcelulose, ce- 10 Iulose microcristalina, celulose em pó, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mes- mos. Outros polímeros sintéticos adequados para uso como veículos absorventes incluem polímeros acrílicos reticulados, polipropileno, espumas de poliuretano, ou misturas de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

Outros veículos adsorventes que podem ser usados nas formas de dosagem sóli- 15 das incorporadas incluem, mas não são limitadas a, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico anídrico, fosfato de cálcio dibásico deidrato, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, lactose, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, manitol, dióxido de silício, amido glicolato de sódio, cloreto de sódio, sorbitol, amido, sucrose, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

Outros veículos e aditivos podem também ser incluídos nas formas de dosagem só-

lidas incorporadas. Os referidos outros veículos e aditivos podem ser usados para proporci- onar propriedades de ligação, coloração, compressão, preenchimento, aroma, lubrificação, e/ou conservantes às formulações farmacêuticas ou os mesmos podem ser usados para outros fins conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, outros veículos e aditi- 25 vos podem incluir, mas não são limitados a veículos poliméricos, veículos fosfolipídeos, lu- brificantes, antioxidantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, conservantes, ado- çantes, óleos voláteis, e/ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

Veículos poliméricos exemplificativos que podem ser usados nas formulações far- macêuticas incorporadas incluem, mas não são limitados a, carbômeros, croscarmelose de 30 sódio, crospovidona, ciclodextrinas, /?-ciclodextrinas, docusato de sódio, hidróxipropil-/?- ciclodextrinas, γ-ciclodextrinas, polianiônica-/?-ciclodextrinas, sulfobutileter-7-/?-ciclodextrina, copolímeros de ácido metacrílico, poloxâmero, polidextrose, óxido de polietileno, polímeros polimetacrilato, poli(ácido metacrílico-metil metacrilato), poli(ácído metacrílico-etil acrilato), copolímero metacrilato de amônio, poli(cloreto de etil acrilato-metilmetacrilato- 35 trimetilamonioetil metacrilato), poli(etil acrilato-metil metacrilato), políssacarídeos, álcool poli- vinílico com uma base ponderai molecular média a partir de cerca de 20,000 a cerca de

200,000 g/mol, polivinilpirrolidina/ acetato de vinila, povidona com uma base ponderai mole- cular média a partir de cerca de 2,500 a cerca de 300,000 g/mol, poloxâmero, amido glico- Iato de sódio, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Polissacarídeos exemplificativos incluem, mas não são limitados a, acacia, alginic acid, carragenano, cerato- nia, chitosan, compressible açúcar, confectioner's açúcar, dextrates, dextrina, dextrose, 5 fructose, fumaric acid, gelatina, glucose, líquido, beenato de glicerila, guar gum, lactitol, Iac- tose, maltodextrina, maltose, manitol, polidextrose, polimetacrilatos, amido pré-gelatinizado, sódio alginate, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, sterilizable maize, sucrose, açúcar spheres, tragacanth, trehalose, xilitol, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mes- mos.

Alguns dos veículos poliméricos podem também ser amplamente conhecidos na

técnica como desintegrantes, auxiliadores de compressão, ou agentes de ligação. Por exemplo, desintegrantes podem incluir, mas não são limitados a, polímeros com base em celulose; polissacarídeos; outro materiais tais como croscarmelose de sódio, crospovidona, docusato de sódio, silicato de alumínio magnésio, dióxido de silício coloidal, fosfato de cálcio 15 tribásico, povidona; ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos, assim como outros materiais e misturas conhecidas daqueles versados na técnica que sejam úteis como desintegrantes. Auxiliadores de compressão podem incluir, mas não são limitados a, polis- sacarídeos e polímeros com base em celulose e também materiais não poliméricos tais como sais inorgânicos, incluindo mas não limitados a, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, 20 sulfato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, cloreto de sódio. Agentes de ligação podem também incluir materiais tais como polissacarídeos e outros polímeros sinté- ticos ou semi-sintéticos.

Veículos fosfolipídeos exemplificativos que podem ser usados nas formulações farmacêuticas incorporadas incluem, mas não são limitados a, difosfatidilglicerol, glicolipí- 25 deos, ácido fosfatídico, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinosi- tol, fosfatidilserina, esfingomielina, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Lubrificantes exemplificativos incluem estearato de magnésio, talco, ácido esteárico, estea- rato de cálcio, estearato de zinco, palmitostearato de glicerila, beenato de glicerila, óleo mi- neral leve, poloxâmeros mícronizados, polietileno glicol, 1-leucina, óleo vegetal.

As formas de dosagem líquidas e/ou sólidas aqui incorporadas podem também in-

cluir aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como, mas não limitados a, um antioxidante, um agente colorante, um agente aromatizante, um conservante, um adoçante, um óleo volá- til, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Antioxidantes exemplificativos incluem, mas não são limitados a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisola 35 butííada, hidróxitolueno butilado, ácido etileno diamina tetracético, sais de ácido etileno dia- mina tetracético, gaiato de propila, metabisulfito de sódio, vitamina E, ésteres de vitamina E, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Conservantes exemplificativos in- cluem, mas não são limitados a, butilparabeno, sorbato de cálcio, etilparabeno, metilparabe- no, monotioglicerol, sorbato de potássio, propilparabeno, benzoato de sódio, sorbato de só- dio, ácido sórbico, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Adoçantes exemplificativos incluem, mas não são limitados a, aspartame, sais de glicirrizina, glicirrizi- 5 nato de monoamônio, sacarina, sacarina de cálcio, sacarina de sódio, açúcar, sucralose, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Agentes aromatizantes exemplificati- vos incluem, mas não são limitados a, anis, banana, cereja, chocolate, ácido cítrico, limão, mentol, laranja, menta, abacaxi, rum, citrato de sódio, morango, baunilha, baunilha de etila, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Agentes colorantes exemplificati- 10 vos incluem, mas não são limitados a, FD&C blue #1, FD&C blue #2, FD&C green #3, FD&C red #3, FD&C red #4, FD&C yellow #5, FD&C yellow #6, D&C blue #4, D&C green #5, D&C green #6, D&C orange #4, D&C orange #5, iron oxides, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Óleos voláteis exemplificativos incluem, mas não são limitados a, óleo de bálsamo, óleo de louro, óleo de bergamota, óleo de cedro, óleo de cereja, óleo de canela, 15 óleo de cravo da índia, óleo de orégano, óleo de hortelã, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

O uso de formas de dosagem sólidas tais como cápsulas, tabletes, pastilhas, e/ou comprimidos é bem conhecido na técnica para a administração oral, bucal, ou retal de um agente farmacêutico a um indivíduo. As formulações farmacêuticas aqui incorporadas, po- 20 dem ser usadas na preparação das referidas cápsulas, tabletes, pastilhas, e/ou comprimi- dos. Cápsulas podem ser rígidas ou macias, e podem ser produzidas a partir de uma varie- dade de materiais conhecidos daqueles versados na técnica, incluindo, mas não limitada a, materiais de celulose, gelatina, carragenano, agar, e pectina. Quando as referidas formas de dosagem sólidas são dispostas em meio aquoso, as formulações desintegram para liberar o 25 ingrediente farmacêutico ativo.

O uso de formas de dosagem líquidas tais como soluções, emulsões, suspensões, xaropes, elixir, cápsulas, e semelhante é bem conhecido na técnica para a administração oral de um agente farmacêutico a um indivíduo. As formulações farmacêuticas aqui incorpo- rados, podem ser usadas na preparação das referidas soluções, emulsões, cápsulas, e se- 30 melhante. Cápsulas podem ser rígidas ou macias, e podem ser produzidas a partir de uma variedade de materiais conhecidos daqueles versados na técnica, incluindo, mas não limita- dos a, materiais de celulose, gelatina, carragenano, agar, e pectina.

Ingredientes farmacêuticos ativos úteis nas composições farmacêuticas multifásicas incorporadas incluem qualquer API adequado para composições multifásicas. Por exemplo, API adequados podem incluir, mas não são limitados a agentes usados no tratamento de AIDS, agentes usados no tratamento de desordens cardíacas, analgésicos, anestésicos, anorexiantes, anti-helmínticos, agentes antialérgicos, agentes anti-anginais, agentes antiar- rítmicos, anticolinérgicos, anticoagulantes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, agentes antidiuréticos, agentes antieméticos, antipiréticos, anti-fúngicos, antihistaminas, agentes anti-hipertensivos, agentes antiinflamatórios, agentes anti-enxaqueca, agentes antimuscarí- nicos, agentes antimicrobianos, agentes antineoplásticos incluindo, agentes antiparksonia- 5 nos, agentes antitireoídeos, agentes antivirais, adstringentes, agentes bloqueadores, pro- dutos sanguíneos, substitutos sanguíneos, agentes inotrópicos cardíacos, agentes cardio- vasculares, agentes do sistema nervoso central, agentes quelantes, agentes quimioterapêu- ticos, fatores estimulantes de colônia, corticosteróides, supressores de tosse, agentes der- matológicos, diuréticos, dopaminérgicos, inibidores de elastase, agentes endócrinos, alca- 10 lóides de ergotina, expectorantes, agentes gastrointestinais, agentes genitourinários, hor- mônios liberadores de hormônio de crescimento, hormônios de crescimento, agentes he- matológicos, agentes hematopoiéticos, hemostáticos, hormônios, agentes imunológicos, imunossupressores, interleucinas, análogos de interleucina, agentes reguladores de lipídeo, hormônio liberador de hormônio luteinizante, relaxantes musculares, antagonistas narcóti- 15 cos, nutrientes, agentes nutricionais, terapias oncológicas, nitratos orgânicos, parasimpato- miméticos, antibióticos prostaglandinas, agentes renais, agentes respiratórios, sedativos, hormônios sexuais, estimulantes, simpatomiméticos, antiinfecciosos sistêmicos, tacrolimus, agentes trombolíticos, agentes de tireóide, tratamentos para desordens de débito de aten- ção, agentes uterino-ativos, vacinas, vasodilatadores, xantinas, agentes redutores de co- 20 lesterol, produtos de biotecnologia, incluindo mas não limitados a proteínas, peptídeos, e anticorpos, ou misturas de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Exemplos específicos de API serão prontamente reconhecidos por aqueles versados na técnica, e podem incluir, mas não são limitado a, raloxifeno, um composto antiviral tal como aciclovir, um composto útil na liberação dos sintomas associados rinite alérgica perene ou sazonal; rinite vasomotora; 25 conjuntivite alérgica; urticária suave não complicada e angioedema; ou a melhora de rea- ções alérgicas do sangue ou plasma; ou dermatografismo ou como terapia adjunta em rea- ções anafiláticas. Exemplos dos referidos compostos incluem, mas não são limitados a, Io- ratidina, desloratidina, e cetirizina. Misturas de quaisquer dois ou mais dos APIs acima iden- tificados por nome ou categoria são também aqui incorporados.

Em algumas modalidades, o ingrediente farmacêutico ativo é naltrexona, ácido

alendrônico, nicotina, testosterona, progesterona, estradiol, fenofibrato, danazol, naproxeno, sildenafil, griseofulvin, micofenolato mofetil, um imunossupressor tal como ciclosporina ou sirolimus, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

Solventes úteis nas formulações farmacêuticas incorporadas incluem, mas não são limitados a, um álcool, N-metil pirrolidinona, metóxipolietileno glicol, polietileno glicol, óxido de polietileno, etóxi diglicol, triacetina, dimetil sulfóxido, propileno glicol, miristato de isopro- pila, mono-, di- ou tri-glicerídeos, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Alcoóis exemplificativos incluem álcool benzílico, álcool etílico, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Polietileno glicóis exemplificativos são dotados de uma base ponderai molecular média de cerca de 10OO g/mol ou maior, e o metóxipolietileno glicol é dotado de uma base ponderai molecular média de cerca de 1000 g/mol ou maior. Em outras 5 modalidades, o polietileno glicol é dotado de uma base ponderai molecular média a partir de cerca de 1000 g/mol a cerca de 20,000 g/mol, e o metóxipolietileno glicol é dotado de uma base ponderai molecular média a partir de cerca de 1000 g/mol a cerca de 20,000 g/mol.

Líquidos não miscíveís para uso nas formulações farmacêuticas incorporadas inclu- em, mas não são limitados a, ácidos graxos, glicerídeos de cadeia média, glicerídeos de 10 cadeia longa, ésteres etílicos de um ácido graxo, ésteres de ácido graxo de propileno glicol, ésteres de ácido graxo de sorbitano, ésteres de ácido graxo de poliglicerila, glicerila ésteres de ácido mono-, di-, ou tri-caprílico; ésteres de ácido gliceril mono-, di-, ou tri-cáprico; ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Líquidos não miscíveis também inclu- em óleos vegetais, óleos de amêndoas, óleos de peixe, banha de porco, óleos minerais, 15 esqueleno, tricaprilina (1,2,3-trioctanoil glicerol), e misturas de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Por exemplo, óleo de amêndoa (doce), óleo de semente de damasco, óleo de bor- ragem, óleo de canola, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de peixe, óleo de jojoba, banha de porco, óleo de linhaça (fervido), óleo de macadâmia, triglice- rídeos de cadeia média, óleo mineral, óleo de oliva, óleo de orégano, óleo de amendoim, 20 óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de semente de girassol, óleo de germe de trigo, óleo mineral (leve), DL-a-tocoferol, oleato de etila, Iinoleato de etila, beenato de glicerila, monooleato de glicerila, monostearato de glicerila, palmitostearato de glicerila, áci- do linoléico, ácido linolênico, ácido oléico, ácido palmitoesteárico, óleo de hortelã, oleato de poliglicerila, monolaurato de propileno glicol, dilaureato de propileno glicol, monolaurato de 25 sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monostearato de sorbita- no, trioleato de sorbitano, ácido esteárico, monooleato de tetraglicerila, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos são todos exemplos de líquidos não miscíveis para uso nas formulações farmacêuticas incorporadas.

Estabilizantes úteis nas formulações farmacêuticas incorporadas incluem, mas não 30 são limitados a, tensoativos não fosfolipídeos, éteres de polietileno glicol não fenol, ésteres de sorbitano, ésteres de polietileno glicol, copolímeros de bloco, polímeros acrílicos, ácidos graxos etoxilados, alcoóis etoxilados, ésteres de ácido graxo etoxilado, monoglicerídeos, tensoativos com base em silicone, polisorbatos, tergitols, éster de ácido graxo de açúcar; um éster de sucrose de ácido mono-, di-, ou tri- graxo; um composto de óleo de rícino polióxie- 35 tileno; um éster de ácido graxo sorbitano de polióxietileno; um éster de polióxietileno mono- ou di- graxo; um éter de alquila polióxietileno; um éster de glicerila de ácido mono-, di-, ou tri- graxo; uma mistura de éster mono- ou di- polióxietileno de um ácido graxo C8 - C22; um éster de glicerila de mono-, di-, ou tri- de um ácido graxo C8 - C22, ou uma mistura de quais- quer dois ou mais dos mesmos. Por exemplo, o estabilizante pode ser ARLACEL™, BRIJ™, Cremophore RH-40, monoestearato de glicerina, PEMULEN™, Pluronics™, estearato de polietileno glicol, óleo de rícino polioxil 35, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, óleo de 5 rícino hidrogenado polioxil 60, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, estearato polioxil 40, oleato polioxil 40, éter cetostearila polioxil 20, éter de oleila polioxil 10, dioctil sulfosuccinato de sódio, Iauril sulfato de sódio, SPAN™, TERGITOL™ NP-40, TERGITOL™ NP-70, DL-a-tocoferil polietileno glicol succinato, TWEEN™ 20, TWEEN™ 60, TWEEN™ 80, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

Métodos de preparar as formulações farmacêuticas são também proporcionados.

Os referidos métodos compreendem misturar um ingrediente farmacêutico ativo, um sol- vente, um estabilizante, e um líquido não miscível para formar uma primeira mistura; e emulsificar a primeira mistura com água para formar a composição farmacêutica multifásica que é então formulada como uma forma de dosagem oral. Quando a forma de dosagem oral 15 é a forma de dosagem sólida, o método adicionalmente compreende misturar a primeira mistura emulsificada com um veículo absorvente. Os referidos métodos podem adicional- mente compreender prensar a forma de dosagem sólida em uma cápsula ou tablete, ou pre- encher a cápsula com uma forma de dosagem líquida. Nos referidos métodos incorporados, o API pode estar presente em cerca de 0,1 a cerca de 70 % em peso da cápsula ou tablete. 20 Em alguns métodos incorporados e nas formulações farmacêuticas incorporadas, a

composição multifásica compreende glóbulos do líquido não miscível e os glóbulos são do- tados de um diâmetro menor do que cerca de 10 μιτι. Por exemplo, os glóbulos podem são dotados de um diâmetro menor do que cerca de 9 mícrons, menor do que cerca de 8 mí- crons, menor do que cerca de 7 mícrons, menor do que cerca de 6 mícrons, menor do que 25 cerca de 5 mícrons, menor do que cerca de 4 mícrons, menor do que cerca de 3 mícrons, menor do que cerca de 2 mícrons, menor do que cerca de 1000 nm, menor do que cerca de 900 nm, menor do que cerca de 800 nm, menor do que cerca de 700 nm, menor do que cer- ca de 600 nm, menor do que cerca de 500 nm, menor do que cerca de 400 nm, menor do que cerca de 300 nm, menor do que cerca de 290 nm, menor do que cerca de 280 nm, me- 30 nor do que cerca de 270 nm, menor do que cerca de 260 nm, menor do que cerca de 250 nm, menor do que cerca de 240 nm, menor do que cerca de 230 nm, menor do que cerca de 220 nm, menor do que cerca de 210 nm, menor do que cerca de 200 nm, menor do que cer- ca de 190 nm, menor do que cerca de 180 nm, menor do que cerca de 170 nm, menor do que cerca de 160 nm, menor do que cerca de 150 nm, menor do que cerca de 140 nm, me- 35 nor do que cerca de 130 nm, menor do que cerca de 120 nm, menor do que cerca de 110 nm, menor do que cerca de 100 nm, menor do que cerca de 90 nm, menor do que cerca de 80 nm, menor do que cerca de 70 nm, menor do que cerca de 60 nm, menor do que cerca de 50 nm, menor do que cerca de 40 nm, menor do que cerca de 30 nm, menor do que cer- ca de 20 nm, ou menor do que cerca de 10 nm.

Em alguns métodos incorporados e formulações farmacêuticas, a composição mul- tifásica compreende pelo menos uma porção do API na forma particulada. Em algumas mo- dalidades, o diâmetro médio das partículas da forma particulada é a partir de cerca de 1 nm a cerca de 10 mícrons. Em algumas modalidades, o diâmetro médio das partículas da forma particulada é menor do que cerca de 10 mícrons. Por exemplo, o diâmetro médio das partí- culas pode ser menor do que cerca de 9 mícrons, menor do que cerca de 8 mícrons, menor do que cerca de 7 mícrons, menor do que cerca de 6 mícrons, menor do que cerca de 5 mí- crons, menor do que cerca de 4 mícrons, menor do que cerca de 3 mícrons, menor do que cerca de 2 mícrons, ou cerca de 1 mícron ou maior. Em outras modalidades, o diâmetro mé- dio das partículas é menor do que cerca de 1 mícron, tais como a partir de cerca de 1 nm a cerca de 1 mícron. Por exemplo, o diâmetro das partículas de API pode ser menor do que cerca de 900 nm, menor do que cerca de 800 nm, menor do que cerca de 700 nm, menor do que cerca de 600 nm, menor do que cerca de 500 nm, menor do que cerca de 400 nm, me- nor do que cerca de 300 nm, menor do que cerca de 290 nm, menor do que cerca de 280 nm, menor do que cerca de 270 nm, menor do que cerca de 260 nm, menor do que cerca de 250 nm, menor do que cerca de 240 nm, menor do que cerca de 230 nm, menor do que cer- ca de 220 nm, menor do que cerca de 210 nm, menor do que cerca de 200 nm, menor do que cerca de 190 nm, menor do que cerca de 180 nm, menor do que cerca de 170 nm, me- nor do que cerca de 160 nm, menor do que cerca de 150 nm, menor do que cerca de 140 nm, menor do que cerca de 130 nm, menor do que cerca de 120 nm, menor do que cerca de 110 nm, menor do que cerca de 100 nm, menor do que cerca de 90 nm, menor do que cerca de 80 nm, menor do que cerca de 70 nm, menor do que cerca de 60 nm, menor do que cer- ca de 50 nm, menor do que cerca de 40 nm, menor do que cerca de 30 nm, menor do que cerca de 20 nm, ou menor do que cerca de 10 nm.

Aquele versado na técnica observará que quantidades eficazes de um API podem ser determinadas empiricamente e podem ser empregadas na forma pura ou, onde as refe- ridas formas existem, em forma de sal, éster ou pródroga farmaceuticamente aceitável. Os 30 níveis de dosagem atuais de um API nas composições nanoparticuladas da presente inven- ção podem ser variadas para obter uma quantidade do API que é eficaz para obter a res- posta terapêutica desejada para uma composição e método de administração particular. O nível de dosagem selecionado portanto depende do efeito terapêutico desejado, a via de administração, a potência do API administrado, a duração do tratamento desejado, e outros 35 fatores.

Composições de unidade de dosagem podem compreender as referidas quantida- des ou submúitiplos das mesmas como podem ser usadas para constituir a dose diária. Será entendido, entretanto, que o nível de dosagem específico para qualquer paciente parti- cular dependerá de uma variedade de fatores: o tipo e o grau de resposta celular ou fisioló- gica para ser alcançada; atividade do agente específico ou composição empregada; os agentes específicos ou composição empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, e 5 dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e coeficiente de excre- ção do agente; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidente com o agente específico; e fatores similares bem conhecido na técnica médica.

Aquele versado na técnica irá prontamente observar que todas as faixas e propor- ções discutidas podem e necessariamente também descrevem todas as subfaixas e sub- 10 proporções na mesma para todos os fins e que todas as subfaixas e subproporções também formam parte e uma parcela da presente invenção. Qualquer variação ou proporção relacio- nada pode ser facilmente reconhecida como descrevendo suficientemente e permitindo que as mesmas faixas ou proporções sejam rompidas em pelo menos metades, terços, quartos, quintos, décimos iguais, etc. Como um exemplo não limitante, cada faixa ou proporção dis- 15 cutida aqui pode ser prontamente fragmentado em um terço inferior, terço médio e terço superior, etc.

Todas as publicações, pedidos de patente, patentes emitidas, e outros documentos, se quaisquer, referidos na presente especificação são aqui incorporados por referência como cada publicação individual, pedido de patente, patente emitida, ou outro documento foi 20 especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência em sua tota- lidade, para todos os fins. Definições que são contidas no texto incorporado por referência são excluídas na extensão de que as mesmas contradizem as definições na presente des- crição.

A presente invenção, assim em geral descrita, será entendida mais prontamente com referência aos exemplos a seguir, os quais são proporcionados apenas como ilustração e não pretendem limitar a presente invenção.

EXEMPLOS

Formulação I: Controle

Fenofibrato em pó não micronizado foi suspenso em metilcelulose de hidróxipropila (HPMC, categoria E4M) para proporcionar uma suspensão de 0,5 % em peso (48 mg de fenofibrato por grama de suspensão). A suspensão foi misturada muito bem para garantir uma suspensão uniforme livre de grumos e/ou agregados.

Formulação II: Padrão

Um tablete TriCor (48 mg de fenofibrato por tablete, oferecido por Abbott Pharma) foi feito em pó usando almofariz e pilão até que uma massa livre de agregados tenha sido obtida. A massa foi então suspensa em um mililitro de água purificada para se obter uma suspensão uniforme. Formulação III: Teste I

Fenofibrato (4,8 gm) foi misturada com etanoi (8,8 gm), polisorbato 80 (9,4 gm), e óleo de soja (50,2 gm). Água (26,8 gm) foi adicionada e toda a mistura submetida a emulsifi- cação usando um agitador do tipo de pá. A emulsão resultante foi então submetida a homo- geneização por alta pressão (APV-1000) a 10,000 psi por três ciclos.

Formulação IV: Teste Il

Fenofibrato (4,8 g) foi misturado com etanol (15 g) e triglicerídeos de cadeia média (40,0 g, Crodamol GTCC). A mistura foi aquecida (40°C) para dissolver o fenofibrato com mistura suave. Separadamente, poloxâmero 188 (7,0 g)foi dissolvido em água (33,2 g) para 10 formar uma solução a qual foi então adicionada à solução de fenofibrato. A mistura resul- tante foi submetida á emulsificação usando um agitador do tipo de pá. A emulsão foi adicio- nalmente submetida à homogeneização por alta pressão (APV-1000) a 10,000 psi por três ciclos.

Estudo Pré-clínico

A investigação foi realizada em ratos ao se administraras Formulações I - IV usando

uma gavagem oral a uma dose de 90 mg de fenofibrato por quilograma de peso corporal de animal, e então ao se observar as concentrações sangüíneas de ácido fenofíbrico como uma função do tempo. O ácido fenofíbrico é o metabólito primário ativo resultante da admi- nistração de fenofibrato a um indivíduo.

Fase I: Demonstração de biodisponibilidade aprimorada em comparação ao con-

trole

Na primeira fase, a formulação de controle, a formulação padrão, e as formulações de Teste I foram comparadas sob condições de jejum. Cinco ratos por grupo foram usados neste estudo inicial. Cada rato foi dado uma dose única de 90 mg/kg de fenofibrato. A área 25 sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) por um período de 24 horas (correla- cionada à quantidade de fármaco absorvido ou biodisponibilidade), Cmax (concentração má- xima do fármaco no sangue), e Tmax (tempo para alcançar Cmax) foram medidas para cada um dos três grupos, e os dados são apresentados na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Dados de Biodisponibilidade de Fenofibrato em Ratos em Jejum

Grupo (Formulação) AUC24h (hr*ng/mL) Cmax Tmax (ng/mL) (hr) Média SD Média SD Média SD Controle 216,542.1 125,241,2 31,080,0 7851.9 4.4 2.2 Padrão 1,480,971.8 333,521.8 180,600,0 34,121.8 3.6 2.6 Teste I 912,679.9* 161,665.7 132,500,0 19,710.4 4.0 0,0 * Aumento estatisticamente significante em comparação ao Controle (p < 0,05, t-

teste de dois rabos) * Aumento estatisticamente significante em comparação ao Teste I (p < 0,05, t-teste de dois rabos)

A dose e AUC média foram então usadas para computar a exposição relativa (%) para cada grupo. "Exposição relativa" representa a extensão de biodisponibilidade geral de um API em um indivíduo. A exposição relativa projeta como as formulações de teste e con- trole desempenham com relação à formulação que ofereceu melhores resultados. Neste caso a formulação com os melhores resultados foi a formulação padrão (100 %) com a qual as outras formulações são normalizadas. Os referidos dados são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Exposição relativa de Fenofibrato em Ratos em jejum.

Grupo (Formulação) Dose AUC média Exposição relativa (mg/kg) (h*ng/mL) % Padrão 90 1480971,8 100,0 Teste I 90 912679,9 61,6 Controle 90 216542,1 14,6 As Tabelas 1 e 2 mostram que ambas as formulações Padrão e de Teste I apre-

sentam um aprimoramento em biodisponibilidade oral de Fenofibrato quando comparadas à formulação de controle. A formulação padrão ofereceu biodisponibilidade estatisticamente significativamente superior em comparação à formulação de Teste I.

Fase II: Eliminação de variabilidade alimentação / ieium Na segunda fase, as formulações Padrão e de Teste Il foram comparadas sob con-

dições de alimentação e de jejum. Os ratos foram divididos em quatro grupos de cinco ratos cada: (i) Padrão - jejum, (ii) Padrão - alimentado, (iii) Teste Il - jejum, e (iv) Teste Il - alimen- tado. Cada uma das formulações, em uma quantidade equivalente a uma dose de fenofi- brato de 90 mg/Kg, foi administrada como uma única dose oral e a farmacocinética do san- gue resultante foi avaliada (Tabela 3).

Tabela 3: Biodisponibilidade do Fenofibrato em Ratos Alimentados e em Jejum

Grupo AUC24h Cmax Tmax (h*ng/mL) (ng/mL) (h) Média SD Média SD Média SD Padrão - Jejum 1245585 487453 146000 49432 3.6 0.9 Padrão - Alimentado 1345108 311789 137200 26186 3.6 0.9 Teste Il - Jejum 1862671 480725 207000 28080 3.2 1.1 Teste Il - Alimentado 1919344 274560 189400 31501 3.2 1.1 Como a Tabela 3 ilustra, sob ambas as condições de alimentação e jejum, a dife- rença entre o AUC para cada uma das duas formulações foi estatisticamente insignificante. Em outras palavras, para a formulação padrão não houve variação na biodisponibilidade de fenofibrato em ratos entre os estados de alimentação e jejum. O mesmo foi verdadeiro para a formulação de Teste II. Como acima, os referidos dados podem ser apresentados em ter- mos de exposição relativa, como mostrado na Tabela 4.

Tabela 4: Exposição relativa do Fenofibrato em e Ratos Alimentados e em Jejum

Grupo Dose AUC média % de Exposição (mg/kg) (h*ng/ml_) relativa todos os Grupos Compara¬ dos Padrão - Jejum 90 1245585 64,9 Padrão - Alimentado 90 1345108 70,1 Teste Il - Jejum 90 1862671 97,0 Teste Il - Alimentado 90 1919344 100,0 A Tabela 4 ilustra claramente que as formulações de Teste Il apresentam uma ex- 5 posição relativa superior em comparação às formulações Padrão. Expressas como AUC, a exposição mais elevada da formulação de Teste Il oferece um aprimoramento estatistica- mente significante em comparação à formulação padrão. Portanto, pode ser concluído que a formulação de Teste Il apresenta aprimoramentos significantes com relação às preparações atualmente comercializadas para Fenofibrato em termos de aprimorar a biodisponibilidade 10 oral e reduzir a variabilidade de alimentação/jejum.

Claims (38)

1. Formulação farmacêutica compreendendo uma composição farmacêutica multi- fásica em uma forma de dosagem oral, CARACTERIZADA pelo fato de que: (a)a composição exibe uma variabilidade reduzida na AUC média, Cmax média, e/ou Tmax média em seguida da administração da composição a um mamífero sob condições de alimentação em comparação a condições de jejum, em comparação a composição far- macêutica da técnica anterior do mesmo ingrediente farmacêutico ativo na mesma dosa- gem, compreendendo: (b) a composição compreende: (i) um ingrediente farmacêutico ativo, em que o ingrediente farmacêutico ativo se encontra em um estado particulado, um estado solubilizado, ou em ambos um estado parti- culado e um estado solubilizado; (ii)um solvente; (iii)um líquido não miscível; (iv)um estabilizante; e (v)água.

2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que com a administração a um mamífero, a formulação exibe um perfil de ab- sorção sob condições de alimentação que é similar a, ou bioequivalente ao perfil de absor- ção da mesma composição administrada sob condições de jejum.

3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o mamífero é um ser humano.

4. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que com a administração da composição a um rato ou um modelo de rato, a diferença entre uma AUC média determinada em um estado de alimentação e uma AUC média determinada em um estado de jejum é menor do que cerca de 90,000 h*ng/mL.

5. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a diferença é selecionada a partir do grupo que consiste em menor do que cerca de 85,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 80,000 h*ng/mL, menor do que cerca de75,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 70,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 65,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 60,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 55,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 50,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 45,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 40,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 35,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 30,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 25,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 20,000 h*ng/mL, menor do que cerca de 15,000 h*ng/mL, e menor do que cerca de 10,000 h*ng/mL.

6. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que com a administração a um mamífero, uma diferença percentual entre uma AUC média, Cmax média, e/ou Tmax média determinada em um estado de jejum e uma AUC média determinada em um estado de alimentação é menor do que cerca de 1000 %.

7. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a diferença percentual é selecionada a partir do grupo que consiste em me- nor do que cerca de 900 %, menor do que cerca de 800 %, menor do que cerca de 700 %, menor do que cerca de 600 %, menor do que cerca de 500 %, menor do que cerca de400 %, menor do que cerca de 300 %, menor do que cerca de 200 %, menor do que cerca de100 %, menor do que cerca de 90 %, menor do que cerca de 80 %, menor do que cerca de70 %, menor do que cerca de 60 %, menor do que cerca de 50 %, menor do que cerca de40 %, menor do que cerca de 30 %, menor do que cerca de 20 %, menor do que cerca de10 %, menor do que cerca de 9 %, menor do que cerca de 8 %, menor do que cerca de 7 %, menor do que cerca de 6 %, menor do que cerca de 5 %, menor do que cerca de 4 %, me- nor do que cerca de 3 %, menor do que cerca de 2 %, menor do que cerca de 1 %, e menor do que cerca de 0.5 %.

8. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que com a administração a um mamífero, a formulação exibe uma diferença na exposição relativa de o ingrediente farmacêutico ativo entre um estado de alimentação e um de jejum menor do que cerca de 1000 %.

9. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a diferença na exposição relativa entre um estado de alimentação e um de jejum é selecionada a partir do grupo que consiste em menor do que cerca de 900 %, menor do que cerca de 800 %, menor do que cerca de 700 %, menor do que cerca de 600 %, me- nor do que cerca de 500 %, menor do que cerca de 400 %, menor do que cerca de 300 %, menor do que cerca de 200 %, menor do que cerca de 100 %, menor do que cerca de90 %, menor do que cerca de 80 %, menor do que cerca de 70 %, menor do que cerca de 60 %, menor do que cerca de 50 %, menor do que cerca de 45 %, menor do que cerca de 40 %, menor do que cerca de 35 %, menor do que cerca de 30 %, menor do que cerca de 25 %, menor do que cerca de 20 %, menor do que cerca de 15 %, menor do que cerca de 10 %, menor do que cerca de 5 %, menor do que cerca de 4 %, e menor do que cerca de 3 %.

10. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente compreende um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em veículos absorventes, modificadores de viscosidade, e agentes colorantes e aromatizantes, em que a forma de dosagem oral é uma forma de dosagem só- lida ou líquida.

11. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica multifásica está presente em cerca de 0,1 a cerca de 90 % em peso.

12. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o veículo absorvente é uma argila, a silicato, um polí- mero com base em celulose, uma microesponja, outros polímeros sintéticos, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

13. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o veículo absorvente é atapulgita, bentonita, caulim, perlita, talco, vermiculitas, zeolitas, silicato de alumínio, silicato de alumínio magnésio, sili- cato de cálcio hídrico, dióxido de silício coloidal, aluminometasilicato de magnésio, carbóxi- metil celulose de cálcio, carbóximetil celulose de sódio, celulose, acetato de celulose, ftalato acetato de celulose, celulose de etila, celulosde de hidróxietila, celulose de hidróxipropila, metilcelulose de hidróxipropila, ftalato metilcelulose de hidróxipropila, metilcelulose, celulose microcristalina, celulose em pó, um polímero acrílico reticulado, um polipropileno, uma es- puma de poliuretano, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico anídrico, fosfato de cál- cio dibásico deidrato, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, lactose, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, manitol, dióxido de silício, amido glicolato de sódio, cloreto de sódio, sorbitol, amido, sucrose, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

14. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente compreende um lubrificante, um desin- tegrante, ou uma mistura dos mesmos.

15. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o lubrificante é estearato de magnésio, talco, ácido es- teárico, estearato de cálcio, estearato de zinco, palmitostearato de glicerila, beenato de gli- cerila, óleo mineral leve, poloxâmeros mícronizados, polietileno glicol, 1-leucina, óleo vege- tal, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

16. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem sólida é uma cápsula ou tablete.

17. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que com deposição em um meio aquoso, a formulação far- macêutica desintegra para liberar o ingrediente farmaceuticamente ativo.

18. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem oral é uma forma de dosagem líquida.

19. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem líquida é uma solução, uma emul- são, uma suspensão, um xarope, ou um elixir.

20. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o ingrediente farmaceuticamente ativo é selecionado a partir de agentes usados no tratamento de AIDS, agentes usados no tratamento de desordens cardíacas, analgésicos, anestésicos, anorexiantes, anti-helmínticos, agentes antialérgicos, agentes anti-anginais, agentes antiarrítmicos, anticolinérgicos, anticoagulantes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, agentes antidiuréticos, agentes antieméticos, antipiréticos, anti- fúngicos, anti-histaminas, agentes anti-hipertensivos, agentes antiinflamatórios, agentes an- tienxaqueca, agentes antimuscarínicos, agentes antimicrobianos, agentes antineoplásticos incluindo, agentes antiparksonianos, agentes antitireoídeos, agentes antivirais, adstringen- tes, agentes bloqueadores, produtos sanguíneos, substitutos sanguíneos, agentes inotrópi- cos cardíacos, agentes cardiovasculares, agentes do sistema nervoso central, agentes quelantes, agentes quimioterapêuticos, fatores estimulantes de colônia, corticosteróides, supressores de tosse, agentes dermatológicos, diuréticos, dopaminérgicos, inibidores de elastase, agentes endócrinos, alcalóides de ergotina, expectorantes, agentes gastrointesti- nais, agentes genitourinários, hormônios liberadores de hormônio de crescimento, hormôni- os de crescimento, agentes hematológicos, agentes hematopoiéticos, hemostáticos, hor- mônios, agentes imunológicos, imunossupressores, interleucinas, análogos de interleucina, agentes reguladores de lipídeo, hormônio liberador de hormônio luteinizante, relaxantes musculares, antagonistas narcóticos, nutrientes, agentes nutricionais, terapias oncológicas, nitratos orgânicos, parasimpatomiméticos, antibióticos prostaglandinas, agentes renais, agentes respiratórios, sedativos, hormônios sexuais, estimulantes, simpatomiméticos, an- tiinfecciosos sistêmicos, tactolimuls, agentes trombolíticos, agentes de tireóide, tratamentos para desordens de débito de atenção, agentes uterino-ativos, vacinas, vasodilatadores, xan- tinas, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

21. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o ingrediente farmaceuticamente ativo é fenofibrato, ciclosporina, sirolimus, danazol, naproxeno, sildenafil, griseofulvin, micofenolato mofetil, ou uma mistura de quais- quer dois ou mais dos mesmos.

22. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o solvente é um álcool, N-metil pirrolidinona, metóxipolietileno glicol, polie- tileno glicol, óxido de polietileno, etóxi diglicol, triacetina, sulfóxido de dimetila, propileno gli- col, miristato de isopropila, mono-, di- ou tri-glicerídeos, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

23. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADA pelo fato de que o álcool é álcool benzílico, álcool etílico, ou uma mistu- ra de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

24. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADA pelo fato de que o polietileno glicol é dotado de uma base ponderai mo- lecular média de cerca de 1000 g/mol ou maior, e o metóxipolietileno glicol é dotado de uma base ponderai molecular média de cerca de 1000 g/mol ou maior.

25. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADA pelo fato de que o polietileno glicol é dotado de uma base ponderai mo- lecular média a partir de cerca de 1000 g/mol a cerca de 20,000 g/mol, e o metóxipolietileno glicol é dotado de uma base ponderai molecular média a partir de cerca de1000 g/mol to cerca de 20,000 g/mol.

26. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o líquido não miscível é um ácido graxo, um glicerídeo de cadeia média, um glicerídeo de cadeia longa, um éster de etila de um ácido graxo, um éster de ácido graxo de propileno glicol, um éster de ácido graxo de sorbitano, um éster de ácido graxo de poliglice- rila, um éster de glicerila de ácido mono-, di-, ou tri- caprílico; um éster de glicerila de ácido mono-, di-, ou tri-cáprico; ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

27. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o líquido não miscível é selecionado a partir de óleos vegetais, óleos de amêndoas, óleos de peixe, banha de porco, óleos minerais, esquaeleno, tricaprilina (1,2,3- trioctanoil glicerol), e misturas de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

28. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de que o líquido não miscível é óleo de amêndoa (doce), óleo de semente de damasco, óleo de borragem, óleo de canola, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de peixe, óleo de jojoba, banha de porco, óleo de linhaça (frevido), óleo de noz de macadâmia, triglicerídeos de cadeia média, óleo mineral, óleo de oliva, óleo de orégano, óleo de amendoim, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de girassol, óleo de germe de trigo, óleo mineral (leve), DL-cr-tocoferol, oleato de etila, Iinoleato de etila, beenato de glicerila, monooleato de glicerila, monostearato de glicerila, palmitostearato de glicerila, ácido linoléico, ácido linolênico, ácido oléico, ácido palmitoesteá- rico, óleo de hortelã, oleato de poliglicerila, monolaurato de propileno glicol, dilaureato de propileno glicol, monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sor- bitano, monostearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, ácido esteárico, monooleato de tetraglicerila, ou uma mistura de qualquer dois ou mais dos mesmos.

29. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o estabilizante é selecionado a partir de tensoativos não fosfolipídeos, éte- res de polietileno glicol não fenol, ésteres de sorbitano, ésteres de polietileno glicol, copolí- meros de bloco, polímeros acrílicos, ácidos graxos etoxilados, alcoóis etoxilados, ésteres de ácido graxo etoxilado, monoglicerídeos, tensoativos com base em silicone, polisorbatos, tergitols, éster de ácido graxo de açúcar; um éster de sucrose de ácido mono-, di-, ou tri- graxo; um composto de óleo de rícino polióxietileno; um éster de ácido graxo sorbitano de polióxietileno; um éster de polióxietileno mono- ou di- graxo; um éter de alquila polióxietileno; um éster de glicerila de ácido mono-, di-, ou tri- graxo; a misturas de éster mono- ou di- po- lióxietileno de um ácido graxo C8 - C22; um éster de glicerila de mono-, di-, ou tri- de um áci- do graxo C8 - C22, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

30. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADA pelo fato de que o estabilizante é selecionado a partir de ARLACEL™, BRIJ™, Cremophore RH-40, monoestearato de glicerina, PEMULEN™, Pluronics™, estea- rato de polietileno glicol, óleo de rícino polioxil 35, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado polioxil 60, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisor- bato 80, estearato polioxil 40, oleato polioxil 40, éter cetostearila polioxil 20, éter de oleila polioxil 10, dioctil sulfosuccinato de sódio, Iauril sulfato de sódio, SPAN™, TERGITOL™ NP- 40, TERGITOL™ NP-70, DL-a-tocoferil polietileno glicol succinato, TWEEN™20, TWEEN™60, TWEEN™ 80, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

31. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica multifásica compreende glóbulos do líquido não miscível e os glóbulos são dotados de um diâmetro menor do que cerca de 10 μm.

32. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que os glóbulos são dotados de um diâmetro menor do que cerca de 9 mícrons, menor do que cerca de 8 mícrons, menor do que cerca de 7 mícrons, menor do que cerca de 6 mícrons, menor do que cerca de 5 mícrons, menor do que cerca de 4 mícrons, menor do que cerca de 3 mícrons, menor do que cerca de 2 mícrons, menor do que cerca de 1000 nm, menor do que cerca de 900 nm, menor do que cerca de800 nm, menor do que cerca de 700 nm, menor do que cerca de 600 nm, menor do que cerca de 500 nm, menor do que cerca de 400 nm, menor do que cerca de 300 nm, menor do que cerca de290 nm, menor do que cerca de 280 nm, menor do que cerca de 270 nm, menor do que cer- ca de 260 nm, menor do que cerca de 250 nm, menor do que cerca de 240 nm, menor do que cerca de 230 nm, menor do que cerca de 220 nm, menor do que cerca de 210 nm, me- nor do que cerca de 200 nm, menor do que cerca de 190 nm, menor do que cerca de 180 nm, menor do que cerca de 170 nm, menor do que cerca de 160 nm, menor do que cerca de150 nm, menor do que cerca de 140 nm, menor do que cerca de 130 nm, menor do que cer- ca de 120 nm, menor do que cerca de 110 nm, menor do que cerca de 100 nm, menor do que cerca de 90 nm, menor do que cerca de 80 nm, menor do que cerca de 70 nm, menor do que cerca de 60 nm, menor do que cerca de 50 nm, menor do que cerca de 40 nm, me- nor do que cerca de 30 nm, menor do que cerca de 20 nm, ou menor do que cerca de 10 nm.

33. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que um diâmetro médio de partículas do estado particulado é menor do que cerca de 1 mícron.

34. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADA pelo fato de que o diâmetro médio é menor do que cerca de 900 nm, menor do que cerca de 800 nm, menor do que cerca de 700 nm, menor do que cerca de 600 nm, menor do que cerca de 500 nm, menor do que cerca de 400 nm, menor do que cerca de300 nm, menor do que cerca de 290 nm, menor do que cerca de 280 nm, menor do que cer- ca de 270 nm, menor do que cerca de 260 nm, menor do que cerca de 250 nm, menor do que cerca de 240 nm, menor do que cerca de 230 nm, menor do que cerca de 220 nm, me- nor do que cerca de 210 nm, menor do que cerca de 200 nm, menor do que cerca de 190 nm, menor do que cerca de 180 nm, menor do que cerca de 170 nm, menor do que cerca de160 nm, menor do que cerca de 150 nm, menor do que cerca de 140 nm, menor do que cer- ca de 130 nm, menor do que cerca de 120 nm, menor do que cerca de 110 nm, menor do que cerca de 100 nm, menor do que cerca de 90 nm, menor do que cerca de 80 nm, menor do que cerca de 70 nm, menor do que cerca de 60 nm, menor do que cerca de 50 nm, me- nor do que cerca de 40 nm, menor do que cerca de 30 nm, menor do que cerca de 20 nm, ou menor do que cerca de 10 nm.

35. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente compreende um antioxidante, um agente colorante, um agente aromatizante, um conservante, um adoçante, um óleo volátil, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

36. Método de preparar formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) misturar o ingrediente farmacêutico ativo, o solvente, o estabilizante, e o líquido não miscível para formar uma primeira mistura; (b)emulsificar a primeira mistura com água para formar a composição farmacêutica multifásica; e (c)formular a composição farmacêutica multifásica como uma forma de dosagem oral.

37. Método, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem oral é uma forma de dosagem líquida ou uma forma de dosagem sóli- da.

38. Método, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADA pelo fato de que quando a dosagem oral é uma forma de dosagem sólida, o método adicionalmente compre- ende: (d)misturar a primeira mistura emulsificada com um veículo absorvente.