CN102058537A - 一种谷维素固体分散体组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种谷维素的固体分散体组合物，包含谷维素和作为载体材料的聚维酮。进一步的本发明公开了该固体分散体的药用制剂和制备方法。实验表明，本发明固体分散体在溶出度、稳定性、水溶性，生物利用度等技术指标上优于现有产品。

Description

一种谷维素固体分散体组合物及其制剂

技术领域

本发明公开了一种谷维素的固体分散体组合物，包含谷维素、聚维酮，属于医药领域。

背景技术

谷维素是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和甾醇类的阿魏酸酯所组成的一种天然混合物，外观为白色或淡黄色晶体粉末。在米糠油谷维素中，环木菠萝醇类阿魏酸酯含量约为70-80％。长期研究发现，谷维素具有多种药理活性，包括：降低血脂、降低胆固醇的吸收、防止脂质氧化、预防心血管疾病。除此之外，近年的研究还发现谷维素可以缓和女性进入更年期之后的各种身体障碍和自律神经失调现象，改善间脑功能失调。

但是，谷维素易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂中，难于溶于水，口服利用度很低，导致患者实际服用时需要大量的药物，带来副作用和经济损失。现有技术中，临床上应用的谷维素制剂有注射液。但是注射液使用时需要在肌肉深部注射，使用不方便，同时肌肉注射容易结块，给病人带来较大痛苦。

在现有的技术方案中，为了改善谷维素的溶解度多采用把谷维素加入植物油作为注射液、脂质体。如中国专利CN123428、CN2007100156403等均公开了谷维素植物油溶制剂，提高了生物利用度，临床效果优于一般片剂。但由于油溶制剂临床应用时必须肌肉注射，病人痛苦感比较强，且易导致肌肉结块。同时油溶制剂起效缓慢，需要大约一个月的时间持续进行肌肉注射，这会严重影响病人的生活和工作。中国专利申请CN2004100945568、CN100386082C等公开了将谷维素和磷脂等表面活性成分相结合制备成脂质体、乳剂等的方案。这些技术方案对谷维素溶解度的提高实质上取决于方案中所用的表面活性成分，在提高了谷维素溶解度的同时也带来了表面活性剂本身的副作用，并且在临床应用上注射剂不如口服制剂方便。

已有的口服制剂，如200410012115.9公开了谷维素的胶囊，其中也含有油性成分；200610012341.6公开了一种分散片，但其并不能显著提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。现有技术中尚未公开具有明显改善谷维素溶出度的口服制剂。

综合上述情况，在现有技术中依旧需要一种制备工艺简单、使用方便的谷维素制剂。

发明内容

将难溶性药物做成固体分散体是解决难溶性溶出度和药物生物利用度的一种技术手段。在固体分散体中，难溶性药物分子以无定形形态分布于高分子量的载体材料中。但针对不同的药物，需要对固体分散体载体材料进行筛选。现有技术中包括的固体分散体载体材料可以是纤维素、微晶纤维素、β-环糊精、α-环糊精、聚乙二醇等多种，然而，以上这些载体材料用于制备谷维素固体分散体时，其溶出度提高的效果并不十分令人满意。申请人经大量实验研究，惊讶地发现，针对谷维素这一药物，选用聚维酮作为载体材料，与选用其它固体分散体载体材料相比，所制备谷维素固体分散体具有令人意想不到的、溶出度显著提高的效果，而且所得到的固体分散体稳定性良好、生物利用度高。基于此发现，发明人完成了本发明。

本发明提供了一种稳定的、溶出度和生物利用度显著提高的谷维素固体分散体组合物，包含谷维素和作为固体分散体载体材料的聚维酮。本发明还进一步提供了含有以上固体分散体和其它药学可接受辅料的药物制剂。同时，本发明还提供了以上组合物的制备方法。

本发明公开的谷维素固体分散体组合物，包含谷维素和作为固体分散体载体材料的聚维酮。其中，所述的聚维酮能够分散谷维素使之溶解于水或者其它溶剂中，聚维酮优选的平均分子量为5000D-50000D，最优选聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90或其混合物。

本发明中，谷维素的外形不受限制，可以是其结晶、市售谷维素原料或其他任何现有技术中可获得的谷维素形式。

在本发明中，聚维酮和谷维素的质量比率为1∶100-100∶1，优选为2∶1-40∶1，最优选的为4∶1-20∶1。

本发明中，为了进一步改善谷维素的溶出度，可以加入协同剂，适合的协同剂可以是：

聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，优选泊洛沙姆188；

维生素及其衍生物，优选维生素E、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；

卵磷脂，包括蛋黄磷脂、大豆磷脂，优选大豆卵磷脂；

多元醇类，包括常温下液态的有机多元醇，优选丙二醇、丙三醇、乙二醇或其混合物；

吐温类，优选吐温40、吐温60、吐温80，最优选吐温80；

硬脂酸聚烃氧酯，优选硬脂酸聚烃氧(40)酯；

优选的，用于本发明固体分散体组合物的协同剂为多元醇和吐温。

在含有协同剂的谷维素固体分散体组合物中，谷维素、聚维酮、协同剂的质量比为1∶2-20∶0.2-5。

试验表明，本发明谷维素固体分散体组合物具有非常明显的溶出改善效果，其溶出度至少为85％，最高可达将近100％。

另一方面，本发明还提供了谷维素固体分散体的制备方法。

本发明的固体分散体组合物可以采用如下方法制备：

将谷维素、聚维酮溶解于有机溶剂中，将有机溶剂回收并干燥从而得到谷维素固体分散体。其中，所用有机溶剂可以是任何一种能够溶解谷维素、聚维酮的有机化合物，例如醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或其任意混合物。结合药物安全和制剂的实际需要，本发明制备方法优选用的有机溶剂是醇、乙酸乙酯、丙酮和/或其混合物。当用醇作为有机溶剂时，本发明优选用无水乙醇、乙醇水溶液(30-99％浓度)。上述溶解过程中，为了加快溶解速度可以加热，加热的温度在50-85℃。

在上述制备方法中，所采用的干燥方法不受到特别限制，工业上常用的干燥方法比如减压干燥、喷雾干燥、常压干燥均可用于本发明的制备方法。例如，可以将所得溶液减压蒸馏得到膏状的共沉淀物，将其干燥粉碎；可以将所得溶液通过喷雾干燥机器，从而直接收集固体分散体干燥后的粉末；可以在常压下加热烘干有机溶剂然后将所得膏状沉淀物粉碎即可。

本发明固体分散体组合物可以通过任意的合适的给药途径进入人体，通常通过口服或者非肠道途径。为了进行这类应用，本发明的固体分散体组合物可以通过添加适宜的药用辅料制备为药剂学上可接受的任何剂型。本发明固体分散体作为活性成分用于治疗时，可以直接给与患者单纯的谷维素固体分散体组合物粉末或者直接灌装空胶囊口服。考虑到药物剂型的多样性和药剂品质的保证，通常本发明谷维素固体分散体组合物实际应用时都是以含有药用辅料的药剂形式出现，因此本发明提供了谷维素固体分散体组合物的制剂。

通过与药用辅料混合制备的适合口服、非肠道、局部给药的药剂可以是片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、散剂、口服液、可注射或可输注溶液或混悬剂、栓剂等，在实际应用中优选的剂型是口服剂型，口服剂型更易于患者使用。

本发明固体分散体组合物可以与辅料结合制备成各种口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒、滴丸等。所用制剂的方法可以是药物领域的常规方法，例如片剂，可以通过向本发明的谷维素固体分散体添加适宜的添加剂制成混合物然后压片制的；胶囊，可以通过向本发明的谷维素固体分散体加入药用辅料加工成粉末或者特定规格的颗粒加入胶囊壳中制成。优选的剂型是片剂和胶囊剂，这些剂型可以采用常规技术和常规机器来制备。

在制剂时，根据药物剂型的不同，可以任选地含有其它适宜的药用辅料。所述‘任选地含有’是指可以不含有或者是含有一种或一种以上的辅料。可以应用的药学上常见辅料包括但不限于：

一种或多种可药用的填充剂，包括但不限于蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉等；

一种或多种崩解剂，包括但不限于交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠；

一种或多种润滑剂，包括但不限于硬脂酸镁、胶态二氧化硅；

一种或多种用于改善气味、观感的辅料(调味剂、着色剂)，包括但不限于薄荷、香精、β-胡萝卜素；

一种或多种稳定剂、抗氧化剂，包括但不限于丁羟甲苯、α-维生素E、没食子酸丙酯、丙二酸、维生素C、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠。

根据需要，制剂过程中还可以加入其它适宜的辅料。

在上述内容中，所述填充剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂等属于药剂学范畴，是本领域技术人员熟悉或者应当熟悉的。申请人所用的“包括但不限于”是指包括所述的具体物质中的一种或者几种，但也可以是所述之外的本领域技术人员熟知的、起到同样作用效果的物质。例如所说的崩解剂除交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠外，本领域技术人员应该知道如羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素也可以作为崩解剂。

本领域技术人员应当理解，将本发明所得到的固体分散体制备为制剂所采用的工艺方法是可以根据现有技术知道的。例如，根据制剂学的知识，把本发明谷维素固体分散体和其药用辅料溶解于醇、水溶液等体系中搅拌均匀或充分研磨后出去溶剂并干燥，从而得到本发明固体分散体的干混悬剂或者粉剂，然后进一步压片或者装胶囊。这种制剂技术是本技术领域所公知的，本领域技术人员在制剂方法上采用的技术方案并不影响本发明的保护范围。具体制备成什么剂型和采用什么样的制剂工艺根据具体的生产要求决定。

对本发明获得的谷维素固体分散体组合物及其制剂进行体外溶出度试验、加速稳定性试验，结果表明通过本发明公开制备的谷维素固体分散体组合物可以使谷维素在聚维酮中达到很高的分散状态，大大提高了谷维素的体外溶出度，从而提高了其生物利用度。与现有技术提供的谷维素相比，本发明固体分散体药物组合物药物溶出效果更好。本发明所用的制备方法不会改变谷维素成分本身的化学结构，所用的辅料也是无毒的，操作简单，适宜于大规模工业生产。

附图说明

附图1为本发明实施例11制备的固体分散体组合物片剂与市售片剂体外溶出度对比试验图。

具体实施方式

实施例1

将5g谷维素、20g聚维酮K30，混合研磨20min，将所得研磨粉末加入到80ml乙醇中搅拌10min，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至10ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。

实施例2

量取100ml乙酸乙酯，在其中加入7g聚维酮K30充分振荡溶解。然后加入谷维素1g，65℃下加热搅拌约15分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。

实施例3

量取50ml 95％乙醇溶液，在其中加入20g聚维酮K30、1g吐温80、1g谷维素、0.2g蛋黄磷脂，于50℃水浴中加热充分搅拌溶解。所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。

实施例4

将10g谷维素、100g聚维酮K90、5g丙三醇溶解于无水乙醇中，再将溶液用喷雾干燥设备喷雾干燥制得谷维素固体分散体，60℃下进一步干燥2小时，除去残留溶剂。

实施例5

将谷维素5g、聚维酮K15  10g溶解于丙酮中，再将溶液用喷雾干燥设备喷雾干燥制得谷维素固体分散体，60℃下进一步干燥2小时，除去残留溶剂。

实施例6

量取100ml 95％的乙醇，加入丙二醇2ml、聚维酮K30  8g充分振荡溶解后加入谷维素1g，75℃下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。

实施例7

量取100ml 95％的乙醇，加入3ml丙三醇、28g聚维酮K15充分振荡溶解后加入4g谷维素，80℃下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至18ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。

实施例8

量取200ml 95％的乙醇，加入3ml吐温80、30g聚维酮K32充分振荡溶解后加入5g谷维素，70℃下加热搅拌约20分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。

实施例9

量取100ml 95％的乙醇，加入2ml吐温60、20g聚维酮K15充分振荡溶解后加入5g谷维素，80℃下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml左右时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。

实施例10

量取100ml 95％的乙醇，加入4ml吐温20、50g聚维酮K15充分振荡溶解后加入6g谷维素，80℃下加热搅拌约10分钟，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml左右时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明谷维素固体分散体组合物。

实施例11

实施例6的谷维素固体分散体	9g
		微晶纤维素	10g
交联聚维酮	3g
		硬脂酸镁	0.2g

将实施例6的谷维素固体分散体、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁分别过80目筛备用。按照上述表格称取谷维素固体分散体、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得本发明片剂，共100片。

实施例12

实施例8的谷维素固体分散体	16g
		淀粉	80g
硬脂酸镁	2g
		5％淀粉浆	适量

将本发明实施例8的谷维素固体分散体与淀粉均匀混合，再加入适量的5％淀粉浆制粒、干燥，加入硬脂酸镁混匀，然后将所得加入到胶囊中，共200粒。

实施例13

实施例4的谷维素固体分散体

15g

微晶纤维素	10g
		乳糖	30g
硬脂酸镁	8g

将本发明实施例4的谷维素固体分散体与微晶纤维素、乳糖均匀混合、用无水乙醇制粒，干燥，然后加入硬脂酸镁混匀，颗粒直接分袋包装，共130袋。

实施例14

实施例10的谷维素固体分散体	3g
		聚乙二醇1000	50g

将本发明实施例10的谷维素固体分散体与聚乙二醇1000混合，加热至80℃，调好滴丸机，将其滴入到二甲基硅烷中，即得本发明谷维素固体分散体滴丸，共30粒。

实施例15

实施例6的谷维素固体分散体	15g
		微晶纤维素	20g
低取代羟丙基纤维素	3g
		硬脂酸镁	0.2g

将实施例6的谷维素固体分散体、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛备用。按照上述表格称取谷维素固体分散体、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得本发明片剂，共500片。

对比实施例1

量取150ml乙酸乙酯，向其中加入7g微晶纤维素充分振荡使其完全溶解。加入1g谷维素，70℃下加热搅拌约15分钟至溶解充分，所得溶液倒入旋转蒸发仪，采用减压蒸馏浓缩至20ml时取出于烘箱中干燥，将干燥所得固体粉碎过80目筛，即得。

对比实施例2

量取150ml乙酸乙酯，向其中加入7g泊洛沙姆188充分振荡使其完全溶解。加入1g谷维素，60℃下加热搅拌约15分钟至溶解充分，所得溶液倒入旋转蒸发仪，采用减压蒸馏浓缩至20ml时取出于烘箱中干燥，将干燥所得固体粉碎过80目筛，即得。

对比实施例3

量取150ml乙酸乙酯，向其中加入7g聚乙二醇6000充分振荡使其完全溶解。加入1g谷维素，65℃下加热搅拌约20分钟至溶解充分，所得溶液倒入旋转蒸发仪，采用减压蒸馏浓缩至20ml时取出于烘箱中干燥，将干燥所得固体粉碎过80目筛，即得。

对比实施例4

将1g谷维素、7g聚维酮K30，按普通方法混合，得谷维素聚维酮普通混合物。

实验例1加速稳定性试验

将本发明实施例6、11制备的固体分散体及其片剂置于40℃、75％相对湿度的恒温箱中保存六个月，分别在0月、1月、2月、3月、6月取样测定其溶出度和含量。

高效液相色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为甲醇-四氢呋喃(10∶23)，流动相B为乙腈-水(55∶15)，流速为1.0ml/min，梯度洗脱；柱温为45℃；检测波长为325nm；理论板数按谷维素峰计算不得低于3000。

依据中国药典2005年版二部附录V D，取适量样品(相当于含有谷维素10mg)，精密称定，研细，置100ml量瓶中，加流动相超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取谷维素对照品10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相A液溶解并稀释至刻度。按外标法以峰面积计算谷维素的含量。

依据中国药典2005版二部附录XC第二法装置，以水500ml为溶剂，精密称取适量样品(相当于含有谷维素10mg)。依法操作于第45min时取样，用高效液相色谱法测定其溶出度。

所得数据为下表

表1本发明固体分散体稳定性和溶出度考察

从表1可以看出，本发明的固体分散体及其片剂在加速试验条件下，溶出度和含量基本没有变化，说明了本发明谷维素固体分散体及其片剂稳定性好。

实验例2溶出度对比试验

依据中国药典2005版二部附录XC第二法装置，以水500ml为溶剂，精密称取适量样品(相当于含有谷维素10mg)。依法操作于第45min时取样，用高效液相色谱法测定其溶出度。

高效液相色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为甲醇-四氢呋喃(10∶23)，流动相B为乙腈-水(55∶15)，流速为1.0ml/min，梯度洗脱；柱温为45℃；检测波长为325nm；理论板数按谷维素峰计算不得低于3000。

分别取本发明实施例11的谷维素固体分散体片剂、市售谷维素片剂(济宁安康制药，药品批号CH370224807)于0min、10min、20min、30min、45min、60min测定其溶出度。

测定结果为附图1。

由图可见，与市售的谷维素片剂相比，本发明固体分散体片剂非常显著的提高了谷维素的溶出度，且初始溶出速度更快，后期溶出更均匀。

实验例3溶解度测定试验

本发明固体分散体不仅大大提高了谷维素的溶出度，同时也改善了其水溶性。

取适量谷维素固体分散体，用纯化水适量使之形成饱和溶液，用0.45um滤膜滤过，稀释后在用分光光度计测定320处吸收度，按谷维素的吸收系数(ECM 1％)为250计算饱和溶液的浓度从而得到谷维素固体分散体中谷维素的溶解度。

在常温常压下，谷维素在水中的溶解度小于2.5mg/ml。

本发明谷维素固体分散体在谷维素∶聚维酮K30(1∶2)时谷维素的溶解度大于8.5mg/ml。

本发明谷维素固体分散体在谷维素∶聚维酮K30(1∶3)时谷维素的溶解度大于9mg/ml。

本发明谷维素固体分散体在谷维素∶聚维酮K30(1∶5)时谷维素的溶解度大于10mg/ml。

由上述数据可见，本发明谷维素固体分散体对改善谷维素溶解性有显著作用。

实验例4不同载体材料、制备方法溶出度对比试验

依据中国药典2005版二部附录XC第二法装置，以水500ml为溶剂，精密称取适量样品(相当于含有谷维素10mg)。依法操作于第45min时取样，用高效液相色谱法测定其溶出度。

高效液相色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为甲醇-四氢呋喃(10∶23)，流动相B为乙腈-水(55∶15)，流速为1.0ml/min，梯度洗脱；柱温为45℃；检测波长为325nm；理论板数按谷维素峰计算不得低于3000。

分别测定实施例2、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3、对比实施例4在室温下的溶出度，分别标记为样品1、样品2、样品3、样品4、样品5。

样品号	45min溶出度(％)
		样品1	92.4
样品2	59.6
		样品3	57.5
样品4	60.2

样品5

3.1

由上述数据可见，与固体分散体其他常用的载体材料相比较，应用聚维酮可以非常明显的改善谷维素的溶出度。

实验例5生物利用度的测定

取本发明实施例11制备的片剂和市售谷维素片剂(济宁安康制药，药品批号CH370224807)。取20只小鼠，分为两组，每组10只。一组小鼠给予本发明片剂，另一组给予市售片剂。每只给药量10mg。

在无进食情况下，以10mg的用药量放入小鼠的口腔内，使其咽下。给予精制纯化水20ml。在给药前、给药后0、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、48h、72h分别抽血并测定血液中的谷维素含量。

检测结果显示，本发明固体分散体片剂生物利用度为60％，市售谷维素片剂生物利用度为7％，远远低于本发明的固体分散体，可见本发明固体分散体在改善了溶出度的同时明显改善了谷维素在体内的吸收情况。

Claims (15)

1.一种谷维素固体分散体组合物，包含谷维素和作为固体分散体载体的聚维酮。

2.根据权利要求1的谷维素固体分散体组合物，所述聚维酮分子量为5000D～50000D。

3.根据权利要求2的固体分散体组合物，所述聚维酮是聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90或一种以上的混合物。

4.根据权利要求1的谷维素固体分散体组合物，聚维酮与谷维素的质量比为2∶1～40∶1。

5.根据权利要求3的谷维素固体分散体组合物，聚维酮与谷维素的质量比为4∶1～20∶1。

6.根据上述任一权利要求的谷维素固体分散体组合物，还包含协同剂，所述协同剂选自多元醇、泊洛沙姆、维生素E、卵磷脂、硬脂酸聚烃氧酯、吐温中的一种或一种以上的混合物。

7.根据权利要求6的谷维素固体分散体组合物，谷维素、聚维酮、协同剂的质量比为1∶2～20∶0.2～5。

8.根据权利要求6的谷维素固体分散体组合物，所述多元醇是乙二醇、丙二醇、丙三醇中的一种或一种以上的混合物。

9.根据权利要求6的谷维素固体分散体组合物，所述吐温是吐温40、吐温60、吐温80中的一种或一种以上的混合物。

10.一种制备上述任一权利要求的谷维素固体分散体组合物的方法，包括把谷维素、聚维酮溶解于有机溶剂中，回收有机溶剂并干燥的步骤。

11.根据权利要求10的方法，所述有机溶剂选自醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种或一种以上的混合物。

12.根据权利要求11的方法，所述醇是乙醇或乙醇水溶液。

13.一种药物制剂，含有权利要求1的谷维素固体分散体组合物。

14.根据权利要求13的制剂，其为口服制剂。

15.根据权利要求14的制剂，所述口服剂型是胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或滴丸剂。

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