CN1946426B - 用于口服施用HMG-CoA还原酶抑制剂的持续释放制剂和其制备方法 - Google Patents

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Abstract

用于口服施用HMG-CoA还原酶抑制剂的本发明的持续释放制剂可以简便和经济的制备并且通过以均匀速率缓慢释放HMG-CoA还原酶抑制剂可以维持血液中恒定的药物水平24小时。同样的，本发明的持续释放制剂可有效地用于降低血液胆固醇和甘油三酯的水平。

Description

用于口服施用HMG-CoA还原酶抑制剂的持续释放制剂和其制备方法
技术领域
本发明涉及用于口服施用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的持续释放制剂，其包括固体分散剂、持续释放复合载体和凝胶水合加速剂，其中固体分散剂包括HMG-CoA还原酶抑制剂、增溶剂和稳定剂；和其制备方法。
技术背景
高脂血或血液的脂质水平增加是心血管疾病和动脉硬化的主要起因。高脂血的代表性实例是高胆固醇血症、家族性异常β脂蛋白血症、糖尿病血脂异常、肾病血脂异常和家族性混合型高脂血症。
已经开发了降低血液脂质水平的几种试剂用于治疗高脂血症或高胆固醇血症。通常，这些试剂降低血清中脂蛋白或脂质的合成，或促进从血清或血浆中清除脂蛋白或脂质。在这些试剂中，HMG-CoA还原酶的抑制剂，是胆固醇生物合成路径中的限速酶，其已经被开发用于降低血清中脂蛋白或脂质的浓度。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例是美伐他汀(美国专利号：3,983,140)、洛伐他汀，也称作美维诺林(美国专利号：4,231,938)、普伐他汀(美国专利号：4,346,227和4,410,629)、普伐他汀的内酯(美国专利号：4,448,979)、velostatin和辛伐他汀，也称为辛维诺林(synvinolin)(美国专利号：4,448,784和4,450,171)、rivastatin、氟伐地汀、托伐他汀和西伐他汀。
HMG-CoA还原酶抑制剂已广泛用于治疗高脂血症几十年以降低体内总胆固醇和LDL-胆固醇浓度(Grundi，S.M，等，N.Engl.J.Med.319(1)：24-32，25-26和31，1998)。经HMG-CoA的作用合成甲羟戊酸是胆固醇生物合成路径中的早先步骤，并且HMG-CoA还原酶抑制剂通过抑制甲羟戊酸的合成降低血清中总胆固醇和LDL-胆固醇浓度(Grundi，S.M.等，N.Engl.J.Med.319(1)：24-32，25-26和31，1998)。
然而，这种HMG-CoA还原酶抑制剂的大部分是以快速释放制剂形式施用，其引起副作用比如肝毒性、肌营养不良和横纹肌溶解症(Garnet，W.R.等，Am.J.Cardiol.78：20-25，1996；The lovastatin pravastatin study group，Am.J.Cardiol.71：810-815，1993；Duzovne，CA.等，Am.J.Med.91：25S-30S，1991；和Mantel，GM.等，Am.J.Cardiol.66：11B-15B，1990)。
因此，一直需要开发HMG-CoA还原酶抑制剂的持续释放制剂以预防或缓解因快速释放HMG-CoA还原酶抑制剂诱导的副作用。
许多对HMG-CoA还原酶抑制剂的持续释放制剂的研究显示在体内被吸收的大部分HMG-CoA还原酶抑制剂在肝中被代谢(85％或更多)，同时只有占那些5％或更少的被转移到全身的循环系统中。因此，全身循环系统对HMG-CoA还原酶抑制剂的生物利用度是非常低的。同样，正如HMG-CoA还原酶抑制剂主要在肝中发挥它的酶活性，了解它在肝中的药动学以及它的生物利用度是非常重要的。HMG-CoA还原酶抑制剂的快速释放制剂显示出剂量依赖的非线性药动学，但是因在肝代谢过程中存在的饱和(容量限制)现象引起清除半衰期延长，所以不能长时间维持它的疗效。然而，当施用HMG-CoA还原酶抑制剂的持续释放制剂时，虽然由于肝的代谢HMG-CoA还原酶抑制剂的血液浓度可以比其快速释放制剂的更低，但是因它的低血液浓度没有饱和出现。按照最新的研究，已经报道HMG-CoA还原酶抑制剂的持续释放制剂比酸和内酯类型的快速释放制剂显示出相等或稍微更低的生物利用度。然而，其向靶位点的药物递送效率显示优于快速释放制剂(John R，Amer.J.Cardio.89：15，2002)。因此，持续释放制剂比快速释放制剂可以更有效降低血液中LDL-胆固醇水平(Monique P，Am.J.DrugDeliv.1(4)：287-290，2003)。
因此，本发明人努力解决前面所报道的HMG-CoA还原酶抑制剂的快速释放制剂的问题并且开发HMG-CoA还原酶抑制剂的新的持续释放制剂，通过缓慢和均匀的释放机制保持血液中HMG-CoA还原酶抑制剂量的恒定水平，使其具有被改善的生物利用度并伴随最小的副作用。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供用于治疗高脂血症的口服施用HMG-CoA还原酶抑制剂的持续释放制剂，其能够长时间以均匀的速率缓慢释放HMG-CoA还原酶抑制剂。
本发明的另一目的是提供制备所述制剂的方法。
按照本发明的一个方面，提供了一种用于口服施用HMG-CoA还原酶抑制剂的持续释放制剂，其包括含有HMG-CoA还原酶抑制剂、增溶剂和稳定剂的固体分散剂；持续释放复合载体；和凝胶水合加速剂。
按照本发明的另一方面，提供了一种制备用于口服施用HMG-CoA还原酶抑制剂的持续释放制剂的方法，其包括步骤：
(1)在溶剂中混合HMG-CoA还原酶抑制剂、增溶剂和稳定剂以获得固体分散剂；
(2)使持续释放复合载体和凝胶水合加速剂与固体分散剂均匀混合以形成第一混合物；
(3)向第一混合物中加入至少一种药用可接受添加剂以形成第二混合物；和
(4)干燥混合并配制第二混合物成为固体制剂。
附图说明
当结合附图时，从以下对本发明的描述中，本发明上述和其它的目的和特征将更加清楚，附图分别显示：
图1.是显示在实例1-3中制备的固体分散剂的溶解度比较的图示。
图2.是表示在实例4中制备的持续释放制剂的洗脱率的图，图中显示每个转速。
图3.是表示在实例4-6中制备的依赖黄原胶量的持续释放制剂的洗脱率比较的图示。
图4.是描述在实例7-9中制备的依赖HPMC 2208量的持续释放制剂的洗脱率比较的图示。
图5.是表示口服施用实例5中制备的持续释放制剂后血液中辛伐他汀水平变化的图示。
图6.是表示口服施用实例5中制备的持续释放制剂后辛伐他汀分配和排泄进入胆汁的模式的图示。
具体实施方式
本发明提供用于口服施用HMG-CoA还原酶抑制剂的持续释放制剂，其包括含有HMG-CoA还原酶抑制剂、增溶剂和稳定剂的固体分散剂；持续释放复合载体；和凝胶水合加速剂。
本发明的持续释放制剂可以通过以下步骤制备：
1)在溶剂中混合HMG-CoA还原酶抑制剂、增溶剂和稳定剂以获得固体分散剂；
2)使持续释放复合载体和凝胶水合加速剂与固体分散剂均匀混合以形成第一混合物；
3)向第一混合物中加入至少一种药用可接受添加剂以形成第二混合物；和
4)干燥混合并配制第二混合物成为固体制剂。
因为用于口服的本发明的持续释放制剂以均匀的速率缓慢向血液中释放HMG-CoA还原酶抑制剂，它可以维持血液中恒定的药物水平。因此，通过每天一次口服施用单剂量的持续释放制剂能够有效用来预防和治疗高脂血症和动脉硬化。
在下文中，详细说明本发明的持续释放制剂的成分：
(i)药物活性成分
HMG-CoA还原酶抑制剂是一种通过降低血液中脂蛋白或脂质水平治疗高脂血症和动脉硬化的药物。其代表性的实例可以包括美伐他汀(美国专利号：3,983,140)、洛伐他汀(美国专利号：4,231,938)、普伐他汀(美国专利号：4,346,227和4,410,629)、普伐他汀的内酯(美国专利号：4,448,979)、velostatin、辛伐他汀(美国专利号：4,448,784和4,450,171)、rivastatin、氟伐地汀、托伐他汀、西伐他汀和其药用可接受盐。在上述的HMG-CoA还原酶抑制剂中，辛伐他汀或其药用可接受盐是优选的。
(ii)增溶剂
因为弱水溶性药物的生物利用度按它的溶解度降低成比例降低，所以对于溶解药物和增加它的溶解度的研究主要用来开发弱水溶性药物的持续释放制剂。因为大部分HMG-CoA还原酶抑制剂是弱水溶性化合物，增溶剂在本发明中用于增加药物的溶解度。增溶剂的代表性实例可以包括维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯：Eastman)、聚氧乙烯硬脂酸酯(例如，Myrj：ICI)、聚乙二醇、聚氧丙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如，Poloxamer：BASF)等。本发明的持续释放制剂包括的增溶剂的量为0.05-20重量份，优选0.1-10重量份，基于1重量份药物活性成分。
(iii)稳定剂
用于本发明的稳定剂可以是任意一种传统的稳定剂，其防止药物的氧化。稳定剂的实例是丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、异抗坏血酸、抗坏血酸等。本发明所发明的持续释放制剂包括的稳定剂的量为0.01-0.5重量份，优选0.02-0.1重量份，基于1重量份药物活性成分。
本发明制备具有改善的溶解度的固体分散剂，其是通过按照传统的方法比如喷雾干燥法、溶剂蒸发法、精细粉碎-润湿法(finely pulverizing-wetting method)、熔融法和冻干法混合药物活性成分、增溶剂和稳定剂。
在经喷雾干燥法配制的情况，本发明的固体分散剂可以进一步包括药用可接受的增溶载体。药用可接受增溶载体使固体分散剂以更小的颗粒尺寸均匀分配以改善其溶解度。增溶载体的代表性实例可以包括淀粉和其衍生物(例如，糊精、羧甲基淀粉)；纤维素和其衍生物(甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素)；糖类(乳糖、糖、葡萄糖)；硅酸和硅酸盐(天然铝硅酸、镁硅酸)；碳酸盐(碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠)；聚氧乙烯衍生物；单硬脂酸甘油酯等。
(iv)持续释放复合载体
在本发明中，用于形成水凝胶的持续释放复合载体优选海藻酸钠(
Figure G2005800122135D00051
HVCR，LVF，
Figure G2005800122135D00053
ISP，USA)和黄原胶(
Figure G2005800122135D00054
F；
Figure G2005800122135D00061
USA)的混合物，并且混合物可进一步包括刺槐豆胶(LN1，LR 200；Cesalpinia，意大利)。通常，该成分的作用如下：海藻酸钠抑制初始突释效应(initial burst effect)的出现；黄原胶有助于结构固定，其可使由物理力例如胃肠运动引起的洗脱率的差异最小化；并且刺槐豆胶联合黄原胶能更有力地固定结构。如果上述载体成分按某一混合比例用于混合物中，可降低由物理力引起的初始突释效应和洗脱率的差异。
在本发明的持续释放制剂中，持续释放复合载体的使用量基于1重量份药物活性成分可以为3-30重量份，优选5-25重量份。在使用海藻酸钠和黄原胶混合物作为持续释放复合载体的情况，所用黄原胶的量基于1重量份海藻酸钠为0.1-10重量份，优选3-6重量份。此外，在使用海藻酸钠、黄原胶和刺槐豆胶混合物作为持续释放复合载体的情况，所用黄原胶的量基于1重量份海藻酸钠为0.2-10重量份，优选3-6重量份，所用刺槐豆胶的量为0.1-5重量份，优选0.5-5重量份。
(v)凝胶水合加速剂
用于本发明的凝胶水合加速剂对形成单一均匀的凝胶化核而不形成非凝胶化核起重要作用。当本发明的持续释放制剂接触到体内水介质时，凝胶水合加速剂促使其快速水合并以均等、快速的方式使水渗透进制剂的内核。在本发明中，优选的凝胶水合加速剂是藻酸丙二醇酯和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的混合物。在上述混合物中优选粘度为4,000-100,000cps的HPMC，所用藻酸丙二醇酯的量基于1重量份HPMC为0.05-20重量份，优选0.1-10重量份。
在本发明的持续释放制剂中，使用的凝胶水合加速剂的量基于1重量份药物活性成分为0.1-20重量份，优选0.5-15重量份。
此外，为了制备口服施用的固体制剂，本发明的持续释放制剂可以进一步包括至少一种药用可接受添加剂。药用可接受添加剂的代表性实例为粘合剂、润滑剂、甜味剂、赋形剂等。在固体制剂制备中所使用的粘合剂可以是任何一种药用可接受的粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明胶、羟丙基纤维素、卡福维冬(kofovidone)(Kollidon VA64：BASF，Germany)等。
本发明所使用的润滑剂可以是任何一种药用可接受润滑剂，其增加流动性。其代表性实例可以包括轻无水硅酸、硬脂酸锌或镁盐，等等。
此外，本发明提供了制备用于口服施用HMG-CoA还原酶抑制剂的持续释放制剂的方法。
本发明的方法包括以下步骤：
(1)在溶剂中混合HMG-CoA还原酶抑制剂、增溶剂和稳定剂以获得固体分散剂；
(2)使持续释放复合载体和凝胶水合加速剂与固体分散剂均匀混合以形成第一混合物；
(3)向第一混合物中加入至少一种药物可接受添加剂以形成第二混合物；和
(4)干燥混合和配制第二混合物成为固体制剂。
另外，本发明的方法可以进一步包括对步骤(4)中制备的固体制剂表面用任一药用可接受包衣剂进行包衣的步骤。包衣剂的代表性实例可以包括羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇等。
在步骤(1)中，固体分散剂可以通过常规方法制备，比如喷雾干燥法、溶剂蒸发法、精细粉碎-润湿法、熔融法和冻干法，优选的粒子大小直径为5-200μm。用于溶解HMG-CoA还原酶抑制剂、增溶剂和稳定剂的溶剂优选为水、乙醇或二氯甲烷。
步骤(4)所获得的干燥混合物可按照常规步骤制成软和硬胶囊。在本发明的一个优选实施方案中，可按照直接片剂形成法将步骤(4)的第二混合物压制成片剂或在压制和粉碎后配制成片剂。
口服施用HMG-CoA还原酶抑制剂的持续释放制剂的典型日剂量可以是单剂量形式或分剂量形式。
以下实例意在对本发明进行进一步说明，但并不限制它的范围。
实例1-3：固体分散剂的制备
按照下面表1中描述的量(实例1-3；实验组)，将辛伐他汀(Hanmi精细化学品有限公司，韩国)、维生素E TPGS(Eastman，USA)、BHT(UENO精细化学品公司，USA)和HPMC 2910(Shin-Etsu，日本)溶解于乙醇，并对每个所得混合物进行喷雾干燥，以获得平均颗粒尺寸等于和小于100μm的固体分散剂。作为对比组，通过在乙醇中仅仅混合辛伐他汀和HPMC 2910来制备固体分散剂(对比实例1)。
<表1>
  组成(mg/分散剂)   辛伐他汀   维生素ETPGS   BHT   HPMC 2910
  对比实例1   40   ×   ×   100
  实例1   40   80   2   100
  实例2   40   40   2   100
  实例3   40   40   2   50
实例4-12：口服持续释放制剂的制备
按照实例1所描述的相同方法，混合辛伐他汀、维生素E TPGS、Myrj、BHT和HPMC 2910制备固体分散剂。然后，将每种固体分散剂与海藻酸钠(ISP，USA)、黄原胶(Kelco，USA)、刺槐豆胶(Cesalpinia，意大利)、藻酸丙二醇酯(ISP，USA)、HPMC 2208(Shin-Etsu，日本)和卡福维冬混合约30分钟。硬脂酸镁和轻无水硅酸粉末(比40目筛更细)加到混合物中，并混合5分钟。使用成形配制器将得到的混合物塑造成块，然后将块碾碎成粒度为20-80目筛的颗粒。然后按照常规的压制方法，在配制器中将颗粒配制成片剂。接下来，按照上述的相同方法，制备实例5-12的口服持续释放制剂。每一成分量显示于表2-4中。同时，用在所有实例中的HPMC2208具有100,000cps的粘度，并且实例11和12分别使用洛伐他汀和氟伐他汀代替辛伐他汀作为药物活性成分。
<表2>
  成分(mg/片)   实例4   实例5   实例6   实例7   实例8   实例9   实例10
  辛伐他汀   40   40   40   40   40   40   40
  维生素ETPGS   40   40   40   40   40   40   0
  Myrj   0   0   0   0   0   0   40
  BHT   2   2   2   2   2   2   2
  HPMC2910   50   50   50   50   50   50   50
  海藻酸钠   36   36   36   36   36   36   36
  黄原胶   100   120   160   160   160   160   120
  刺槐豆胶   60   60   60   60   60   60   60
  藻酸丙二酯   36   36   36   36   36   36   36
  HPMC2208   160   160   160   40   80   120   160
  卡福维冬   35   35   35   35   35   35   35
  成分(mg/片)   实例4   实例5   实例6   实例7   实例8   实例9   实例10
  轻无水硅酸   10   10   10   10   10   10   10
  硬脂酸镁   2   2   2   2   2   2   2
<表3>
  成分(mg/片)   实例11
  洛伐他汀   60
  维生素E TPGS   20
  BHT   2
  HPMC 2910   50
  海藻酸钠   36
  黄原胶   150
  刺槐豆胶   50
  藻酸丙二酯   30
  HPMC 2208   110
  卡福维冬   35
  轻无水硅酸   10
  硬脂酸镁   2
<表4>
  成分(mg/片)   实例12
  氟伐他汀   80
  维生素E TPGS   60
  BHT   2
  HPMC 2910   60
  成分(mg/片)   实例12
  海藻酸钠   40
  黄原胶   150
  刺槐豆胶   80
  藻酸丙二酯   35
  HPMC 2208   110
  卡福维冬   35
  轻无水硅酸   10
  硬脂酸镁   2
检测实例1：固体分散剂的溶解性检测
按照韩国药典所述的第一篮法(1st Basket method)，按照以下条件，使用溶出度检测系统，对比较实例1和实例1-3的固体分散剂和作为对照组的辛伐他汀原粉在蒸馏水中进行溶解性测试。
溶出度检测系统：Erweka DT 80(Erweka，德国)
流出物(effluent)：900ml蒸馏水
流出物温度：37±0.5℃
转动速度：50、100和150rpm
分析方法：液相色谱法
柱：Cosmosil C18(Nacalai tesque)
流动相：乙腈/pH 4.0缓冲溶液＊
流速：1.5ml/分钟
检测器：紫外分光光度计(238nm)
注入容量：20μl
＊pH 4.0缓冲溶液的制备方法是将3ml冰醋酸和1L蒸馏水混合，并用NaOH将混合物的pH值调整到4.0。
如图1所示，发现通过喷雾干燥辛伐他汀、维生素E TPGS和HPMC的混合物制备的实例1-3的固体分散剂比通过仅仅混合辛伐他汀和HPMC制备的对比实例1的固体分散剂和辛伐他汀原粉都显示出更高的溶解性，并且与HPMC相比它们的溶解性与维生素E TPGS的量更成比例。
检测实例2：对转动速度的溶出度检测
按照韩国药典中描述的第一桨法(1st Paddle method)，按以下条件，对实例5中制备的制剂进行体外溶出度检测。在服药后1，2，4，6，8，10，12，16，20和24小时通过液相色谱法测定在检测过程中从制剂中洗脱的辛伐他汀的量。将每个样本与40mg预先清洗的MnO2(按美国药典辛伐他汀片剂1)反应30分钟并以3,000rpm离心5分钟。然后，使用紫外分光光度计测量每个样本的吸光度并通过从247nm的吸光度减去257nm的吸光度计算实际吸光度。
溶出度检测系统：Erweka DT 80
流出物：含有5％十二烷基硫酸钠(SLS)的0.01M磷酸钠缓冲液(pH7.0)
流出物温度：37±0.5℃
转动速度：50、100和150rpm
分析方法：紫外分光光度计(247nm和257nm)
洗脱量计算：累积释放量
如图2所示，发现通过改变转动速度，本发明的辛伐他汀制剂没有显示出任何溶出率的显著差异，这意味着生物利用度是可重复的。
检测实例3：对黄原胶量的溶出度检测
按照检测实例2所述的相同方法，以100rpm对实例4-6中制备的制剂进行体外溶出度检测。
图3中的结果显示药物的溶出率与黄原胶量成反比，其表明黄原胶作为持续释放载体的功能。因此，可以推断出通过增加黄原胶的量形成具有更强强度的水凝胶。
检测实例4：对HPMC 2208量的溶出度检测
按照检测实例2所述的相同方法，以100rpm对实例7-9中制备的制剂进行体外溶出度检测。
如图4中所示，发现药物的溶出率与HPMC量成比例，直到HPMC的量达到特定浓度，其后它变成与HPMC的量成反比。这些结果显示了HPMC作为凝胶水合加速剂的功能，但是当以高浓度加入时，它能够作为持续释放载体。
检测实例5：对口服吸收率和分配/排泄进入胆汁的检测
为了比较本发明口服施用制剂的生物利用度和持续释放作用以及检验它对作为HMG-CoA还原酶抑制剂靶位点的肝脏的疗效，当给大鼠口服施用时，对生物利用度和分配/排泄进入胆汁进行以下检测。此时，实例5所制备的持续释放制剂用作检测样本，已知作为辛伐他汀快速释放制剂的(韩国MSD有限公司)用作对照样品。
将14-15周的雄性Sprague Dawley大鼠(平均体重：250g)分成两组，每组5只。允许鼠自由饮食和饮水4天以上以便适应新环境。然后，对鼠进行48小时的禁食，但允许它们自由饮水。在施用每一样品前，对鼠进行麻醉，并将其手脚系上，然后，进行外科手术分别将管子插入股动脉区的动脉和静脉以及胆管，同时采血和胆汁。体液损失可通过插入静脉的管子注射生理盐水来补充。然后，将每个试验和对照样品填入以相当于10mg/kg辛伐他汀的量给大鼠口服施用的胶囊，并分别使用适当的注入工具对大鼠口服施用。在服药前，和服药后0.5，1，1.5，3，5，7，9，12和24小时从插入鼠动脉和静脉的管中采集血样。在服药后1，2，3，5，7，9，12和24小时从插入鼠胆管的管中采集胆汁样品。
对血浓度和辛伐他汀在胆汁中的分配模式进行以下分析。
向每100μl胆汁和血样中加入作为内标的200μl甲醇，并摇动混合物以获得提取物。将提取物以3,000rpm离心10分钟获得上清液，并通过具有0.22μm孔大小的滤纸对上清液进行过滤。然后，按以下条件对滤出液进行LC-MS分析。分析结果显示于图5和6中。
柱：Waters Oasis HLB(2.1×50mm)
流动相：乙腈浓度梯度系统，水和10mM NH4OAc(用甲酸调整pH至4.5)
注入容量：50μl
流速：0.3ml/分钟
检测：SIR模式m/z：419.4(辛伐他汀)，435.3(辛伐他汀酸)
如图5所示，本发明的持续释放制剂显示出79.4ng/ml的Cmax和249.0ng·hr/ml的AUC，它们稍低于快速释放制剂的值(88.1ng/ml的Cmax和266.2ng·hr/ml的AUC)，但它发挥了持续释放作用的理想水平。此外，图6中的结果显示大部分的本发明持续释放制剂存在于肝脏中并被代谢，这表明了这样一个事实，对于肝脏来说持续释放制剂比快速释放制剂更有效。考虑到HMG-CoA还原酶抑制剂在肝脏中超过95％被代谢被认为是有效的，那么本发明的持续释放制剂对于HMG-CoA还原酶抑制剂的口服施用是最合适的制剂。
检测实例6：对降低胆固醇和甘油三酯水平的作用
为了检验HMG-CoA还原酶抑制剂的持续释放制剂对由高胆固醇饮食引起的高脂血症的治疗效果，对诱发高脂血症的大鼠施用本发明的持续释放制剂，并测定血内胆固醇和甘油三酯浓度的变化。
具体来说，按照Niiho et al.(Yakugaku Zasshi 110：604-611，1991)所述的方法制备用于诱导高脂血症的高胆固醇饮食和建立病理模型。高胆固醇饮食的制备方法是研磨用于正常饮食的普通动物饲料，使其通过40目筛，并与5％胆固醇、0.25％胆酸和2.5％橄榄油混合。
在下面的实验中使用24只4-5周的雄性Sprague Dawley大鼠。将大鼠称重后，按照它们的平均体重将它们均匀地分类，分成4组，每组由6只平均体重为202±5g的大鼠组成。让大鼠适应温度为23±2℃、相对湿度为55±5％的笼中环境。
第一组为对照组，在实验期间对其进行高胆固醇饮食喂养，不施以治疗药物治疗；而对第二组进行高胆固醇饮食喂养并一天一次施用5mg/kg辛伐他汀对应量的
Figure G2005800122135D00141
对第三组进行高胆固醇饮食喂养并一天一次施用5mg/kg辛伐他汀对应量的实例5中所制备的持续释放制剂；而第四组是未接受过高胆固醇饮食和治疗药物的正常组。
施用药物两周后，将大鼠处死并从每组采集血清样本。按照常规的酶反应方法测量血中总胆固醇和甘油三酯的浓度，结果显示于表5和6中。
<表5>
Figure G2005800122135D00151
<表6>
如表5和6所示，由于高胆固醇饮食喂养了两周，第一组的胆固醇和甘油三酯的血内浓度分别比第四组(对照)增加8倍和2倍。在第二组
Figure G2005800122135D00153
和第三组(实例5的持续释放制剂)中，当经受两周的高胆固醇饮食和药物后，它们的总胆固醇和甘油三酯血内浓度显著低于对照组的总胆固醇和甘油三酯的血内浓度。特别是，与前面的辛伐他汀快速释放制剂相比本发明的持续释放制剂对增加总胆固醇和甘油三酯的血内浓度显示更高的抑制作用，这是由于肝脏中持续释放制剂的延长作用。
虽然本发明已经由上述详细的实施方案所描述，本领域技术人员对本发明做各种修饰和改变也在所附权利要求所定义的发明范围内应该被承认。

Claims (15)

1.一种用于口服施用HMG-CoA还原酶抑制剂的持续释放制剂，其含有：
固体分散剂，其包括HMG-CoA还原酶抑制剂、增溶剂和稳定剂；
海藻酸钠与黄原胶的混合物，作为持续释放复合载体；和
藻酸丙二酯与羟丙基甲基纤维素的混合物，作为凝胶水合加速剂。
2.权利要求1的持续释放制剂，其中基于1重量份的HMG-CoA还原酶抑制剂，增溶剂是0.05-20重量份；稳定剂是0.01-0.1重量份；持续释放复合载体是3-30重量份；和凝胶水合加速剂是0.1-5重量份。
3.权利要求1的持续释放制剂，其中HMG-CoA还原酶抑制剂选自美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀的内酯、vclostatin、辛伐他汀、rivastatin、氟伐地汀、托伐他汀、西伐他汀和其药用可接受的盐。
4.权利要求3的持续释放制剂，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀或其药用可接受的盐。
5.权利要求1的持续释放制剂，其中增溶剂选自d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇和聚氧丙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
6.权利要求1的持续释放制剂，其中稳定剂选自丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、异抗坏血酸和抗坏血酸。
7.权利要求1的持续释放制剂，其中固体分散剂进一步包括药用可接受的增溶载体。
8.权利要求1的持续释放制剂，其中持续释放复合载体包括基于1重量份海藻酸钠的0.1-10重量份的黄原胶。
9.权利要求1的持续释放制剂，其中持续释放复合载体进一步包括刺槐豆胶。
10.权利要求9的持续释放制剂，其中持续释放复合载体包括基于1重量份海藻酸钠的0.1-5重量份的刺槐豆胶。
11.权利要求1的持续释放制剂，其中凝胶水合加速剂包括基于1重量份羟丙基甲基纤维素的0.05-20重量份的藻酸丙二酯。
12.权利要求11的持续释放制剂，其中羟丙基甲基纤维素具有4,000-100,000cps的粘度。
13.权利要求1的持续释放制剂，进一步包括选自粘合剂、润滑剂、甜味剂和赋形剂的药用可接受添加剂。
14.一种用于制备权利要求1的持续释放制剂的方法，包括以下步骤：
(1)在溶剂中混合HMG-CoA还原酶抑制剂、增溶剂和稳定剂以获得固体分散剂；
(2)使持续释放复合载体和凝胶水合加速剂与固体分散剂均匀混合以形成第一混合物；
(3)向第一混合物中加入药用可接受添加剂以形成第二混合物；和
(4)干燥混合并配制第二混合物成为固体制剂。
15.权利要求14的方法，其中固体分散剂通过选自如下的方法制备：喷雾干燥法、溶剂蒸发法、湿粉碎法、熔融法和冻干法。
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