CN112870168A - 一种谷维素磷脂复合物固体分散体及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种谷维素磷脂复合物固体分散体及其制备方法与应用，谷维素磷脂复合物固体分散体包括谷维素、磷脂和PEG 4000，谷维素、磷脂和PEG 4000的质量比为1:1~4:3~10，谷维素磷脂复合物固体分散体的溶解度大于10mg/ml。谷维素磷脂复合物固体分散体通过在两步法制备过程中加入球磨机研磨分散步骤克服谷维素磷脂复合物粘度大、PEG 4000黏度大导致的混合不均匀问题。进一步制备成口服片剂具有长期储存稳定性，能匀速达到溶出完全，生物利用度为市售谷维素片剂的3.63倍。

Description

一种谷维素磷脂复合物固体分散体及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及谷维素口服制剂，具体涉及一种谷维素磷脂复合物固体分散体及其制备方法与应用。
背景技术
谷维素主要存在于米糠中，是一类阿魏酸与植物甾醇的结合脂。具有抗脂质过氧化、降血脂、降血糖、预防心血管疾病、抗炎等作用。谷维素是一种天然物质，安全性很高，但同时它也是一种脂溶性药物，溶于丙酮，微溶于乙醇和正庚烷，不溶于水，体内吸收差，且易被代谢降解，生物利用度低，使其应用受到了限制。
为了改善谷维素的溶解度和生物利用度，现有技术多将其制备为注射制剂。例如，CN1338255A公开了一种谷维素油性注射液,用精炼植物油溶解高纯度谷维素粉，但其进行肌肉注射时易导致肌肉结块，顺应性差。对于改善谷维素的溶解度和生物利用度的口服制剂技术还少有报道。
磷脂复合物系指在非质子传递体系溶剂中，药物与磷脂通过范德华力或氢键结合成的复合物，其理化性质和生物特性可能发生显著变化，主要体现在脂溶性的增强和水溶性的变化。本发明人通过溶剂的筛选成功制备得到谷维素磷脂复合物，其水溶性增强2倍以上，但制得的谷维素磷脂复合物粘度大且不稳定。
专利CN109925314A公开了一种盐酸雷洛昔芬磷脂复合物固体分散体及其制备方法，通过使用水溶性载体羟丙基-β-环糊精对盐酸雷洛昔芬磷脂复合物进行进一步分散制成固体分散体，改善磷脂复合物粘度大的缺点并进一步提高水溶性。专利CN102793673A公开了一种小檗碱磷脂复合物固体分散体及其制备方法，以较软的蜡状物维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)为载体材料，将小檗碱磷脂复合物进一步制成固体分散体，并掺加二氧化硅改善流动性和稳定性。
目前，尚无谷维素磷脂复合物固体分散体的相关研究，需筛选合适的固体分散体载体材料改善谷维素磷脂复合物粘度大且不稳定的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种谷维素磷脂复合物固体分散体及其制备方法与应用，以聚乙二醇（PEG）4000作为固体分散体载体材料分散谷维素磷脂复合物，协同作用提高水溶性、稳定性；并以先研磨分散后熔融混合的方式混合，克服谷维素磷脂复合物粘度和PEG4000黏度对混合均匀度影响。
本发明的目的通过以下技术方案实现：一种谷维素磷脂复合物固体分散体，包括谷维素、磷脂和PEG 4000，所述谷维素、磷脂和PEG 4000的质量比为1:1~4:3~10，所述谷维素磷脂复合物固体分散体的溶解度大于10mg/ml。
优选的，所述谷维素、磷脂和PEG 4000的质量比为1:2:6。
优选的，所述谷维素磷脂复合物固体分散体的含量为95~105%，RSD<5%。
一种谷维素磷脂复合物固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将质量比为1:1~4的谷维素和磷脂混合均匀后放入茄形烧瓶中，加入丙酮，20~35 ℃条件下反应1~3 h，采用减压旋蒸法除去溶剂，收集干燥产物，得到谷维素磷脂复合物。
步骤2：按谷维素质量的3~10倍称取PEG 4000，与步骤1所得谷维素磷脂复合物混合后加入球磨机，以150~350 rpm，每研磨1 min后暂停1 min，共运行20~40 min，得到混合粉末。
步骤3：将步骤2所得混合粉末置于烧杯中加热至120~180℃，充分混合后取下烧杯用冰水骤冷固化，粉碎，过120目筛，得到谷维素磷脂复合物固体分散体粉末。
优选的，所述步骤2中球磨机的转速为200 rpm，运行时间为30 min。
一种谷维素口服制剂，包括上述谷维素磷脂复合物固体分散体以及药学上可接受的辅料。
优选的，该口服制剂的剂型是片剂，片剂60min溶出度大于95%且呈匀速释放。
优选的，所述药学上可接受的辅料为乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1）本发明以聚乙二醇（PEG）4000作为固体分散体载体材料分散谷维素磷脂复合物，协同作用提高谷维素的水溶性，平衡溶解度达到10mg/ml以上；并增强稳定性，使长期储存含量及溶出度均保持95%以上。
2）本发明在两步法制备谷维素磷脂复合物固体分散体中加入球磨机研磨分散步骤，克服谷维素磷脂复合物粘度大、PEG 4000黏度大导致的混合不均匀现象，使所得产物的含量>95%，RSD<5%，符合药典中关于含量均匀度的要求；同时研磨分散能在一定程度上降低药物熔点，有利于固体分散体的形成。
3）本发明将谷维素磷脂复合物固体分散体进一步制成片剂，其溶出速率呈匀速，60min溶出度达到95%以上，更有利于提高生物利用度，使本发明的生物利用度为市售谷维素片剂的3.63倍。
附图说明
图1为实施例11中市售谷维素片剂和本发明谷维素磷脂复合物固体分散体片剂的体外溶出结果；
图2为实施例12中市售谷维素片剂和本发明谷维素磷脂复合物固体分散体片剂的大鼠体内药时曲线。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作更进一步的说明。
实施例1~4 谷维素磷脂复合物固体分散体的制备
按表1所示质量称取谷维素和磷脂（大豆磷脂S75，德国Lipoid），混合均匀后放入茄形烧瓶中，加入250 ml丙酮，20~35 ℃条件下反应1~3 h，采用减压旋蒸法除去溶剂，收集干燥产物，得到谷维素磷脂复合物。按表1所示质量称取PEG 4000，与磷脂复合物混合后加入球磨机，按表1所示参数研磨（研磨1min、暂停1 min运行模式），得到混合粉末。将混合粉末置于烧杯中加热至120~180℃搅拌20 min，充分混合后取下烧杯用冰水骤冷固化，粉碎，过120目筛，得到谷维素磷脂复合物固体分散体粉末。
对比例1：称取谷维素粉末5 g。
对比例2：称取谷维素5 g，磷脂40 g，混合均匀后放入茄形烧瓶中，加入250 ml丙酮，30 ℃条件下反应2 h，采用减压旋蒸法除去溶剂，收集干燥产物，粉碎，过120目筛，得谷维素磷脂复合物粉末。
对比例3：称取5 g谷维素，40 g PEG 4000，混合后加入球磨机，转速200 rpm，每研磨1 min后暂停1 min，共运行30 min，得到混合粉末。将混合粉末置于烧杯中加热至140℃并搅拌20 min，充分混合后取下烧杯用冰水骤冷固化，得到谷维素固体分散体，粉碎，过120目筛，得谷维素固体分散体粉末。
对比例4：称取谷维素5 g，磷脂10 g，混合均匀后放入茄形烧瓶中，加入250 ml丙酮，30 ℃条件下反应2 h，采用减压旋蒸法除去溶剂，收集干燥产物，得到谷维素磷脂复合物。称取30 g PEG 4000，与磷脂复合物混合后置于烧杯中加热至140℃搅拌20 min，充分混合后取下烧杯用冰水骤冷固化，得到谷维素磷脂复合物固体分散体，粉碎，过120目筛。
将所得谷维素粉末/谷维素磷脂复合物粉末/谷维素固体分散体粉末/谷维素磷脂复合物固体分散体粉末，溶于水溶液中，测定室温（25℃）平衡溶解度。分别取10份相同粉末，检测谷维素含量，计算含量均匀度（平均值±SD）。测定结果如表1所示。
Figure 731350DEST_PATH_IMAGE002
表1结果表明，从处方因素角度，将谷维素磷脂复合物进一步制备成固体分散体，其平衡溶解度相较于谷维素磷脂复合物（对比例2）和谷维素固体分散体（对比例3）均显著提高。因此，以磷脂、PEG 4000为载体材料制备的谷维素磷脂复合物固体分散体协同作用提高谷维素的水溶性，平衡溶解度达到10mg/ml以上。
从工艺因素角度，谷维素磷脂复合物粘度大，PEG 4000为白色蜡状固体，黏度较大，即使两者在140℃条件下充分搅拌、混合熔融（对比例4）也难以混匀。本发明将谷维素磷脂复合物与PEG 4000采用先研磨分散后熔融混合的方式混合，能在一定程度上降低药物熔点，有利于固体分散体的形成；也能使谷维素磷脂复合物充分分散在PEG 4000载体材料中，所得产物的含量>95%，RSD<5%，符合药典中关于含量均匀度的要求。
实施例5谷维素磷脂复合物固体分散体稳定性
将实施例4所制得的谷维素磷脂复合物固体分散体，与对比例2所得的谷维素磷脂复合物、对比例3所得的谷维素固体分散体，置于室温条件下（25℃，45%RH）储存，分别于0天，10天测定60 min溶出度，结果如表2所示。
Figure 773124DEST_PATH_IMAGE004
表2结果表明，对比例2的谷维素磷脂复合物与对比例3的谷维素固体分散体室温存储10天后，60min溶出度下降13~20%，出现不稳定现象。但是实施例4的谷维素磷脂复合物固体分散体将磷脂复合物和固体分散体两种结构联合使用，达到了增强稳定性的效果，使室温存储10天后60min溶出度保持95%以上。
实施例6谷维素口服片剂的制备
称取实施例4所制得的谷维素固体分散体粉末45 g，乳糖15 g，微晶纤维素37g，交联羧甲基纤维素钠2 g，混合均匀后外加1 g硬脂酸镁，混匀，压片，片重为200 mg，硬度为5-7 kg，每片含谷维素10 mg。
实施例7 谷维素口服片剂的制备
称取实施例4所制得的谷维素磷脂复合物固体分散体粉末45 g，乳糖40 g，微晶纤维素5 g，羧甲淀粉钠4 g，混合均匀后外加1 g硬脂酸镁，混匀，压片，片重为200 mg，硬度为6-8 kg，每片含谷维素10 mg。
实施例8 谷维素口服片剂的制备
称取实施例4所制得的谷维素固体分散体粉末45 g，乳糖46 g，低取代羟丙纤维素8 g，混合均匀后外加1 g硬脂酸镁，混匀，压片，即得本发明片剂。片重为200 mg，硬度为8-10 kg，每片含谷维素10 mg。
实施例9 谷维素口服片剂的制备
称取实施例4所制得的谷维素固体分散体粉末45 g，乳糖32 g，微晶纤维素12 g，交联聚维酮5 g，混合均匀后外加1 g硬脂酸镁，混匀，压片，片重为200 mg，硬度为7-9 kg，每片含谷维素10 mg。
实施例10 谷维素口服片剂加速稳定性实验
以实施例8所制得的谷维素磷脂复合物固体分散体片剂为样品，置于40℃、RH75%的恒温箱中保存6个月，分别在0月，1月，2月，3月，6月取样，测定含量及60 min溶出度，结果如表3所示。
Figure 178960DEST_PATH_IMAGE006
表3结果表明，谷维素磷脂复合物固体分散体片剂在加速条件下6个月内，含量及60min溶出度基本保持不变，均大于95%。
实施例11 谷维素口服片剂的体外溶出度实验
以市售谷维素片剂（上海普康药业有限公司，10mg/片）和实施例8所制得的谷维素磷脂复合物固体分散体片剂为样品。参照《中国药典》2020版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法（浆法），以500 ml含0.3%吐温80的磷酸盐缓冲液（pH6.8）为介质，于温度（37±0.5℃），转速100rpm分别测定体外溶出曲线，分别于10 min，30 min，45 min，60 min取样5 ml，并同时补加等温新鲜溶出介质。样品经0.45μm滤膜过滤后，测定并计算累积溶出百分数，结果如图1所示。
图1结果表明，市售谷维素片剂60 min累积溶出百分数低于10%，而本发明谷维素磷脂复合物固体分散体片剂10 min累积溶出百分数高于20%，60min累积溶出大于95%，溶出度显著提高。而且，不同于谷维素磷脂复合物和谷维素固体分散体的快速释放，谷维素磷脂复合物固体分散体的溶出速率呈匀速，释放量约1.5~2%/min。
实施例12大鼠体内药动学实验
以市售谷维素片剂（上海普康药业有限公司，10mg/片）和实施例8所制得的谷维素磷脂复合物固体分散体片剂为样品。取健康SD成年大鼠18只，体重(250±20)g，随机分成2组，每组9只，禁食过夜，按1 mg/100g剂量灌胃给药，分别于1，5，15，30，60，90，120，150，180，240，360，720 min尾静脉取血0.5 mL，3000rpm 4℃离心20min，取上层清液，测定血药浓度，药时曲线如图2所示。
图2结果表明，本发明的谷维素磷脂复合物固体分散体片剂可显著提高谷维素的最大血药浓度和生物利用度，经计算，其生物利用度为市售谷维素片剂的3.63倍。谷维素磷脂复合物固体分散体的生物利用度均大于谷维素磷脂复合物和谷维素固体分散体，得益于谷维素磷脂复合物固体分散体的匀速释放，延长治疗窗时间。

Claims (8)

1.一种谷维素磷脂复合物固体分散体，其特征在于，包括谷维素、磷脂和PEG 4000，所述谷维素、磷脂和PEG 4000的质量比为1:1~4:3~10，所述谷维素磷脂复合物固体分散体的溶解度大于10mg/ml。
2.如权利要求1所述的谷维素磷脂复合物固体分散体，其特征在于，所述谷维素、磷脂和PEG 4000的质量比为1:2:6。
3.如权利要求1所述的谷维素磷脂复合物固体分散体，其特征在于，所述谷维素磷脂复合物固体分散体的含量为95~105%，RSD<5%。
4.权利要求1所述的谷维素磷脂复合物固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将质量比为1:1~4的谷维素和磷脂混合均匀后放入茄形烧瓶中，加入丙酮，20~35 ℃条件下反应1~3 h，采用减压旋蒸法除去溶剂，收集干燥产物，得到谷维素磷脂复合物；
步骤2：按谷维素质量的3~10倍称取PEG 4000，与步骤1所得谷维素磷脂复合物混合后加入球磨机，以150~350 rpm，每研磨1 min后暂停1 min，共运行20~40 min，得到混合粉末；
步骤3：将步骤2所得混合粉末置于烧杯中加热至120~180℃，充分混合后取下烧杯用冰水骤冷固化，粉碎，过120目筛，得到谷维素磷脂复合物固体分散体粉末。
5.如权利要求4所述的谷维素磷脂复合物固体分散体的制备方法，其特征在于，所述步骤2中球磨机的转速为200 rpm，运行时间为30 min。
6.一种谷维素口服制剂，其特征在于，包括权利要求1所述的谷维素磷脂复合物固体分散体以及药学上可接受的辅料。
7.如权利要求6所述的谷维素口服制剂，其特征在于，该口服制剂的剂型是片剂，片剂60min溶出度大于95%且呈匀速释放。
8.如权利要求6所述的谷维素口服制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁中的一种或多种。
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