CN105982872B - 一种牛蒡子苷元片剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种牛蒡子苷元片剂。所述牛蒡子苷元片剂，含有牛蒡子苷元、羟丙基纤维素、二乙二醇单乙基醚、气相二氧化硅和其他药学上接受的的填充剂、崩解剂、润滑剂。其制备方法为：牛蒡子苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，加入气相二氧化硅吸附，然后和其他药学上可接受的的填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。加速试验结果表明，本发明制备的牛蒡子苷元片，溶出度好。

Description

一种牛蒡子苷元片剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种牛蒡子苷元片剂。

背景技术

癌症是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。世界上治疗癌症的方法主要有三种，一是采用手术切除法，切除病变组织，防止癌细胞扩散；二是采用化疗或放疗，以杀死癌细胞；三是用药物治疗。采用手术切除的方法增加了病人的痛苦，伤其元气，费用巨大。用化疗或放疗的方法，在杀死癌细胞的同时，也伤及红细胞和白细胞，病人苦不堪言。

白血病是严重危害人类生命健康的造血系统恶性肿瘤，是一类起源于造血(或淋巴)干细胞的恶性疾病。由于干细胞受损，白血病细胞失去进一步分化成熟的能力，或者增值与分化能力不平衡，而停止在细胞发育的不同阶段，具体表现为细胞在体内无限增值，而其分化成熟和凋亡受阻。因此，白血病的治疗可从三个方面入手：诱导细胞凋亡、诱导细胞分化及干细胞增值重建造血功能。迄今白血病的治疗仍主要采用传统的联合化疗，但此疗法副作用甚大，复发率高，尤其对机体免疫与造血系统有较大的损害。

牛蒡子为菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果实，又名大力子、鼠粘子、恶实等。牛蒡子属于常用中药，中医认为它具有疏散风热、宣肺透疹、利咽散结、解毒消肿之功效，用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痄腮丹毒、痈肿疮毒。西医认为它除了具有利尿、消积、祛痰止泻等药理作用外，还用于便秘、高血压、高胆固醇症的食疗。牛蒡主要含有木质素类化合物，以牛蒡子苷和牛蒡子苷元为主。根据实验研究发现，牛蒡子苷元比牛蒡子苷具有更强的生理活性，牛蒡子苷在体内被分解为牛蒡子苷元而产生众多药理作用。目前，已有文献报道牛蒡子苷元具有如下药理活性：1)抗炎及免疫调节作用；2)抗病毒作用，包括HIV-1与流感病毒；3)诱导肿瘤细胞凋亡的作用；4)肾病及糖尿病、糖尿病并发症治疗作用；5)热休克反应抑制作用；6)神经保护作用；7)扩张血管作用；8)血小板活化因子拮抗作用；9)抗老年痴呆的作用；10)抑制K⁺挛缩的作用等。

牛蒡子苷元为白色粉末或无色块状结晶，在氯仿、甲醇、乙醇等有机溶剂中易溶，在石油醚中难溶，熔点为111～112℃。不易挥发，空气中不易被氧化，物理及化学性质均较为稳定。但牛蒡子苷元难溶于水，牛蒡子苷元在水性介质(pH1.2～pH6.8)中溶解度为75.41～91.22μg/mL。作为药物存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，在一定程度上限制了其作为新药的应用。

为了提高牛蒡子苷元的溶出度，一般采用在处方中加入大量表面活性剂的方法，此方法虽然可增加牛蒡子苷元的溶出度，但大量表面活性剂给人体带来大量的毒副作用。因而寻求一种无毒的方法来增加牛蒡子苷元的溶出度，提高牛蒡子苷元生物利用度的方法迫在眉睫。

若采用原料微粉化后干法制粒工艺，虽然在一定程度上有所改善，但是干法制粒，工艺复杂，产尘量大，并且颗粒大小不均一，压成的片剂片面光洁度差。

CN101134031A公开了一种牛蒡子苷元片剂的制备方法，但是由于牛蒡子苷元属于脂溶性化合物，水溶性较差，体外溶出度低，生物利用度低。CN101273994A公开了一种牛蒡子苷元片剂的制备方法，但是没有详细对其制剂进行溶出度和生物利用度进行考察。

CN103446100A公开了一种牛蒡子苷元的舌下含服制剂，提高了生物利用度，增加了药物治疗效果，但是舌下给药本身在给剂量，药物的吸收等方面存在着明显不足。其制剂工艺处方也没有对溶出度进一步探索。

CN101036643A也公开了一种含牛蒡子苷元的药物组合物，该药物组合物中包含牛蒡子苷元、油、乳化剂和水，具体的提供的是一种口服或静脉乳剂，该乳剂的平均粒径均大于100nm。CN102836140A公开了一种牛蒡子苷元微乳肠溶软胶囊制剂，有效降低了常规牛蒡子苷元制剂的副作用，提高了牛蒡子苷元的生物利用度。但是微乳的制备存在很多的困难。由于微乳中需要大量的乳化剂，随着乳化剂含量的增高及其在体内的蓄积势必产生一定的毒性，并且助乳化剂、油相及它们之间的配比关系都会对微乳的粒径及其稳定性产生重大的影响。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种牛蒡子苷元片剂及其制备方法。发明人将固体分散体技术与增溶剂和吸附剂结合，首先制备固体分散体増溶药物，将药物的分散体溶液用硅藻土吸附，再与药学上可接受的辅料混合均匀，压片，所得片剂溶出迅速。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明提供了一种牛蒡子苷元片剂，含有牛蒡子苷元、羟丙基纤维素、二乙二醇单乙基醚、硅藻土和其他药学上可接受的填充剂、崩解剂、润滑剂。所述的牛蒡子苷元片剂，牛蒡子苷元与二乙二醇单乙基醚的重量比为1:2～4。优选地，重量比为1:3。

所述的牛蒡子苷元片剂，由如下方法制备而成：牛蒡子苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，加入硅藻土吸附，然后和其他药学上可接受的填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

所述的牛蒡子苷元片剂，牛蒡子苷元与羟丙基纤维素的重量比为1:1～4。优选地，重量比为1:2。

所述的牛蒡子苷元片剂，牛蒡子苷元与硅藻土的重量比为1:10～20。优选地，重量比为1:15。

所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种。

所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。加速试验结果表明，本发明制备的牛蒡子苷元片溶出度好。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

牛蒡子苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的硅藻土吸附，然后和乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

实施例2

制备工艺：

牛蒡子苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的硅藻土吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

实施例3

制备工艺：

牛蒡子苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的硅藻土吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

实施例4

制备工艺：

牛蒡子苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的硅藻土吸附，然后和甘露醇、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

实施例5

制备工艺：

牛蒡子苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的硅藻土吸附，然后和微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

实施例6

制备工艺：

牛蒡子苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的硅藻土吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

实施例7

制备工艺：

牛蒡子苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的硅藻土吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

实施例8

制备工艺：

牛蒡子苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的硅藻土吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

实施例9

制备工艺：

牛蒡子苷元气流粉碎，粒径为D90＝13.6微米，加入处方量的羟丙基纤维素、硅藻土、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

实施例10

制备工艺：

牛蒡子苷元气流粉碎，粒径为D90＝13.2微米，加入处方量的羟丙基纤维素、硅藻土、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

实施例11

制备工艺：

称取处方量的牛蒡子苷元和微晶纤维素混合均匀。把牛蒡子苷元微晶纤维素混合物加入粉碎机中粉碎5分钟，然后与处方量的硅藻土、交联聚维酮、羟丙基纤维素、混合均匀，加入二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

对比实施例1

制备工艺：

牛蒡子苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，再加入处方量的硅藻土吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

对比实施例2

制备工艺：

牛蒡子苷元气流粉碎，D90＝14.1微米，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

对比实施例3

制备工艺：

称取处方量的40.0g牛蒡子苷元、85.0g糖粉、40.0g乳糖、23.0g羧甲基淀粉钠充分混合均匀过100目筛，加入3％PVP_K30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入2.0g硬脂酸镁,混合均匀压片，即得。

对比实施例4

制备工艺：

将牛蒡子苷元和其他辅料均过100目筛，称取处方量的牛蒡子苷元、乳糖、糊精和占处方量一半的低取代羟丙基纤维素，按等量递加法混合均匀，以4％羟丙基纤维素的50％的乙醇溶液为润湿剂制软材，18目筛制粒，湿颗粒于45～50℃干燥，20目筛整粒，加入剩余量的低取代羟丙基纤维素、处方量的滑石粉、硬脂酸镁混匀，测定活性成份含量后，确定片重，于10.0mm浅凹冲模压片。按常规方法包以白色薄膜衣，包衣增重1～2％。

验证实施例

溶出度测定：采用高效液相色谱法对牛蒡子甘元片的溶出度进行测定，色谱条件与含量测定法相同，用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；以水：乙腈(65：35)为流动相；流速为每分钟0.8ml；检测波长为280nm；柱温为室温，按外标法以峰面积计算供试品溶液中牛蒡子苷元的溶出度。本品5分钟的溶出量应不低于标示量的80％(Q)。

溶出介质：水，介质体积：500ml，转速75rpm。溶出测定方法是参照中国药典2010年版二部附录XC第二法及装置等。结果详见表1。

表1各实施例测定结果

实施例	0天结果(％)	40℃，75％RH加速6个月后结果(％)
			实施例1	98.8	99.1
实施例2	98.9	98.7
			实施例3	99.5	99.9

实施例4	98.7	99.0
			实施例5	98.8	99.1
实施例6	98.6	98.9
			实施例7	85.6	86.7
实施例8	83.1	84.2
			实施例9	75.5	74.0
实施例10	77.6	77.1
			实施例11	78.5	78.7
对比实施例1	48.7	47.1
			对比实施例2	66.7	65.8
对比实施例3	76.9	75.6
			对比实施例4	77.8	78.2

从表中可知，本发明实施例1～6溶出迅速，5min可以全溶，加速试验后溶出基本无变化；实施例7，二乙二醇单乙基醚用量少，药物不能充分溶解在其中，导致溶出结果较差。用量过大，其相应吸附的辅料也会增加，导致成本和片重等问题的出现；实施例8，吸附剂用量偏多，阻碍了药物溶出，导致溶出速度偏慢；实施例9～10，将原料微粉化处理后再用二乙二醇单乙基醚制粒，因为原料不能充分溶解在溶剂中，溶出效果不明显；实施例11，考虑先将原料和部分辅料微粉化处理来提高药物在辅料的分散度，然后再加入二乙二醇单乙基醚制粒的制备工艺，以此来达到提高溶出的目的，但从溶出测定的结果来看，药物的溶出有所增加，但是效果不明显。对比实施例1，溶剂中未加入羟丙基纤维素，溶出测定时，二乙二醇单乙基醚与水互溶，导致溶剂迅速分散在水中，造成药物析出，故从溶出测定结果来看，溶出结果不理想；对比实施例2，原料微粉化处理，溶出较本发明慢；对比实施例3～4，常规湿法制粒，压片工艺，没有本发明的固体分散增溶体系效果好。

Claims (5)

1.一种牛蒡子苷元片，其特征在于，含有牛蒡子苷元、羟丙基纤维素、二乙二醇单乙基醚、硅藻土和其他药学上可接受的填充剂、崩解剂、润滑剂；所述牛蒡子苷元与二乙二醇单乙基醚的重量比为1：2～4；牛蒡子苷元与羟丙基纤维素的重量比为1：1～2；牛蒡子苷元与硅藻土的重量比为1：10～20；所述的牛蒡子苷元片由如下方法制备而成：牛蒡子苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，加入硅藻土吸附，然后和其他药学上可接受的填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

2.根据权利要求1 所述的牛蒡子苷元片，其特征在于，牛蒡子苷元与硅藻土的重量比为1：15。

3.根据权利要求1 所述的牛蒡子苷元片，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种。

4.根据权利要求1 所述的牛蒡子苷元片，其特征在于，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

5.根据权利要求1 所述的牛蒡子苷元片，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。