CN104906058B - 一种地奥司明片剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种地奥司明片剂及其制备工艺，该片剂是将含药混合物与药学上可接受的其它辅料混匀后直接压片而成，所述的含药混合物含有地奥司明、二乙二醇单乙基醚和抗粘剂。本发明的制备工艺简单，制剂含量均匀性好，药物溶出迅速，易于工业化大生产。

Description

一种地奥司明片剂及其制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种含有地奥司明的片剂及其制备工艺。

背景技术

地奥司明是一种黄酮类药物，系从玄参属植物Scro phularia no do sa中被分离，1962年首次作为治疗药物使用。地奥司明片剂活性成分为微粒化和纯化的地奥司明，已在全球数10个国家作为血管保护剂和慢性静脉疾病治疗药广泛应用于临床。地奥司明对静脉具有特异的亲和性，可改善静脉张力和淋巴引流，主要通过保护微循环免受炎症损害,降低毛细血管的渗透性。在治疗急慢性痔疮方面具有良好的效果，并能显著减少痔疮切除术后的出血，临床耐受性良好，对妊娠患者的安全性也已得到临床研究证实。

地奥司明不溶于水，微溶于稀氢氧化钠溶液，原料的粒径大小可显著影响其体内吸收及临床疗效(GARNER R C，GARNER J V，GREGORY S，et al.Comparison of theAbsorption of Micronized(Daflon 500mg)and Nonmicronized 14C-Diosmin TabletsAfter Oral Administration to Healthy Volunteers by Accelerator MassSpectrometry and Liquid Scintillation Counting[J].Journal of PharmaceuticalSciences，2002，91(1)：32-40)。人体生物利用度研究表明，微粉化的地奥司明(平均粒径为1.79μm，80％的粒径小于3.45μm)与未微粉化(平均粒径为36.5μm，80％的粒径为19.9～159μm)的地奥司明口服后在健康自愿者体内的吸收分别为57.9％和32.7％，

朱忠华等采用气流粉碎法对原料进行微粉化处理，制备了地奥司明片剂，所用原料平均粒径为4.393μm。以0.15％氢氧化钠溶液为溶出介质，桨法100r/min的条件下90min溶出85％以上(朱忠华等，地奥司明片剂制备工艺的研究，广东化工，2010年第3期)。CN102423317A公开了一种含地奥司明的药物组合物，其将地奥司明与柳穿鱼黄素、冰片组合，对于痔疮的治疗具有有益的效果，特别是对因内痔所引起的便血、疼痛具有显著的治疗效果。该发明将以上三种成分的粒径均控制为0.1～10μm，粒径太小，不利于生产操作，且制剂存在含量均匀度差的问题。以上现有技术中采用微粉化的原料进行片剂的制备，但存在微粉化效率低，原料易于重新聚集，混合均匀性差等问题；而且由于制剂规格大，需采用湿法制粒工艺，导致原料粒径变大，实际溶出效果较差。

另外，金伟华等人以地奥司明为主药、月桂氮酮等为基质，采用乳化剂后加法制备乳膏。地奥司明的水溶性差，但脂溶性相对较好，制成水包油型乳剂后，涂于皮肤表面，与皮肤表皮细胞膜的类脂膜亲和性好有利于吸收，加之基质中加入了可促透皮吸收的月桂氮酮，进一步增加了药物的吸收。其存在的问题是，载药量较小且使用较之口服片剂不方便(金伟华等，地奥司明乳膏的制备及其含量测定，中国药房，2012年第23卷第29期)。CN103417493A公开了一种地奥司明颗粒剂，按重量比由以下组分组成：地奥司明25～35、预胶化淀粉2～4、聚乙烯醇水溶液4～6，上述的聚乙烯醇水溶液重量百分浓度为0.5～5％。该技术未对原料的粒径进行考察，也未验证该制剂的体外溶出效果。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种地奥司明无需微粉化而又能保证释药迅速的地奥司明片剂及其制备工艺。

为达到实现本发明的上述目的，发明人通过大量试验研究并不懈探索，意外地发现二乙二醇单乙基醚的引入可促进药物的溶出。二乙二醇单乙基醚为优良的溶剂，常在口服给药系统中作为药物的增溶剂，其可使口服固体制剂在胃肠道中形成自乳化效应，提高活性成分的溶解度和生物利用度。在本发明中，发明人在尝试制备地奥司明固体分散体中意外发现当颗粒中残留一定量的二乙二醇单乙基醚时药物的溶出有显著的提高，减小固体分散体载体的比例甚至去掉载体材料仍有较好的溶出效果。发明人进一步对二乙二醇单乙基醚的用量进行了筛选，用量过多无法压片，而用量太少起不到增溶效果，发明人通过试验确定了其用量范围，并加入白陶土作为抗粘剂以便于压片，并最终获得了如下技术方案：

一种地奥司明片剂，该片剂是将含药混合物与药学上可接受的其它辅料混匀后直接压片而成，所述的含药混合物含有地奥司明、二乙二醇单乙基醚和抗粘剂。

优选地，如上所述的地奥司明片剂，其中地奥司明与二乙二醇单乙基醚质量用量比为100:(2-5)。

进一步优选地，如上所述的地奥司明片剂，其中地奥司明与二乙二醇单乙基醚质量用量比为100:(2.8-3.6)。

优选地，如上所述的地奥司明片剂，其中所述的抗粘剂为白陶土，白陶土与二乙二醇单乙基醚的质量用量比为1:(0.5-2)。

在本发明所优选的实施例中，如上所述的地奥司明片剂在制备过程中的含药混合物按如下方法制得：将地奥司明加入含二乙二醇单乙基醚的无水乙醇溶液中，搅拌使混匀，减压干燥除去无水乙醇，加入白陶土吸附后过筛。

本发明所述的地奥司明片剂，其中所述的药学上可接受的其它辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中的一种或几种；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。

本发明还提供了上述地奥司明片剂的制备工艺，该工艺具体包括如下步骤：

①将二乙二醇单乙基醚加入无水乙醇中，搅拌均匀，加入地奥司明搅拌使混匀，减压干燥除去无水乙醇；

②称取白陶土，加入地奥司明与二乙二醇单乙基醚的混合物中，混合吸附，过16-40目筛，加入药学上可接受的其它辅料混合均匀，压片，即得。

与现有技术相比，本发明涉及的地奥司明片剂不需要对原料进行微分化处理，制备工艺简单，含量均匀性好，药物溶出迅速，易于工业化大生产。

附图说明

图1为实施例1、对比例1-3制备的地奥司明片的累积溶出曲线图；从上之下的曲线依次是实施例1、对比例2、对比例3、对比例1。

图2为实施例2制备的地奥司明片的累积溶出曲线图。

图3为实施例3制备的地奥司明片的累积溶出曲线图。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明制剂的制备过程和实施效果，熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

实施例1

制备工艺：

①二乙二醇单乙基醚加入无水乙醇中，搅拌均匀，加入地奥司明搅拌使混匀，40℃减压干燥除去无水乙醇；

②称取白陶土加入地奥司明与二乙二醇单乙基醚的混合物中，混合吸附，过20目筛，加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ压片12mm冲压片，控制硬度100-120N即得。

实施例2

制备工艺：

①将二乙二醇单乙基醚加入无水乙醇中，搅拌均匀，加入地奥司明搅拌使混匀，40℃减压干燥除去无水乙醇；

②称取白陶土加入地奥司明与二乙二醇单乙基醚的混合物中，混合吸附，过20目筛，加入乳糖、交联聚维酮、硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ压片12mm冲压片，控制硬度100-120N即得。

实施例3

制备工艺：

①将二乙二醇单乙基醚加入无水乙醇中，搅拌均匀，加入地奥司明搅拌使混匀，40℃减压干燥除去无水乙醇；

②称取白陶土加入地奥司明与二乙二醇单乙基醚的混合物中，混合吸附，过20目筛，加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ压片12mm冲压片，控制硬度100-120N即得。

对比例1

制备工艺：

①将地奥司明加入无水乙醇中，搅拌使溶解，40℃减压干燥除去无水乙醇；

②称取白陶土加入地奥司明中，混合，过20目筛，加入乳糖、交联聚维酮、硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ压片12mm冲压片，控制硬度100-120N即得。

对比例2

制备工艺：

①将二乙二醇单乙基醚加入无水乙醇中，搅拌均匀，加入地奥司明搅拌使混匀，40℃减压干燥除去无水乙醇；

②称取白陶土加入地奥司明与二乙二醇单乙基醚的混合物中，混合吸附，过20目筛，加入乳糖、交联聚维酮、硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ压片12mm冲压片，控制硬度100-120N即得。

对比例3

制备工艺：

地奥司明气流粉碎，控制平均粒径小于5μm，原辅料混合均匀，3％聚维酮k30水溶液制粒，过20目筛，加硬脂酸镁混合均匀，Φ压片12mm冲压片，控制硬度100-120N即得。

试验例：地奥司明片剂的溶出度测定

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-冰醋酸-甲醇-水(2∶6∶28∶66)为流动相：检测波长为275nm，流速1.5ml/min，柱温30℃。

随机取实施例1-3和对比例1-3制备的地奥司明片各10片，照溶出度测定法(中国药典2010年版附录X D第二法)，以pH6.8磷酸缓冲溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，于5、10、20、30min时取样，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取地奥司明对照品适量，加流动相溶解并稀释制成稀释制成每lml中约含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算每片在各时间点的溶出量，各组样品的溶出度分别取均值。

表1地奥司明片剂溶出度测定结果(％)

实施例	溶出度
		实施例1	95.8
实施例2	99.6
		实施例3	100.3
对比例1	45.6

对比例2	83.1
		对比例3	66.5

由表1和图1可以看出，实施例1-3处方中含有一定量二乙二醇单乙基醚，药物溶出较快，30min基本溶出完全；对比例1去掉二乙二醇单乙基醚，药物难以溶出；对比例2采用的二乙二醇单乙基醚用量较少，溶出明显差于实施例；对比例3原料微粉化，溶出效果较差。另外，文献报道的溶出条件采用0.15mol/L的氢氧化钠作溶出介质，虽然可溶出完全，但pH较高，体内外相关性较差，不宜使用。

Claims (5)

1.一种地奥司明片剂，其特征在于，该片剂是将含药混合物与药学上可接受的其它辅料混匀后直接压片而成，所述的含药混合物含有地奥司明、二乙二醇单乙基醚和抗粘剂，地奥司明与二乙二醇单乙基醚质量用量比为100:(2-5)，所述的抗粘剂为白陶土，白陶土与二乙二醇单乙基醚的质量用量比为1:(0.5-2)，所述的含药混合物按如下方法制备而成：将地奥司明加入含二乙二醇单乙基醚的无水乙醇溶液中，搅拌使混匀，减压干燥除去无水乙醇，加入抗粘剂吸附后过筛。

2.根据权利要求1所述的地奥司明片剂，其特征在于，地奥司明与二乙二醇单乙基醚质量用量比为100:(2.8-3.6)。

3.根据权利要求1或2所述的地奥司明片剂，其特征在于，所述的药学上可接受的其它辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。

4.根据权利要求3所述的地奥司明片剂，其特征在于，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中的一种或几种；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。

5.一种制备如权利要求1或2所述地奥司明片剂的工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤：

①将二乙二醇单乙基醚加入无水乙醇中，搅拌均匀，加入地奥司明搅拌使混匀，减压干燥除去无水乙醇；

②称取白陶土，加入地奥司明与二乙二醇单乙基醚的混合物中，混合吸附，过16-40目筛，加入药学上可接受的其它辅料混合均匀，压片，即得。