CN106420638A - 一种超临界流体技术制备熊去氧胆酸片的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种制备熊去氧胆酸片的新方法，具体涉及运用超临界流体技术制备熊去氧胆酸和辅料的超细微粒，然后加入其他赋形剂，制成片剂。增大了熊去氧胆酸的比表面积，提高了熊去氧胆酸的可润湿性，饱和溶解度及扩散速度，增加与吸收面的接触机会，有效提高药物生物利用度和疗效。

Description

一种超临界流体技术制备熊去氧胆酸片的方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种超临界流体技术制备熊去氧胆酸片的方法。

背景技术

熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid，UDCA)，其化学名称为3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，分子式C₂₄H₄₀O₄，分子量：392.57，具有下述化学结构：

熊去氧胆酸最早是从熊的胆汁中分离出来的，在生理情况下其占人体胆汁酸的比例不超过2％，是亲水性第三级胆汁酸。熊去氧胆酸具有有效溶解胆固醇性结石、利胆和保护肝细胞的作用，免疫调节，尤其是降低肝内淋巴细胞和胆管上皮的免疫应答；抑制细胞凋亡等。近30年的临床使用证明，熊去氧胆酸是治疗原发性胆汁性肝硬化的唯一有效药物；是治疗妊娠期肝内胆汁淤积的最佳药物；也是能改善原发性硬化性胆管炎术后预后的最佳药物。此外，熊去氧胆酸还具有清热解毒、抑菌抗炎、镇静抗惊、解痉镇痛、去翳明目等作用，急性毒性极小，对人类的肝胆疾病、眼科疾病、心脑血管疾病等诸多病症的治疗上也已经取得了明显的效果，有着广阔的应用前景。

但是熊去氧胆酸在临床应用过程中遇到了各种各种的问题，导致个体差异较大，临床效果不明显。究其原因，主要在于熊去氧胆酸易溶于乙醇和冰醋酸，微溶于氯仿和乙醚，几乎不溶于水。由于熊去氧胆酸为难溶性药物，在生理体液中的溶解度和溶解速度较低，溶出度往往较低，最终导致生物利用度较低。

目前提高难溶性药物生物利用度常用的药剂学方法有：助熔剂法，减小粒径，改变晶型，复合物，表面活性剂助溶法和药物加载到水溶性载体等，但每种方法都有各自的局限性。

超临界流体技术是制备超细微粒的新方法，其原理是利用超临界流体如二氧化碳等与药物溶液在超临界状态下混合从喷嘴喷出，在几十微秒内形成纳米级超细微粒，通过调节压力、温度、流量、浓度等参数，可以控制药物粒度、晶型。难溶性药物和生物大分子药物制成纳米级超细微粒后，可以使溶解度增大，附着性增强，吸收率提高，而且超临界流体技术还能使药物与高分子辅料形成纳米级复合颗粒，保证药物的溶解度，从而有效增加疗效且复合颗粒具有较好的晶体稳定性。因此，超临界流体技术已经成为制备新型制剂的技术平台。

发明内容

本发明的目的是通过运用超临界流体技术制备熊去氧胆酸和辅料的超细微粒，然后加入其他赋形剂，制成片剂。超临界流体技术制备的熊去氧胆酸超细微粒中熊去氧胆酸以微粒状态高度分散，比表面积大，提高了熊去氧胆酸的可润湿性，饱和溶解度及扩散速度，增加与吸收面的接触机会，以有效提高难溶性药物熊去氧胆酸的口服生物利用度。

本发明提供了一种运用超临界流体技术制备熊去氧胆酸片的方法，其中含有熊去氧胆酸，亲水性材料和表面活性剂组成的纳米级超微细粒，该制备过程包括下列几个步骤：

(1)配制熊去氧胆酸、亲水性材料和表面活性剂溶液：将熊去氧胆酸加入到溶剂中，搅拌使其完全溶解，加入亲水性材料，搅拌溶解，加入表面活性剂。若表面活性剂不能完全溶解，可用筛过滤，除去较大粒子。溶解温度25～50℃；

(2)二氧化碳进料：将钢瓶内的二氧化碳通过压力调节阀输入超临界流体结晶设备体系的高压釜内，流量为0.5～5ml/min；控制环境温度为25～70℃，压力为20～120MPa；

(3)纳米级超微细粒析出：将上述溶液经超临界流体结晶设备体系的喷嘴喷入高压釜内，超微细粒从溶液中析出并收集于高压釜的底部；所述喷嘴的直径为0.1～2μm；

(4)将得到的超微细粒，加入其他赋形剂，进一步制备成片剂。

本发明中超微细粒中熊去氧胆酸的量在10～30％(重量)。

本发明中使用的亲水性材料可选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、纤维素、聚乙二醇、丙二醇、聚乙烯乙酸酯、甘露醇、糖醇类或其混合物。

亲水性材料占超微细粒重量5～15％。

表面活性剂选自吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸钠、甘脱氧胆酸钠、N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯类或其混合物。

表面活性剂占超微细粒重量的0.5～5％。

所用溶剂选自水、甲醇、乙醇、冰醋酸及其含有上述溶剂的各种比例的混合溶剂。

按照本发明组合物还可以包含有任何通常用于药物和化学领域的赋型剂，该赋型剂与有效成分相容，如粘合剂、润湿剂、崩解剂等，例如能用于本发明的赋型剂有：磷酸氢钙、淀粉、糊精、乳糖、羧甲基淀粉钠、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、滑石粉、微粉硅胶等。

具体实施方式

下列实施例用于进一步解释或理解本发明的内容，但不能限制本发明的范围。

实施例1：

成分	百分比
		熊去氧胆酸	20％
羟丙甲纤维素	10％
		十二烷基硫酸钠	2％
淀粉	45％
		糊精	10％
磷酸氢钙	9％
		羟甲基淀粉钠	3％
硬脂酸镁	1％

(1)将熊去氧胆酸加入到乙醇中，搅拌使其完全溶解后加入羟丙甲纤维素，搅拌溶解，加入十二烷基硫酸钠搅拌，然后过100目筛；溶解温度是25℃；

(2)将钢瓶内的二氧化碳通过压力调节阀输入超临界流体结晶设备体系的高压釜内，流量为1.5ml/min；控制环境温度为50℃，压力为100MPa；

(3)将上述溶液经超临界流体结晶设备体系的喷嘴喷入高压釜内，超微细粒从溶液中析出并收集于高压釜的底部；所述喷嘴的直径为0.5μm；

(4)将得到的超微细粒，外加淀粉、糊精、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，进一步压成片剂。

实施例2：

成分	百分比
		熊去氧胆酸	20％
聚乙二醇	15％
		脱氧胆酸钠	3％
乳糖	46％
		磷酸氢钙	11％
微晶纤维素	3.5％
		滑石粉	1.5％

(1)将熊去氧胆酸加入到甲醇中，搅拌使其完全溶解后加入聚乙二醇，搅拌溶解，加入脱氧胆酸钠搅拌，然后过100目筛；溶解温度是50℃；

(2)将钢瓶内的二氧化碳通过压力调节阀输入超临界流体结晶设备体系的高压釜内，流量为5ml/min；控制环境温度为70℃，压力为110MPa；

(3)将上述溶液经超临界流体结晶设备体系的喷嘴喷入高压釜内，超微细粒从溶液中析出并收集于高压釜的底部；所述喷嘴的直径为1.5μm；

(4)将得到的超微细粒，外加乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、滑石粉，进一步压成片剂。

实施例3：

成分	百分比
		熊去氧胆酸	20％
羟丙甲纤维素	15％
		脱氧胆酸钠	5％
淀粉	32.6％
		乳糖	13.4％
磷酸氢钙	9.5％
		羟甲基淀粉钠	3.5％
硬脂酸镁	1％

(1)将熊去氧胆酸加入到冰醋酸中，搅拌使其完全溶解后加入羟丙甲纤维素，搅拌溶解，加入脱氧胆酸钠搅拌，然后过100目筛；溶解温度是35℃；

(2)将钢瓶内的二氧化碳通过压力调节阀输入超临界流体结晶设备体系的高压釜内，流量为2.5ml/min；控制环境温度为55℃，压力为108MPa；

(3)将上述溶液经超临界流体结晶设备体系的喷嘴喷入高压釜内，超微细粒从溶液中析出并收集于高压釜的底部；所述喷嘴的直径为1.0μm；

(4)将得到的超微细粒，外加淀粉、乳糖、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，进一步压成片剂。

Claims (8)

1.一种超临界流体技术制备熊去氧胆酸片的方法，其中含有熊去氧胆酸，亲水性材料和表面活性剂组成的纳米级超微细粒，该制备过程包括下列几个步骤：

1)配制熊去氧胆酸、亲水性材料和表面活性剂溶液：将熊去氧胆酸加入到溶剂中，搅拌使其完全溶解，加入亲水性材料，搅拌溶解，加入表面活性剂。若表面活性剂不能完全溶解，可用筛过滤，除去较大粒子。溶解温度25～50℃；

2)二氧化碳进料：将钢瓶内的二氧化碳通过压力调节阀输入超临界流体结晶设备体系的高压釜内，流量为0.5～5ml/min；控制环境温度为25～70℃，压力为20～120MPa；

3)纳米级超微细粒析出：将上述溶液经超临界流体结晶设备体系的喷嘴喷入高压釜内，超微细粒从溶液中析出并收集于高压釜的底部；所述喷嘴的直径为0.1～2μm；

4)将得到的超微细粒，加入其他赋形剂，进一步制备成片剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于使用的亲水性材料可选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、纤维素、聚乙二醇、丙二醇、聚乙烯乙酸酯、甘露醇、糖醇类或其混合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于亲水性材料占超微细粒重量5～15％。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述表面活性剂选自吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸钠、甘脱氧胆酸钠、N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯类或其混合物。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于表面活性剂占超微细粒重量的0.5～5％。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中所用溶剂选自水、甲醇、乙醇、冰醋酸及其含有上述溶剂的各种比例的混合溶剂。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中溶解温度为25～50℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中二氧化碳流量为0.5～5ml/min。