CN105534932A - 一种提高释放效率的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提高释放效率的制剂，用奥贝胆酸作为药物活性成分，以聚维酮作为载体材料，采用喷雾干燥技术制备成固体分散体，然后进一步将固体分散体制备成分散片，增大了药物的溶解度及溶出速度，促进了药物在体内的吸收，提高了药物的生物利用度。将固体分散体制备成分散片，增强了患者服药顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及一种提高释放效率的制剂，具体涉及一种奥贝胆酸分散片及其制备方法。
背景技术
奥贝胆酸，化学名为6α-ethyl-3α，7α-dihydroxy-5β-cholan-24-oicacid，通用名为奥贝胆酸，分子式：C26H44O4，其结构式如下：
奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。研究用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。安慰剂对照的三期临床试验中，奥贝胆酸提高了与肝移植风险降低相关的两个生物标志物的水平。
奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以促进胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
目前申请上市的奥贝胆酸制剂为普通片剂。但奥贝胆酸属于小剂量、极难溶性药物，采用传统的片剂生产工艺制备出的奥贝胆酸片的溶出度和均匀度指标都达不到较为理想的数值。
为提高药物的溶出度，研究者已经采取了很多方法，例如在中国专利申请CN101653423A中公开的方法，将药物和乳糖等特殊辅料被超微粉碎设备进行粉碎化，乳糖等可与药物形成氢键结合，防止药物粒子再聚集，使得药物与水接触后迅速崩解，以提高溶出度。但是，超微粉碎需要大量的能耗，并且药物的引湿性随着药物比表面积的增大而增强，不利于保存。此外，经过超微粉碎的药物微粉容易结聚成团，进而影响药物的溶出。专利CN1839835A中将药物和聚乙烯吡咯烷酮依次溶解于分散有机溶剂中，并作为药物制剂工艺的粘合剂溶液来使用，以达到提高药物溶出的目的。但是在该法制备过程中，需要足够量的有机溶剂才能使其全部溶解，使得制成的软材过软，且药物可溶性成分会发生迁移，导致含量均匀度不合格，片剂含量波动范围较大，药效差异增大，在治疗时不能平稳控制血压，引起患者的血压波动。从而影响产品的疗效，同时还存在有机溶剂残留超标的问题。
同时非酒精性脂肪肝患者部分伴有吞咽困难症状。分散片是一种新剂型，分散片入水即可迅速崩解，分散形成均匀的混悬液，可增进药物的溶出，有利于药物的吸收，起效较快，保证药物的治疗效果。且分散片服用方法更灵活，可以像普通片一样吞服，也可分散到水中服用，尤其适合老年人和吞咽困难的患者。
发明内容
发明目的：为解决现有技术中奥贝胆酸普通片剂易出现溶出慢、药物吸收速度慢的缺点，本发明提出了一种奥贝胆酸分散片及其制备方法，以提高奥贝胆酸的溶出速度并保证疗效。
技术方案：为实现上述目的，本发明的奥贝胆酸分散片由如下重量分数的组分制成：奥贝胆酸1份计，聚维酮3-15份，增溶剂1-5份，填充剂15-30，崩解剂15-30份，抗粘剂10-20份，助流剂1-5份和润滑剂0.05-2份。
其中，所述聚维酮的分子量为5000D～50000D。
优选地，所述聚维酮为聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90中的任意一种或多种。
所述增溶剂为吐温、油酸钾、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯壬烷基酚醚中的任意一种或几种；
所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的任意一种或多种；
所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、糊精、滑石粉、二氧化硅、硫酸钙和磷酸氢钙中的任意一种或多种；
所述助流剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种；
所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种；
所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种。
本发明还要解决的一个技术问题是提供上述奥贝胆酸分散片的制备方法，包括如下步骤：
取1重量份数的奥贝胆酸，使用20-200重量份数的有机溶剂溶解奥贝胆酸，后加入3-15重量份数的聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入1-5重量份数的增溶剂，继续搅拌0.5-3h，得到奥贝胆酸混悬液，将该奥贝胆酸溶液采用减压干燥或喷雾干燥的方法制备成干燥的奥贝胆酸固体分散体，将该奥贝胆酸固体分散体与配方量的崩解剂、填充剂、抗黏剂、助流剂份和润滑剂混合压片得到奥贝胆酸片剂。
其中，所述有机溶剂为无水乙醇、95％乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇中的任意一种。
优选地，有机溶剂溶解奥贝胆酸的方法为磁力搅拌、40-80℃加热、超声法和匀质机搅拌中的任意一种。
有益效果：与现有技术相比，本发明通过利用聚维酮为分散介质，并采用喷雾干燥的方法制备固体分散体，增大了药物的溶解度及溶出速度，促进了药物在体内的吸收，提高了药物的生物利用度。将固体分散体制备成分散片，增强了患者服药顺应性。
附图说明
图1:本发明中的实施例6的分散片中奥贝胆酸的体外1小时的累积溶出度曲线。
具体实施例：
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
奥贝胆酸分散片由以下组份配制而成，按1000片用量：
其制备方法包括如下步骤：
⑴取奥贝胆酸，溶解于无水乙醇中，后加入聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入吐温，继续搅拌0.5-3h，得到奥贝胆酸溶液，将该奥贝胆酸溶液采用喷雾干燥的方法制备成干燥的奥贝胆酸固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到奥贝胆酸分散片。
试验结果：
可压性：好
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：26％
实施例2
其制备方法包括如下步骤：
⑴取奥贝胆酸，溶解于无水乙醇中，后加入聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油，继续搅拌0.5-3h，得到奥贝胆酸溶液，将该奥贝胆酸溶液采用喷雾干燥的方法制备成干燥的奥贝胆酸固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到奥贝胆酸分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：37％
实施例3
其制备方法包括如下步骤：
⑴取奥贝胆酸，溶解于无水乙醇中，后加入聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入油酸钾，继续搅拌0.5-3h，得到奥贝胆酸溶液，将该奥贝胆酸溶液采用喷雾干燥的方法制备成干燥的奥贝胆酸固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到奥贝胆酸分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：50％
实施例4
其制备方法包括如下步骤：
⑴取奥贝胆酸，溶解于无水乙醇中，后加入聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入油酸钾，继续搅拌0.5-3h，得到奥贝胆酸溶液，将该奥贝胆酸溶液采用喷雾干燥的方法制备成干燥的奥贝胆酸固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到奥贝胆酸分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：65％
实施例5
其制备方法包括如下步骤：
⑴取奥贝胆酸，溶解于无水乙醇中，后加入聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入聚氧乙烯壬烷基酚醚，继续搅拌0.5-3h，得到奥贝胆酸溶液，将该奥贝胆酸溶液采用喷雾干燥的方法制备成干燥的奥贝胆酸固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到奥贝胆酸分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：79％
实施例6
其制备方法包括如下步骤：
⑴取奥贝胆酸，溶解于无水乙醇中，后加入聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入吐温，继续搅拌0.5-3h，得到奥贝胆酸溶液，将该奥贝胆酸溶液采用喷雾干燥的方法制备成干燥的奥贝胆酸固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到奥贝胆酸分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：88％
实施例7
其制备方法包括如下步骤：
⑴取奥贝胆酸，溶解于无水乙醇中，后将聚乙二醇加热熔融后加入溶解的奥贝胆酸，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入吐温，继续搅拌0.5-3h，迅速降温至10℃以下，后进行冷冻干燥，制备成干燥的奥贝胆酸固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到奥贝胆酸分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：13％
实施例8
其制备方法包括如下步骤：
⑴取奥贝胆酸，溶解于无水乙醇中，后将泊洛沙姆188加热熔融后加入溶解的奥贝胆酸，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入吐温，继续搅拌0.5-3h，迅速降温至10℃以下，后进行冷冻干燥，制备成干燥的奥贝胆酸固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到奥贝胆酸分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：9％
实施例9
其制备方法包括如下步骤：
⑴取奥贝胆酸和共微粉化乳糖过筛混合后，通过粉碎机粉碎，制备成奥贝胆酸和乳糖的共微粉物；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到奥贝胆酸分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：5％
实施例10
其制备方法包括如下步骤：
⑴取奥贝胆酸和共微粉化甘露醇过筛混合后，通过粉碎机粉碎，制备成奥贝胆酸和甘露醇的共微粉物；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到奥贝胆酸分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：8％
本发明经大量试验摸索，最终选择聚维酮作为载体制备奥贝胆酸固体分散体，采用喷雾干燥的方式制备固体分散体，可以满足大生产的要求，避免有机溶剂制备过程中出现爆炸的危险。
实施例11
取实施例10的产品5克，粉碎，用甲醇溶解，超声5分钟，过滤，取滤液备用。
色谱柱：WatersXBridgeTMC18column(5μm，4.6mm×150mm)
Agilent1100高效液相色谱仪，PL-ELS1000蒸发光散射检测器；
ELSD参数：漂移管温度为85℃；N2流速1.5Lmin-1；
柱温：30℃；流速：1mlmin-1；进样量10μl；
流动相：A-0.02％的枸橼酸乙腈；B-0.03％的枸橼酸水溶液
梯度条件：
| 时间 | A的比例 | B的比例 |
| 0 | 20％ | 80％ |
| 10 | 30％ | 70％ |
| 20 | 35％ | 65％9 --> |
| 30 | 40％ | 60％ |
| 40 | 20％ | 80％ |
采用实施例11的方法，其分析时间缩短，效率提高，有关物质和主药区分度高。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (8)
1.一种提高释放效率的制剂，其特征在于，其由如下重量分数的组分制成：奥贝胆酸为1份计，聚维酮为1-20份，增溶剂为0.01-10份，填充剂10-30份、崩解剂5-50份、抗黏剂1-30份、助流剂0.01-10份和润滑剂0.01-2份。
2.根据权利要求1所述一种提高释放效率的制剂，由如下重量分数的组成制成：奥贝胆酸1份计，聚维酮3-15份，增溶剂1-5份，填充剂15-30，崩解剂15-30份，抗粘剂10-20份，助流剂1-5份和润滑剂0.05-2份。
3.根据权利要求1所述的一种提高释放效率的制剂，其特征在于，所述的聚维酮的分子量为5000D-50000D。
4.根据权利要求3所述的一种提高释放效率的制剂，其特征在于，所述的聚维酮为聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种提高释放效率的制剂，其特征在于，
所述增溶剂为吐温、油酸钾、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯壬烷基酚醚中的任意一种或几种；
所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的任意一种或多种；
所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、糊精、滑石粉、二氧化硅、硫酸钙和磷酸氢钙中的任意一种或多种；
所述助流剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种；
所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种；
所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种。
6.权利要求1-4任一项所述的一种提高释放效率的制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
取1重量份数的奥贝胆酸，使用20-200重量份数的有机溶剂溶解奥贝胆酸，后加入3-15重量份数的聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入1-5重量份数的增溶剂，继续搅拌0.5-3h，得到奥贝胆酸溶液，将该奥贝胆酸溶液采用减压干燥或喷雾干燥的方法制备成干燥的奥贝胆酸固体分散体，将该奥贝胆酸固体分散体与配方量的崩解剂、填充剂、抗黏剂、助流剂份和润滑剂混合压片得到奥贝胆酸分散片。
7.根据权利要求5所述的一种提高释放效率的制剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为无水乙醇、95%乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇中的任意一种。
8.根据权利要求5所述的一种提高释放效率的制剂的制备方法，其特征在于，有机溶剂溶解奥贝胆酸的方法为磁力搅拌、40-80℃加热、超声法和匀质机搅拌中的任意一种。
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