CN101653410A - 拉西地平缓释制剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种拉西地平缓释制剂及其制备工艺，它由有效剂量的拉西地平或其生理上可接受的盐和药学上可接受的药用辅料。本发明制备的拉西地平缓释药物制剂，能使药物在体内平稳释放，使体内血药浓度平稳，从而保证了患者服药期间体内有效血药浓度平稳，从根本上提高了药物的安全性和有效性。

Description

拉西地平缓释制剂及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种缓释药物制剂，特别涉及一种抗高血压药物拉西地平或其生理上可接受的盐缓释药物制剂及其制备方法。

技术背景

钙离子拮抗剂(或称钙离子通道阻断剂)已经被广泛用于高血压的治疗。其抗高血压效果类似于β受体-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和噻嗪类利尿剂。已有的研究表明，双氢吡啶(DHP)钙离子拮抗剂可以降低老年收缩期高血压患者中风的发生率，该类药物已成为此类患者群的推荐用药。而且该类药物也可作为治疗高血压和收缩性心力衰竭的血管紧张素转化酶抑制剂的替代用药。DHP钙离子拮抗剂与β受体-阻断剂及ACE抑制剂的联合用药是治疗高血压非常有效的方案。而且目前还未在长效DHP钙离子拮抗剂中观察到与短效钙离子拮抗剂如硝苯地平相关的心血管副作用。

拉西地平为1，4-二氢吡啶类钙通道阻滞药，化学结构与硝苯地平相似。体外试验显示，拉西地平血药浓度仅在高于拮抗钙离子引起血管平滑肌收缩浓度100倍时，才表现出对心脏的负性肌力作用。拉西地平对窦房结构和房室传导无明显影响。

拉西地平可引起外周血管阻力明显下降，伴有心搏出量轻度增加、反射性心率增快和心排血量增加。还可引起肺动脉有效血流量和搏出指数增加，动静脉血氧分压差减小，而对呼吸功能试验无影响，提示拉西地平可用于慢性阻塞性肺疾病和高血压的患者，还可用于治疗肺动脉高压。

与其他钙通道阻滞药相同，本药可以减少轻度高血压伴左室肥厚者的左心室重量。

拉西地平的药理作用比硝苯地平、尼群地平和氨氯地平更强，对血管舒张作用选择性更强。

拉西地平治疗高血压的起效时间为2小时，5小时达峰值效应，单次口服作用约持续12小时。临床研究中，1日1此给药并不能有效控制24小时血压，很多时候需要1日服药2次。

将拉西地平制成缓释制剂具有以下优势：

1、与常规制剂比较，缓释制剂释药速率平稳，能克服普通制剂多剂量给药后所产生的“峰谷”现象。常规制剂服药后，药物浓度迅速上升至最大值，然后由于代谢，排泄及降解作用，又迅速降低，要将药物浓度控制在最小有效浓度和最大安全浓度之间比较困难；

2、可使体内有效血药浓度维持时间长，且平稳，药物利用率可达75％以上，而常规药物的利用率仅为3～52％；

3、使药物持续释放时间明显延长，因此减少了服药次数，提高患者顺应性，减轻刺激和不良反应。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有拉西地平的缓释药物制剂，它能使药物在体内平稳释放，使体内血药浓度平稳，从而保证了患者服药期间体内有效血药浓度平稳，从根本上提高了药物的安全性和有效性。

本发明所述的拉西地平的缓释药物制剂，所述缓释药物制剂由有效剂量拉西地平或其生理上可接受的盐和药学上可接受的药用辅料，所述药学上可接受的药用辅料选自表面活性剂、缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。

其中所述的药物制剂，有效剂量为1mg至约20mg拉西地平或其生理上可接受的盐，优选为2mg至约8mg拉西地平或其生理上可接受的盐，拉西地平或其生理上可接受的盐用量占处方量的0.5～20％。

其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温。表面活性剂用量占处方量的0～10％。

其中所述缓释材料可选用羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、海藻酸钠、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。缓释材料用量占处方量的0～60％。

其中所述填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成。填充剂用量占处方量的0～55％。

其中所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上制成。粘合剂用量占处方量的0～20％。

其中所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。润滑剂用量占处方量的0.1～5％。

其中所述湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲烷、丙酮中的一种或一种以上。湿润剂用量占处方量的0～30％。

其中所述着色剂可选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上制成。着色剂用量占处方量的0～5％。

其中所述成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.5～10％。

其中所述致孔剂可选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0～10％。

其中所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.1～10％。

用于本发明制备拉西地平缓释药物制剂的活性成分和药学上可接受的辅料组成：

拉西地平	10～60％
		控释材料	0～40％
填充剂	0～50％
		粘合剂	0～20％

着色剂	0～5％
		润滑剂	0.1～5％
湿润剂	0～30％
		致孔剂	0～10％
增塑剂	0.1～10％
		成膜材料	0.5～10％

其中所述的缓释片的制备方法，其包含如下步骤：

(1)制备粘合剂  取处方量的拉西地平和/或粘合剂制成3～10％(w/w)的粘合剂或分散体，备用；

(2)制粒  将拉西地平和/或填充剂分别80目过筛后，与缓释释材料、湿润剂一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入适量粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

(3)压片  将制得的颗粒与处方量的润滑剂和/或着色剂，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。

其中所述的缓释制剂的包衣工艺，其包含如下(1)或(2)步骤：

(1)取包衣材料，加适量溶剂，搅拌使溶解；另取致孔剂置量瓶中，加湿润剂使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，边加边搅拌，使致孔剂全部溶解，加入增塑剂摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在30-40℃之间，喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

(2)将处方量成膜材料加至湿润剂中，并加湿润剂适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，备用。将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至50℃～80℃左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在35～45℃，包衣增重约3％，即得。

其中所述的缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，仪器装置按溶出度测定法第二法装置，在不同PH值的释放介质中，释放趋势相一致。

其中所述的缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂口用后2小时起效，单次口服作用约持续24小时。

具体实施例

实施例1

素片处方：

拉西地平                        4g

共聚维酮                        20g

微晶纤维素                      40g

乳糖                            84g

羟丙基甲基纤维素                60g

硬脂酸镁                        2g

乙醇                            适量

包衣液处方：

欧巴代                          30g

水                              适量

制成                            1000片

制剂工艺

1素片制备工艺

1.1制备分散体  取处方量的拉西地平、共聚维酮溶于乙醇，制成5％(w/w)共聚维酮乙醇分散体，备用；

1.2制粒  将乳糖80目过筛后，与羟丙甲纤维素、微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入共聚维酮乙醇分散体进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

1.3压片  将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，压片，即得。

2包衣工艺

2.1包衣液的配制

将处方量欧巴代加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，配制成欧巴代浓度为15％的均一水分散体，备用。

2.2包衣

将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至60℃～70℃左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在410～45℃，包衣增重约3％，即得。

实施例2

素片处方：

拉西地平                      4g

乙基纤维素                    60g

微晶纤维素                    30g

甘露醇                        100g

聚维酮                        40g

硬脂酸                        4g

乙醇                          适量

包衣液处方：

欧巴代                        30g

水                            适量

制成                          1000片

制剂工艺

1素片制备工艺

1.1制备粘合剂  取处方量的聚维酮溶于乙醇，制成10％(w/w)的粘合剂，备用；

1.2制粒  将拉西地平、甘露醇分别80目过筛后，与羟丙甲纤维素、微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

1.3压片  将制得的颗粒与处方量的硬脂酸，混合均匀后，检测含量确定片重，用Φ16×7冲压片。

2包衣工艺

2.1包衣液的配制  将处方量的欧巴代加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，备用。

2.2包衣  将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至50℃～80℃左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在35～45℃，包衣增重约3％，即得。

实施例3

素片处方：

拉西地平                          4g

巴西棕榈蜡                        50g

微晶纤维素                        30g

乳糖                              70g

聚维酮                            30g

硬脂酸镁                          5g

乙醇                              适量

制成                              1000片

包衣液处方：(1000片用量)

二醋酸纤维素                      40g

聚乙二醇                          5g

癸二酸二丁酯                      4g

丙酮                              适量

制剂工艺

1素片制备工艺

1.1制备粘合剂  取处方量的聚维酮溶于乙醇，制成5％(w/w)的粘合剂，备用；

1.2制粒  将乳糖、微晶纤维素分别80目过筛后，与拉西地平、巴西棕榈蜡一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

1.3压片  将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。

2包衣工艺

取二醋酸纤维素，加丙酮600ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在30-40℃之间，喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

实施例4

素片处方：

拉西地平                      4g

羟丙基甲基纤维素K100M         20g

羟丙基甲基纤维素K4M           60

微晶纤维素                    30g

蔗糖                          100g

微粉硅胶                      6g

硬脂酸镁                      2g

乙醇                          适量

包衣液处方：

欧巴代                        20g

水                            适量

制成                          1000片

制剂工艺

1素片制备工艺

1.1制备粘合剂  取处方量的羟丙基甲基纤维素K100M溶于乙醇，制成5％(w/w)的粘合剂，备用；

1.2制粒  将蔗糖80目过筛后，与拉西地平、羟丙基甲基纤维素K4M、微晶纤维素、蔗糖、微粉硅胶一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

1.3压片  将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，压片，即得。

2包衣工艺

2.1包衣液的配制

将处方量欧巴代加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，配制成欧巴代浓度为18％的均一水分散体，备用。

2.2包衣

将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至50℃～65℃左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在35～40℃，包衣增重约3％，即得。

为了考察本发明的体外释放效果，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，仪器装置按溶出度测定法第二法装置，以乙腈—甲醇—磷酸盐缓冲液(pH3.0)为流动相，检测波长为254nm，测定了本发明制备的拉西地平缓控释片的体外释放度。

以以0.4％十六烷基三甲基溴化铵磷酸盐缓冲液(pH6.5)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时与16小时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同体积的溶液。分别量取续滤液适量，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取拉西地平对照品适量，精密称定，用同一溶剂溶解并定量稀释成为每1ml含10μg的溶液，同法测定。分别计算出每片在不同时间的释放量。

四个实施例制备的拉西地平缓控释片，释放特征为：

对按照实施例1、实施例3、实施例4制备的控释片按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第二法装置，分别在不同释放介质(pH1.0盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液、蒸馏水)中进行释放测定。采用3中不同的释放介质，分别在2小时、4小时、8小时、12小时、16小时时测定其释放量。

实施例1

实施例3

实施例4

附图说明：

图1是四个实施例制备的拉西地平缓控释片的释放曲线。

图2是实施例1在不同介质中的释放曲线。

图3是实施例3在不同介质中的释放曲线。

图4是实施例4在不同介质中的释放曲线。

Claims (7)

1、一种含有拉西地平的缓释药物制剂，所述缓释药物制剂由有效剂量拉西地平或其生理上可接受的盐和药学上可接受的药用辅料，所述药学上可接受的药用辅料选自表面活性剂、缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。

2、权力要求1所述的药物制剂，有效剂量为1mg至约20mg拉西地平或其生理上可接受的盐，优选为2mg至约8mg拉西地平或其生理上可接受的盐，拉西地平或其生理上可接受的盐用量占处方量的0.5～20％。

3、权力要求1-2中任一项所述的缓释制剂，其特征在于：

所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温。表面活性剂用量占处方量的0～10％。

所述缓释材料可选用羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、海藻酸钠、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。缓释材料用量占处方量的0～60％。

所述填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成。填充剂用量占处方量的0～55％。

所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上制成。粘合剂用量占处方量的0～20％。

所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。润滑剂用量占处方量的0.1～5％。

湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲烷、丙酮中的一种或一种以上。湿润剂用量占处方量的0～30％。

所述着色剂可选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上制成。着色剂用量占处方量的0～5％。

所述成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.5～10％。

所述致孔剂可选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0～10％。

所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.1～10％。

4、权利要求1-4中任一项所述的缓释片的制备方法，其包含如下步骤：

(1)制备粘合剂取处方量的粘合剂制成3～10％(w/w)的粘合剂，备用；

(2)制粒将拉西地平、填充剂分别80目过筛后，与缓释释材料、湿润剂一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入适量粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

(3)压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂和/或着色剂，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。

5、权利要求1-4中任一项所述的缓释制剂的包衣工艺，其包含如下(1)或(2)步骤：

(1)取包衣材料，加适量溶剂，搅拌使溶解；另取致孔剂置量瓶中，加湿润剂使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，边加边搅拌，使致孔剂全部溶解，加入增塑剂摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在30-40℃之间，喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

(2)将处方量成膜材料加至湿润剂中，并加湿润剂适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，备用。将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至50℃～80℃左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在35～45℃，包衣增重约3％，即得。

6、权利要求1-5中任一项所述的缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，仪器装置按溶出度测定法第二法装置，在不同PH值的释放介质中，释放趋势相一致。

7、权利要求1-6中任一项所述的缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂口用后2小时起效，单次口服作用约持续24小时。

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