CN101658481A - 盐酸乐卡地平缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有盐酸乐卡地平的缓释药物制剂,它由有效剂量的盐酸乐卡地平和药学上可接受的药用辅料组成。本发明制备的盐酸乐卡地平缓释药物制剂,能使药物平稳释放,使体内血药浓度平稳,从根本上提高了药物的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明涉及一种缓释药物制剂,特别涉及一种抗高血压药物盐酸乐卡地平或其生理上可接受的盐缓释药物制剂及其制备方法。
技术背景
盐酸乐卡地平是由意大利Recordati公司研制开发的第三代二氢吡啶类钙通道拮抗剂,于1997年首先在荷兰上市,随后分别在法国、澳大利亚、德国等十八个国家上市。在欧洲本品用于各型高血压,在英国只用于轻、中度高血压。
盐酸乐卡地平作为一种二氢吡啶类钙拮抗剂,有一个二氢吡啶环的基本骨架。此外,盐酸乐卡地平还有一个很独特的侧链,这个侧链有两个特别的基团,一是亲水的质子化基团,其作用是使盐酸乐卡地平能在血浆和组织间容易地交换,从而产生较短的血浆半衰期;另一个是亲脂性的锚基团,其作用是使盐酸乐卡地平能牢固地同组织壁结合,因而组织半衰期较长,产生作用。
在盐酸乐卡地平到达血管平滑肌细胞膜受体结合部位的过程中,可能主要通过两种通路。第一种是单纯的水性通路第二种是分两步的膜通路。后者为化合物首先进人细胞膜的脂质双层,然后再向两侧渗透至疏水或亲水结合部位。
同其他钙拮抗剂比较,盐酸乐卡地平具有较强的血管选择性。其另外一个特点,即是当细胞膜的胆固醇含量增加时,钙拮抗剂进人平滑肌细胞膜的能力均会有不同程度的下降,但是盐酸乐卡地平作为亲脂性的钙拮抗剂,依然具有较高的细胞膜结合能力。
盐酸乐卡地平作用机制与同类药物相似,即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca2+内流,扩张外周血管而降低血压。本品亲脂性较高,因此起效时间较慢,而作用持续时间较长。体内外试验表明,本品选择性血管扩张作用所致的负性肌力作用较硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱;而血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。此外,本品还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。本品在治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性。动物实验表明,本品对肾脏有保护作用,其机制可能与血流动力学无关。
盐酸乐卡地平与同类药相比具有较强的血管选择性,其独特的亲脂性使之降压作用缓慢而持久,病人乐于接受。本品安全性高,无强心作用,不影响心率,同时还有很好的抗动脉粥样硬化作用,尤其适合于伴有动脉粥样硬化的高血压病人,具有较高的临床应用价值,市场前景广阔。
将盐酸乐卡地平制成缓释制剂具有以下优势:
1与常规制剂比较,缓释制剂释药速率平稳,能克服普通制剂多剂量给药后所产生的“峰谷”现象。常规制剂服药后,药物浓度迅速上升至最大值,然后由于代谢,排泄及降解作用,又迅速降低,要将药物浓度控制在最小有效浓度和最大安全浓度之间比较困难;
2可使体内有效血药浓度维持时间长,且平稳,药物利用率可达75%以上,而常规药物的利用率仅为30~50%;
3使药物持续释放时间明显延长,因此减少了服药次数,提高患者顺应性,减轻刺激和不良反应。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有盐酸乐卡地平的缓释药物制剂,它能使药物在体内平稳释放,从而保证了患者服药期间体内有效血药浓度平稳,从根本上提高了药物的安全性和有效性。
本发明所述的盐酸乐卡地平的缓释药物制剂,所述缓释药物制剂由有效剂量盐酸乐卡地平和药学上可接受的药用辅料组成,所述药学上可接受的药用辅料选自表缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、表面活性剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。
其中所述的药物制剂,盐酸乐卡地平有效剂量为5mg至约100mg,优选为10mg至40mg,盐酸乐卡地平用量占处方量的0.5~30%。
其中所述缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、海藻酸钠、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。缓释材料用量占处方量的0~60%。
其中所述填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成。填充剂用量占处方量的0~55%。
其中所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上制成。粘合剂用量占处方量的0~30%。
其中所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。润滑剂用量占处方量的0.1~5%。
其中所述湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲烷、丙酮中的一种或一种以上。湿润剂用量占处方量的0~30%。
其中所述着色剂可选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝,以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上制成。着色剂用量占处方量的0~5%。
其中所述成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.5~10%。
其中所述致孔剂可选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0~10%。
其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温。表面活性剂用量占处方量的0~10%。
其中所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.1~10%。
用于本发明制备盐酸乐卡地平缓释药物制剂的活性成分和药学上可接受的辅料组成:
盐酸乐卡地平 | 0.5~30% |
缓释材料 | 0~60% |
填充剂 | 0~55% |
粘合剂 | 0~30% |
着色剂 | 0~5% |
润滑剂 | 0.1~5% |
湿润剂 | 0~30% |
致孔剂 | 0~10% |
增塑剂 | 0.1~10% |
表面活性剂 | 0~10% |
成膜材料 | 0.5~10% |
其中所述的缓释片的制备方法,包括但不限于如下步骤:
(1)制备粘合剂取处方量的盐酸乐卡地平和/或粘合剂制成3~10%(w/w)的粘合剂或分散体,备用;
(2)制粒将盐酸乐卡地平和/或填充剂与缓释释材料、湿润剂一同放入混合制粒机,进行混合,均匀后加入适量粘合剂进行湿法制粒,取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后,过20目筛整粒,备用。
(3)压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂和/或着色剂,混合均匀后,检测含量确定片重,压片。
其中所述的缓释制剂的包衣工艺,包括但不限于如下步骤:
(1)取包衣材料,加适量溶剂,搅拌使溶解;另取致孔剂置量瓶中,加湿润剂使其溶解后,加入到上述包衣材料溶液中,边加边搅拌,使致孔剂全部溶解,加入增塑剂摇匀,制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中,通热风,保持温度在30~40℃之间,喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥干溶剂,即得。
(2)将处方量成膜材料加至湿润剂中,并加湿润剂适量,搅拌45分钟,使全部溶解分散,备用。将制得的素片置高效包衣锅中,进风温度加热至50℃~80℃左右,匀速喷入包衣液包衣,片床温度保持在35~45℃,包衣增重约3%,即得。
其中所述的缓释制剂,其特征在于,所述缓释制剂按照中国药典2005年版二部附录XD第一法,仪器装置按溶出度测定法第二法装置,以0.4%十六烷基三甲基溴化铵盐酸溶液(pH1.0)900ml为溶剂,转速为每分钟100转,在1小时、2小时、4小时和12小时的释放量应分别为标示量的10%~30%、20%以上、40%~60%和80%以上。
具体实施例
实施例1
素片处方:
盐酸乐卡地平 10g
共聚维酮 20g
微晶纤维素 60g
聚乙二醇 15g
羟丙甲基纤维素 80g
硬脂酸镁 2g
乙醇 适量
包衣液处方:
欧巴代(红色) 40g
水 适量
制成 1000片
制剂工艺
1素片制备工艺
1.1制备分散体 取处方量的盐酸乐卡地平、共聚维酮溶于乙醇,制成5%(w/w)共聚维酮乙醇分散体,备用;
1.2制粒 将羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙二醇一同放入混合制粒机,进行混合,均匀后加入共聚维酮乙醇分散体进行湿法制粒,取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后,过20目筛整粒,备用。
1.3压片 将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁,混合均匀后,检测含量确定片重,压片,即得。
2包衣工艺
2.1包衣液的配制
将处方量欧巴代(红色)加至水中,并加水适量,搅拌45分钟,使全部溶解分散,配制成欧巴代浓度为15%的均一水分散体,备用。
2.2包衣
将制得的素片置高效包衣锅中,进风温度加热至60℃~70℃左右,匀速喷入包衣液包衣,片床温度保持在40~45℃,包衣增重约2%,即得。
实施例2
素片处方:
盐酸乐卡地平 10g
乙基纤维素 80g
微晶纤维素 20g
乳糖 60g
聚维酮 40g
硬脂酸 4g
乙醇 适量
包衣液处方:
欧巴代 50g
水 适量
制成 1000片
制剂工艺
1素片制备工艺
1.1制备粘合剂取处方量的聚维酮溶于乙醇,制成10%(w/w)的粘合剂,备用;
1.2制粒 将盐酸乐卡地平、乳糖分别80目过筛后,与乙基纤维素、微晶纤维素一同放入混合制粒机,进行混合,均匀后加入粘合剂进行湿法制粒,取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后,过20目筛整粒,备用。
1.3压片 将制得的颗粒与处方量的硬脂酸,混合均匀后,检测含量确定片重,压片。
2包衣工艺
2.1包衣液的配制 将处方量的欧巴代加至水中,并加水适量,搅拌45分钟,使全部溶解分散,备用。
2.2包衣 将制得的素片置高效包衣锅中,进风温度加热至50℃~80℃左右,匀速喷入包衣液包衣,片床温度保持在35~45℃,包衣增重约3%,即得。
实施例3
素片处方:
盐酸乐卡地平 20g
巴西棕榈蜡 80g
微晶纤维素 50g
蔗糖 20g
聚维酮 30g
硬脂酸镁 5g
乙醇 适量
制成 1000片
包衣液处方:(1000片用量)
二醋酸纤维素 50g
聚乙二醇 6g
癸二酸二丁酯 4g
丙酮 适量
制成 1000片
制剂工艺
1素片制备工艺
1.1制备粘合剂 取处方量的聚维酮溶于乙醇,制成5%(w/w)的粘合剂,备用;
1.2制粒 将蔗糖、微晶纤维素分别80目过筛后,与盐酸乐卡地平、巴西棕榈蜡一同放入混合制粒机,进行混合,均匀后加入粘合剂进行湿法制粒,取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后,过20目筛整粒,备用。
1.3压片 将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁,混合均匀后,检测含量确定片重,压片。
2包衣工艺
取二醋酸纤维素,加丙酮800ml,搅拌使溶解;另取聚乙二醇置50ml的量瓶中,加水使其溶解后,加入到上述醋酸纤维素丙酮溶液中,边加边搅拌,使聚乙二醇全部溶解,加入癸二酸二丁酯摇匀,制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中,通热风,保持温度在30~40℃之间,喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥干溶剂,即得。
实施例4
素片处方:
盐酸乐卡地平 10g
羟丙甲基纤维素K15 20g
羟丙甲基纤维素K4M 70
微晶纤维素 40g
乳糖 50g
微粉硅胶 20g
硬脂酸镁 2g
乙醇 适量
包衣液处方:
欧巴代 40g
水 适量
制成 1000片
制剂工艺
1素片制备工艺
1.1制备粘合剂取处方量的羟丙甲基纤维素K15溶于乙醇,制成5%(w/w)的粘合剂,备用;
1.2制粒将盐酸乐卡地平、羟丙甲基纤维素K4M、微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶一同放入混合制粒机,进行混合,均匀后加入粘合剂进行湿法制粒,取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后,过20目筛整粒,备用。
1.3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁,混合均匀后,检测含量确定片重,压片,即得。
2包衣工艺
2.1包衣液的配制
将处方量欧巴代加至水中,并加水适量,搅拌45分钟,使全部溶解分散,配制成欧巴代浓度为10%的均一水分散体,备用。
2.2包衣
将制得的素片置高效包衣锅中,进风温度加热至50℃~65℃左右,匀速喷入包衣液包衣,片床温度保持在35~40℃,包衣增重约2%,即得。
为了考察本发明的体外释放效果,按照中国药典2005年版二部附录X D第一法,仪器装置按溶出度测定法第二法装置,以乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液为流动相,检测波长为254nm,测定了本发明制备的盐酸乐卡地平缓释片的体外释放度。
以0.4%十六烷基三甲基溴化铵盐酸溶液(pH1.0)900ml为溶剂,转速为每分钟100转,在0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时与16小时分别取溶液5ml,滤过,并即时在操作容器中补充相同体积的溶液。分别量取续滤液适量,精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图。另取盐酸乐卡地平对照品适量,精密称定,用同一溶剂溶解并定量稀释成为每1ml含10μg的溶液,同法测定。分别计算出每片在不同时间的释放量。
四个实施例制备的盐酸乐卡地平缓释片,释放特征为:
四个实施例制备的盐酸乐卡地平缓释片的释放曲线见图1。
Claims (6)
1、一种含有盐酸乐卡地平的缓释药物制剂,所述缓释药物制剂由有效剂量的盐酸乐卡地平和药学上可接受的药用辅料组成。所述药学上可接受的药用辅料选自缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、表面活性剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。
2、权力要求1所述的药物制剂,盐酸乐卡地平有效剂量为5mg至约100mg,优选为10mg至40mg,盐酸乐卡地平用量占处方量的0.5~30%。
3、权力要求1-2中任一项所述的缓释制剂,其特征在于:
所述缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、海藻酸钠、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。缓释材料用量占处方量的0~60%。
所述填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成。填充剂用量占处方量的0~55%。
所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上制成。粘合剂用量占处方量的0~30%。
所述着色剂可选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝,以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上制成。着色剂用量占处方量的0~5%。
所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。润滑剂用量占处方量的0.1~5%。
湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲烷、丙酮中的一种或一种以上。湿润剂用量占处方量的0~30%。
所述成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.5~10%。
所述致孔剂可选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0~10%。
所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温。表面活性剂用量占处方量的0~10%。
所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.1~10%。
4、权利要求1-4中任一项所述的缓释制剂的制备方法,包括但不限于如下步骤:
(1)制备粘合剂取处方量的盐酸乐卡地平和/或粘合剂制成3~10%(w/w)的粘合剂,备用;
(2)制粒将盐酸乐卡地平和/或填充剂与缓释释材料、湿润剂一同放入混合制粒机,进行混合,均匀后加入适量粘合剂进行湿法制粒,取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后,过20目筛整粒,备用。
(3)压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂和/或着色剂,混合均匀后,检测含量确定片重,压片。
5、权利要求1-4中任一项所述的缓释制剂的包衣工艺,包括但不限于如下步骤:
(1)取包衣材料,加适量溶剂,搅拌使溶解;另取致孔剂置量瓶中,加湿润剂使其溶解后,加入到上述包衣材料溶液中,边加边搅拌,使致孔剂全部溶解,加入增塑剂摇匀,制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中,通热风,保持温度在30~45℃之间,喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥发溶剂,即得。
(2)将处方量成膜材料加至湿润剂中,并加湿润剂适量,搅拌45分钟,使全部溶解分散,备用。将制得的素片置高效包衣锅中,进风温度加热至50℃~75℃左右,匀速喷入包衣液包衣,片床温度保持在35~45℃,包衣增重约3%,即得。
6、权利要求1-5中任一项所述的缓释制剂,其特征在于,所述缓释制剂按照中国药典2005年版二部附录X D第一法,仪器装置按溶出度测定法第二法装置,以0.4%十六烷基三甲基溴化铵盐酸溶液(pH1.0)900ml为溶剂,转速为每分钟100转,在1小时、2小时、4小时和12小时的释放量应分别为标示量的10%~30%、20%以上、40%~60%和80%以上。
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CN102058554A (zh) * | 2010-12-28 | 2011-05-18 | 哈药集团三精制药股份有限公司 | 一种以粘合剂雾化状态制粒的缓释片制备方法 |
CN115671066A (zh) * | 2022-11-21 | 2023-02-03 | 安徽宏业药业有限公司 | 一种盐酸乐卡地平缓释片及其制备方法 |
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- 2008-08-26 CN CN200810118866A patent/CN101658481A/zh active Pending
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CN115671066A (zh) * | 2022-11-21 | 2023-02-03 | 安徽宏业药业有限公司 | 一种盐酸乐卡地平缓释片及其制备方法 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100303 |