CN104000790A - 拉西地平分散片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉西地平分散片及其制备方法。本发明采用拉西地平作为药物活性成分，以聚维酮作为载体材料，采用喷雾干燥技术制备成固体分散体，然后进一步将固体分散体制备成分散片。将拉西地平及适量聚维酮制备成固体分散体，增大了药物的溶解度及溶出速度，促进了药物在体内的吸收，提高了药物的生物利用度。同时将固体分散体制备成分散片，增强了患者服药顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及一种口服快速释放范畴的药物制剂，具体涉及一种拉西地平分散片及其制备方法。
背景技术
拉西地平，化学名为(E)-4-[2-[3-(羧叔丁基)-3-氧代-1-丙烯基]苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶-二甲酸二乙酯，通用名为拉西地平，分子式：C26H33NO6，分子量：455.59，其结构式如下：
拉西地平是由英国GlaxoSmithKline公司开发的选择性二氢吡啶类钙离子通道阻断剂，是一种高效、安全、耐受性好的高血压治疗药物，可显著并且有选择地作用于血管平滑肌的钙通道，主要扩张周围动脉，减少外周阻力，降压作用强而持久。对心脏传导系统和心肌收缩功能无明显影响。并可改善受损肥厚左室的舒张功能，及抗动脉粥样硬化作用。可使肾血流量增加而不影响肾小球滤过率，可产生一过性但不明显的利尿和促尿钠排泄作用，因此能防止移植患者出现环孢素A诱发的肾脏灌注不足。对老年人或合并冠心病、心力衰竭、肾功能不全、哮喘、外周血管疾病、痛风或糖尿病的患者都较安全，现已在多个国家用于高血压病的治疗。
拉西地平为高度脂溶性物质，它在脂质部分沉积并在清除阶段不断释放到结合部位，是长效降压药。每日只需口服1次，每次4mg。血压患者24小时内SBP、DBP 均下降，单独使用时，与其他钙离子拮抗剂、β阻滞剂及ACEI制剂有类似的降压效应，对心率、血糖、血脂等无明显影响，治疗效果甚至优于其他降压药物，且耐受性好。基础研究已证明，它比硝苯吡啶、尼群地平、维拉帕米及氨氯地平的血管选择性更强，且对钾离子除极产生的血管收缩的抑制作用也有高度选择性，通过钙离子控制通道的细胞外钙离子可增加这种抑制作用，而其对心脏产生的负性肌力作用比较弱。由此可见，拉西地平的用药量大大减少，也降低了不良反应和毒副作用的发生，耐受性良好，安全性大大提高。用药次数减少，也提高了患者的依从性，减少漏服的可能性，有利于患者的血压平稳。
目前上市的拉西地平制剂为普通片剂。但拉西地平属于小剂量、极难溶性药物，采用传统的片剂生产工艺制备出的拉西地平片的溶出度和均匀度指标都达不到较为理想的数值。
为提高拉西地平的溶出度，研究者也采取了很多方法，例如在中国专利申请CN101653423A中公开的方法，将拉西地平和乳糖等特殊辅料被超微粉碎设备进行粉碎化，乳糖等可与拉西地平形成氢键结合，防止药物粒子再聚集，使得药物与水接触后迅速崩解，以提高溶出度。但是，超微粉碎需要大量的能耗，并且药物的引湿性随着药物比表面积的增大而增强，不利于保存。此外，经过超微粉碎的药物微粉容易结聚成团，进而影响拉西地平的溶出。专利CN1839835A 中将拉西地平和聚乙烯吡咯烷酮依次溶解于分散有机溶剂中，并作为药物制剂工艺的粘合剂溶液来使用，以达到提高拉西地平溶出的目的。但是在该法制备过程中，需要足够量的有机溶剂才能使其全部溶解，使得制成的软材过软，且拉西地平可溶性成分会发生迁移，导致含量均匀度不合格，片剂含量波动范围较大，药效差异增大，在治疗时不能平稳控制血压，引起患者的血压波动。从而影响产品的疗效，同时还存在有机溶剂残留超标的问题。
同时高血压患者多数为老年人，部分患者吞咽普通片剂较为困难。分散片是一种新剂型，入水即可迅速崩解，分散形成均匀的混悬液，可增进药物的溶出，有利于药物的吸收，起效较快，保证药物的治疗效果。且分散片服用方法更灵活，可以像普通片一样吞服，也可分散到水中服用，尤其适合老年人和吞咽困难的患者。
发明内容
发明目的：为解决现有技术中拉西地平普通片剂易出现溶出慢、药物吸收速度慢的缺点，本发明提出了一种拉西地平分散片及其制备方法，以提高拉西地平的溶出速度并保证疗效。
技术方案：为实现上述目的，本发明的拉西地平分散片由如下重量分数的组分制成：拉西地平1份计，聚维酮1-20份，增溶剂0.01-10份，填充剂10-30，崩解剂5-50份，抗粘剂1-30份，助流剂0.01-10份和润滑剂0.01-2份。
优选为拉西地平1份计，聚维酮3-15份，增溶剂1-5份，填充剂15-30，崩解剂15-30份，抗粘剂10-20份，助流剂1-5份和润滑剂0.05-2份。其中，所述聚维酮的分子量为5000D~50000D。优选的所述聚维酮为聚维酮K 15、聚维酮K 30、聚维酮K 90中的任意一种或多种。
所述增溶剂为吐温、油酸钾、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯壬烷基酚醚中的任意一种或几种；
所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的任意一种或多种；
所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、糊精、滑石粉、二氧化硅、硫酸钙和磷酸氢钙中的任意一种或多种；所述助流剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种；所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种。
本发明还要解决的一个技术问题是提供上述拉西地平分散片的制备方法，包括如下步骤：
取1重量份数的拉西地平，使用20-200重量份数的有机溶剂溶解拉西地平，后加入3-15重量份数的聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入1-5重量份数的增溶剂，继续搅拌0.5-3 h，得到拉西地平混悬液，将该拉西地平溶液采用减压干燥或喷雾干燥的方法制备成干燥的拉西地平固体分散体，将该拉西地平固体分散体与配方量的崩解剂、填充剂、抗黏剂、助流剂份和润滑剂混合压片得到拉西地平片剂。
其中，所述有机溶剂为无水乙醇、95%乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇中的任意一种；且有机溶剂溶解拉西地平的方法为磁力搅拌、40-80℃加热、超声法和匀质机搅拌中的任意一种。
有益效果：与现有技术相比，本发明通过利用聚维酮为分散介质，并采用喷雾干燥的方法制备固体分散体，增大了药物的溶解度及溶出速度，促进了药物在体内的吸收，提高了药物的生物利用度。将固体分散体制备成分散片，增强了患者服药顺应性。
本发明经大量试验摸索，首先筛选了分散介质，当选用聚乙二醇为分散介质时，聚乙二醇为结晶性水溶聚合物，分子中每一单位内有两个单位的螺旋线，当聚乙二醇-药物固化时，在此螺旋形间质空间中能包含多量的药物，迅速冷却药物形成核晶非常困难。所以选择聚维酮作为分散介质。其次固体分散体的制备工艺也进行了大量的摸索性试验，首先利用超声溶解分散液，而后通过减压干燥或喷雾干燥可以制备出溶出较高的固体分散体；其次利用匀质机溶解分散液，而后通过减压干燥或喷雾干燥可以制备出溶出较高的固体分散体；再次利用加热溶解分散液，而后通过减压干燥或喷雾干燥可以制备出溶出较高的固体分散体；最后利用常温磁力搅拌的方法溶解分散液，而后通过减压干燥或喷雾干燥可以制备出溶出较高的固体分散体。考虑到工业放大生产厂房防爆的要求，最终选择喷雾干燥制备固体分散体。
具体实施例：
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：
拉西地平分散片由以下组份配制而成，按1000片用量：
| 拉西地平 | 4.0 g |
| 聚维酮 | 12.0 g |
| 吐温（增溶剂） | 4 g |
| 乳糖（填充剂） | 80.0 g |
| 滑石粉（抗粘剂） | 40.0 g |
| 交联聚维酮（崩解剂） | 35.0 g |
| 微晶纤维素（填充剂） | 40.0 g |
| 交联羧甲基纤维素钠（崩解剂） | 25.0 g |
| 二氧化硅（润滑剂） | 2.0 g |
其制备方法包括如下步骤：
⑴取拉西地平，溶解于无水乙醇中，后加入聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入吐温，继续搅拌0.5-3 h，得到拉西地平溶液，将该拉西地平溶液采用喷雾干燥的方法制备成干燥的拉西地平固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：36.36%
实施例2：
| 拉西地平 | 4.0 g |
| 聚维酮 | 20.0 g |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油（增溶剂） | 4 g |
| 甘露醇（填充剂） | 72.0 g |
| 滑石粉（抗粘剂） | 40.0 g |
| 交联聚维酮（崩解剂） | 35.0 g |
| 微晶纤维素（填充剂） | 40.0 g |
| 交联羧甲基纤维素钠（崩解剂） | 25.0 g |
| 二氧化硅（润滑剂） | 2.0 g |
其制备方法包括如下步骤：
⑴取拉西地平，溶解于无水乙醇中，后加入聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油，继续搅拌0.5-3 h，得到拉西地平溶液，将该拉西地平溶液采用喷雾干燥的方法制备成干燥的拉西地平固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：49.25%
实施例3：
| 拉西地平 | 4.0 g |
| 聚维酮 | 28.0 g |
| 油酸钾（增溶剂） | 20 g |
| 乳糖（填充剂） | 30.0 g |
| 滑石粉（抗粘剂） | 50.0 g |
| 羧甲基淀粉钠（崩解剂） | 45.0 g |
| 微晶纤维素（填充剂） | 20.0 g |
| 交联羧甲基纤维素钠（崩解剂） | 41.0 g |
| 二氧化硅（润滑剂） | 4.0 g |
其制备方法包括如下步骤：
⑴取拉西地平，溶解于无水乙醇中，后加入聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入油酸钾，继续搅拌0.5-3 h，得到拉西地平溶液，将该拉西地平溶液采用喷雾干燥的方法制备成干燥的拉西地平固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：61.25%
实施例4：
| 拉西地平 | 4.0 g |
| 聚维酮 | 40.0 g |
| 油酸钾（增溶剂） | 20.0 g |
| 糊精（稀释剂） | 30.0 g |
| 微粉硅胶（抗粘剂） | 50.0 g |
| 交联聚维酮（崩解剂） | 45.0 g |
| 微晶纤维素（稀释剂） | 30.0 g |
| 低取代羟丙基纤维素（崩解剂） | 20.0 g |
| 硬脂酸镁（润滑剂） | 3.0 g |
其制备方法包括如下步骤：
⑴取拉西地平，溶解于无水乙醇中，后加入聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入油酸钾，继续搅拌0.5-3 h，得到拉西地平溶液，将该拉西地平溶液采用喷雾干燥的方法制备成干燥的拉西地平固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：75.70%
实施例5：
| 拉西地平 | 4.0 g |
| 聚维酮 | 48.0 g |
| 聚氧乙烯壬烷基酚醚（增溶剂） | 12.0 g |
| 磷酸氢钙（稀释剂/抗粘剂） | 15.0 g |
| 滑石粉（抗粘剂/稀释剂） | 40.0 g |
| 交联聚维酮（崩解剂） | 60.0 g |
| 硫酸钙（稀释剂） | 21.0 g |
| 羧甲基淀粉钠（崩解剂） | 40.0 g |
| 硬脂酸镁（润滑剂） | 2.0 g |
其制备方法包括如下步骤：
⑴取拉西地平，溶解于无水乙醇中，后加入聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入聚氧乙烯壬烷基酚醚，继续搅拌0.5-3 h，得到拉西地平溶液，将该拉西地平溶液采用喷雾干燥的方法制备成干燥的拉西地平固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：84.35%
实施例6：
| 拉西地平 | 4.0 g |
| 聚维酮 | 60.0 g |
| 吐温（增溶剂） | 8.0 g |
| 磷酸氢钙（稀释剂/抗粘剂） | 30.0 g |
| 滑石粉（抗粘剂/稀释剂） | 50.0 g |
| 交联聚维酮（崩解剂） | 60.0 g |
| 低取代羟丙基纤维素（崩解剂） | 28.0 g |
| 微粉硅胶（润滑剂//抗粘剂） | 2.0 g |
其制备方法包括如下步骤：
⑴取拉西地平，溶解于无水乙醇中，后加入聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入吐温，继续搅拌0.5-3 h，得到拉西地平溶液，将该拉西地平溶液采用喷雾干燥的方法制备成干燥的拉西地平固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：87.25%
实施例7：
| 拉西地平 | 4.0 g |
| 聚乙二醇 | 40.0 g |
| 吐温（增溶剂） | 20.0 g |
| 乳糖（稀释剂） | 30.0 g |
| 微粉硅胶（抗粘剂） | 50.0 g |
| 交联聚维酮（崩解剂） | 45.0 g |
| 微晶纤维素（稀释剂） | 30.0 g |
| 低取代羟丙基纤维素（崩解剂） | 20.0 g |
| 硬脂酸镁（润滑剂） | 3.0 g |
其制备方法包括如下步骤：
⑴取拉西地平，溶解于无水乙醇中，后将聚乙二醇加热熔融后加入溶解的拉西地平，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入吐温，继续搅拌0.5-3 h，迅速降温至10℃以下，后进行冷冻干燥，制备成干燥的拉西地平固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：15.43%
实施例8：
| 拉西地平 | 4.0 g |
| 泊洛沙姆188 | 40.0 g |
| 吐温（增溶剂） | 20.0 g |
| 乳糖（稀释剂） | 30.0 g |
| 微粉硅胶（抗粘剂） | 50.0 g |
| 交联聚维酮（崩解剂） | 45.0 g |
| 微晶纤维素（稀释剂） | 30.0 g |
| 低取代羟丙基纤维素（崩解剂） | 20.0 g |
| 硬脂酸镁（润滑剂） | 3.0 g |
其制备方法包括如下步骤：
⑴取拉西地平，溶解于无水乙醇中，后将泊洛沙姆188加热熔融后加入溶解的拉西地平，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入吐温，继续搅拌0.5-3 h，迅速降温至10℃以下，后进行冷冻干燥，制备成干燥的拉西地平固体分散体；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：10.77%
实施例9：
| 拉西地平 | 4.0 g |
| 乳糖（共微粉化） | 40.0 g |
| 乳糖（稀释剂） | 20.0 g |
| 滑石粉（稀释剂） | 30.0 g |
| 微粉硅胶（抗粘剂） | 50.0 g |
| 交联聚维酮（崩解剂） | 45.0 g |
| 微晶纤维素（稀释剂） | 30.0 g |
| 低取代羟丙基纤维素（崩解剂） | 20.0 g |
| 硬脂酸镁（润滑剂） | 3.0 g |
其制备方法包括如下步骤：
⑴取拉西地平和共微粉化乳糖过筛混合后，通过粉碎机粉碎，制备成拉西地平和乳糖的共微粉物；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：4.43%
实施例10：
| 拉西地平 | 4.0 g |
| 甘露醇（共微粉化） | 40.0 g |
| 甘露醇（稀释剂） | 20.0 g |
| 滑石粉（稀释剂） | 30.0 g |
| 微粉硅胶（抗粘剂） | 50.0 g |
| 交联聚维酮（崩解剂） | 45.0 g |
| 微晶纤维素（稀释剂） | 30.0 g |
| 低取代羟丙基纤维素（崩解剂） | 20.0 g |
| 硬脂酸镁（润滑剂） | 3.0 g |
其制备方法包括如下步骤：
⑴取拉西地平和共微粉化甘露醇过筛混合后，通过粉碎机粉碎，制备成拉西地平和甘露醇的共微粉物；
⑵采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。
试验结果：
可压性：好
脆碎度：符合规定
外观：光洁美观
分散均匀性：符合规定
平均溶出度：4.98%
Claims (8)
1.一种拉西地平分散片，其特征在于，其由如下重量分数的组分制成：拉西地平为1份计，聚维酮为1-20份，增溶剂为0.01-10份，填充剂10~30份，崩解剂5~50份，抗黏剂1~30份，助流剂0.01~10份和润滑剂0.01~2份。
2.根据权利要求1所述的拉西地平分散片，优选地，由如下重量分数的组成制成：拉西地平1份计，聚维酮3-15份，增溶剂1-5份，填充剂15-30，崩解剂15-30份，抗粘剂10-20份，助流剂1-5份和润滑剂0.05-2份。
3.根据权利要求1所述的拉西地平分散片，其特征在于，所述的聚维酮的分子量为5000D~50000D。
4.根据权利要求3所述的拉西地平分散片，其特征在于，所述的聚维酮为聚维酮K 15、聚维酮K 30、聚维酮K 90中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1所述的拉西地平分散片，其特征在于：
所述增溶剂为吐温、油酸钾、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯壬烷基酚醚中的任意一种或几种；
所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的任意一种或多种；
所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、糊精、滑石粉、二氧化硅、硫酸钙和磷酸氢钙中的任意一种或多种；
所述助流剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种；
所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种；
所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种。
6.权利要求1-4任一项所述的拉西地平分散片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
取1重量份数的拉西地平，使用20-200重量份数的有机溶剂溶解拉西地平，后加入3-15重量份数的聚维酮，剧烈搅拌使之溶解为澄清透明的溶液，后加入1-5重量份数的增溶剂，继续搅拌0.5-3 h，得到拉西地平溶液，将该拉西地平溶液采用减压干燥或喷雾干燥的方法制备成干燥的拉西地平固体分散体，将该拉西地平固体分散体与配方量的崩解剂、填充剂、抗黏剂、助流剂份和润滑剂混合压片得到拉西地平分散片。
7.根据权利要求6所述的拉西地平分散片的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为无水乙醇、95%乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇中的任意一种。
8.根据权利要求6所述的拉西地平分散片的制备方法，其特征在于，有机溶剂溶解拉西地平的方法为磁力搅拌、40-80℃加热、超声法和匀质机搅拌中的任意一种。
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