CN1771949A - 尼莫地平软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是尼莫地平软胶囊及其制备方法，它有效地提高尼莫地平的生物利用度，提高药物疗效。它是由药液和囊壳组成，药液为有效剂量的尼莫地平及其辅料组成的澄清或混悬液体。所述药液可以为澄明的自乳化药液，也可以为混悬液。称取适量的尼莫地平，加入辅料，搅拌均匀后压制成软胶囊。自乳化药液是由尼莫地平、助乳化剂、油相和助乳剂组成，尼莫地平、助乳化剂、油相和乳化剂的比例为1∶1～20∶1～20∶0.5～20；或是由尼莫地平、稀释剂、助悬剂和防腐剂组成，药液中尼莫地平、稀释剂和助悬剂的比例为10～60∶200～550∶3～50，适量防腐剂。本发明可使药物快速分布于整个胃肠道中，提高药物的疗效，并且也有助于药物的储藏和保管。

Description

尼莫地平软胶囊及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种尼莫地平软胶囊及其制备方法。

背景技术：

尼莫地平是二氢吡啶类钙通道拮抗剂，其作用特点是能通过血脑屏障，有效地作用于脑血管，对治疗脑梗塞、偏头痛、中风、蛛网膜出血及突发性耳聋有明显的治疗效果，对促进记忆力增强及老年性痴呆症的治疗也有很大作用。

尼莫地平原料为淡黄色结晶性粉末，无臭，无味，在丙酮、氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中则不溶。该药品作为临床脑血管药已应用多年，但因其自身的理化性质原因存在水溶性差、首过效应明显等缺点，其直接影响临床药效的发挥。临床证明，由于尼莫地平制备工艺和剂型的不同，它们的生物利用度和扩张血管效力有着很大的差距，传统制备工艺的尼莫地平片剂、胶囊剂由于经过胃肠道吸收，要经肝脏代谢，进入周围毛细血管或淋巴管，再进入血液循环，中间有较长时间的吸收、分布过程，药物在整个过程中大约损失80％首过效消非常明显。

发明内容

本发明的目的是提供一种提高尼莫地平的体内溶出度，药物在人体整个吸收过程中损失小的尼莫地平软胶囊及其制备方法。药液可以为澄明的自乳化药液，由尼莫地平、助乳化剂、油相和乳化剂组成，其比例分别为1∶1～20∶1～20∶0.5～20，其制备工艺为称取适量的尼莫地平，加入处方量的助乳化剂，在40℃超声使其溶解，按处方量加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后压制成软胶囊。

自乳化药物传递系统(Self-Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度(通常指37℃左右)和温和的搅拌的情况下，由于乳化剂的存在，自发乳化形成粒子在5微米左右的乳剂。随着乳化剂用量的增多，这种自乳化系统可在胃肠道内自发形成微乳，被称之为自微乳化药物传递系统(Self-Microemulsifying Drug Delivery System，SMEDDS)。

药物存在于这些细小的油滴中，快速分布于整个胃肠道中，药物在油/水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。油相在SEDDS中的质量分数(w/w)一般为20％-70％，作为SEDDS的油相，要求能以较少的用量溶解处方量的药物，并在低温储藏条件下也不会有药物析出，同时遇水后容易被处方中的乳化剂乳化。SEDDS最早使用的油是天然植物油，但是这些油溶解脂溶性药物的能力和自乳化性能不强。经过结构改造和水解后的植物油在可口服的非离子表面活性剂存在下易形成SEDDS，如改良后的大豆油、花生油、红花油、橄榄油等。脂肪酸酯的流动性、溶解性和自乳化性较好，尤其是链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯(medium-chaim glyceride，简称MCT)，常在SBDDS中被优先使用，其安全、稳定，可与多种成分在不同温度下制成乳剂，MCT还可促进药物的小肠吸收。目前常采用长链和中链的有不同程度饱和度的甘油三酯油类来设计自乳化剂型。除常用的可口服的植物油外，下列油类对难溶性药物溶解性好，自乳化性能优良：

Arlacel 80(HLB＝4.3)    油酸山梨醇酯

Arlacel 86(HLB＝2.8)    油酸甘油酪∶丙二醇(90∶10)

Capmul MCM((HLB＝5.5～6.0)    椰子油C8/C10甘油单酯或双酯

Captex 200(oil)    椰子油C8/C10丙二醇双酯

Captex 355(oii)    椰子油C8/C10甘油三酯

Miglyol 812(oil)    纯化乙酰化的单甘油酯

Myverol 18-92(HLB＝3～7)    纯化向日葵油单甘油酯

Soybean oil    主要是含油酸(25％)和亚油酸(54％)的甘油三酯

Peceol(HLB＝3)    油酸甘油酯

Maisine(HLB＝3)    亚油酸甘油酯

Gelucire 44/14(HLB＝14)    聚乙二醇月桂酸甘油酯

Linoleic acid ester    油酸乙酯

SEDDS中的乳化剂一般采用高HIJB的非离子乳化剂。非离子乳化剂比离子乳化剂毒性低，它们只引起胃肠道壁渗透性的可逆性转变。高HLB乳化剂的强亲水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水溶性环境中扩散所必要的，它能使自乳化过程更快。乳化剂是双亲性的，它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防治药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，这对有效吸收非常重要。当乳化剂含量高到一定程度的时候，将会导致自微乳化体系的形成。不同种类的液体或固体乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween80是最常用的乳化剂。为了达到好的乳化效果，通常采用30％以上的乳化剂。以下是制各自乳化制剂常用的一些乳化剂：

Ophase 31(HLB＝4.0)          液态卵磷脂

CremophorEL(HLB＝13.5)       聚氧乙烯蓖麻油

Labrafac CM 10(HLB＝10)      椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯

Labrafil M 1944CSD(HLB＝3～4)主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯

Labrafil M 2125CS(HLB＝3～4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘甘油酯

TagatTO(HLB＝11.3)           聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯

Tween 80(HLB＝11.0)          聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯

Labrasol(HLB＝14)            聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯

SEDDS中的助乳化剂剂，它既有亲水性也有亲油性。助乳化剂有助于活性成分形成均匀的乳剂和保持乳剂在贮存过程中的稳定性。在发明中可使用的辅助表面活性剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量在200-600)、丙烯碳酸酯(propylene carbonate)、乙二醇单乙基醚(transcutol)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯或者以上的混合物，再次推荐乙二醇单乙基醚(transcutol)。

药液也可以为混悬液，由尼莫地平、稀释剂和助悬剂组成，其比例分别为10～60∶200～550∶3～50，制备方法为将助悬剂加入至稀释剂中，分散均匀，然后称取适量的尼莫地平加入至植物油中，搅拌均匀后压制成软胶囊。

本发明的优点是：提高了尼莫地平的水溶性和生物利用度，

可使药物快速分布于整个胃肠道中，提高药物的疗效，并且也有助于药物的储藏和保管。

具体实施方式：

实施例1：

处方组成如下：                        (g)

尼莫地平                              30

乙二醇单乙基醚(transcutol)            70

油酸乙酯                              150

Tween 80                              350

共制成1000粒软胶囊

制备工艺：按处方量称取的尼莫地平，加入处方量的助乳化剂乙二醇单乙基醚(transcutol)，在40℃超声使其溶解，按处方量加入油相和乳化剂等其它辅料，搅拌均匀后压制成软胶囊。

实施例2：

处方组成如下：                        (g)

尼莫地平                              30

乙二醇单乙基醚(transcutol)            80

油酸乙酯                              170

Tween 80                              320

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同实施例1。

实施例3：

处方组成如下：                        (g)

尼莫地平                              30

乙二醇单乙基醚(transcutol)            80

油酸乙酯                              190

Tween 80                              300

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同实施例1。

实施例4：

处方组成如下：                        (g)

尼莫地平                              30

丙二醇                                100

油酸乙酯                              180

Tween 80                              290

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同实施例1。

实施例5：

处方组成如下：                        (g)

尼莫地平                              30

丙二醇                                100

油酸乙酯                              80

亚油酸乙酯                            100

Tween 80                              290

共制成1000粒软胶囊

制备工艺同实施例1。

实施例6：

处方组成如下：                        (g)

尼莫地平                              30

大豆油                                560

尼泊金乙酯                            0.6

蜂蜡                                  6

共制成1000粒软胶囊

制备工艺：将处方量的蜂蜡加入至大豆油中，分散均匀，然后称取处方量的尼莫地平和尼泊金乙酯加入至植物油中，搅拌均匀后压制成软胶囊。

实施例7：

处方组成如下：                        (g)

尼莫地平                              30

油酸乙酯                              555

尼泊金乙酯                            0.6

蜂蜡                                  10

共制成1000粒软胶囊

制备工艺：将处方量的蜂蜡加入至油酸乙酯中，分散均匀，然后称取处方量的尼莫地平和尼泊金乙酯加入至植物油中，搅拌均匀后压制成软胶囊。

Claims (10)

1、尼莫地平软胶囊，其特征在于：尼莫地平软胶囊是由药液和囊壳组成，药液为有效剂量的尼莫地平及其辅料组成的澄清或混悬液体。

2、根据权利要求1所述的尼莫地平软胶囊，其特征在于：所述药液可以为澄明的自乳化药液，也可以为混悬液。

3、根据权利要求2所述的尼莫地平软胶囊，其特征在于：所述的自乳化药液是由尼莫地平、助乳化剂、油相和助乳剂组成，尼莫地平、助乳化剂、油相和乳化剂的比例为1∶1～20∶1～20∶0.5～20；或是由尼莫地平、稀释剂、助悬剂和防腐剂组成，药液中尼莫地平、稀释剂和助悬剂的比例为10～60∶200～550∶3～50，适量防腐剂。

4、根据权利要求3所述的尼莫地平软胶囊，其特征在于：所述的助乳化剂为既有亲水性也有亲油性的助乳化剂，助乳化剂有助于活性成分形成均一透明的溶液和保持溶液在贮存过程中的稳定性；乳化剂一般采用高H LB的非离子乳化剂，通常为液态卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、吐温类乳化剂、司盘类乳化剂及其混合物。

5、根据权利要求3所述的尼莫地平软胶囊，其特征在于：所述的助乳化剂有长链醇、乙醇、丙二醇、聚甘油衍生物、聚乙二醇、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚、甘油糠醛、二甲基异山梨酯或者上述的混合物。

6、根据权利要求3所述的尼莫地平软胶囊，其特征在于：所述的油相可以是天然植物油、经过结构改造和水解后的植物油；或是脂肪酸酯，链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯。

7、根据权利要求7所述的尼莫地平软胶囊，其特征在于：脂肪酸酯可以为油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯、泊酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯等。

8、根据权利要求3所述的尼莫地平软胶囊，其特征在于：稀释剂为聚乙二醇、丙二醇、植物油、矿物油或经过结构改造和水解后的植物油中的一种或几种，助悬剂为乙基羟乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、乙基纤维素、琼脂、黄原胶、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、蜂蜡中的一种或几种。

9、一种如权利要求1所述的尼莫地平软胶囊的制备方法，其特征在于：称取适量的尼莫地平，加入处方量的助乳化剂，在40℃超声使其溶解，按处方量加入油相和乳化剂其它辅料，搅拌均匀后压制成软胶囊。

10、一种如权利要求1所述的尼莫地平软胶囊的制备方法，其特征在于：将处方量的助悬剂加入至稀释剂中，分散均匀，然后称取处方量的尼莫地平加入至植物油中，搅拌均匀后压制成软胶囊。