CN101214379A - 一种用于治疗高血压的新组方的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗高血压的新组方的缓释制剂及制备方法。本新组方由一种心脏选择性β1受体阻滞剂美托洛尔和一种血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类药物)共同组成,该缓释制剂由缓释部分和速释部分组成。其中心脏选择性β1受体阻滞剂美托洛尔为缓释部分,第1小时释放25~45%,第4小时释放40~75%,第8小时释放75%以上。血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类药物)为常释部分,45分钟后溶出大于75%。速效和长效同时兼备。本发明公开了该缓释制剂的体外释药特性及制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗高血压的新组方的缓释制剂及其制备方法,属于医药技术领域。
背景技术
美托洛尔属于选择性β1受体阻滞剂,可阻断心肌β1受体,减慢心率,抑制心脏收缩力和房室传导,使心输出量和循环血流量减少,心肌耗氧量降低;还可减少肾素及醛固酮分泌,使血管张力下降,血容量减少和血压下降。可用于治疗高血压和心绞痛,减少心肌梗塞的发生率,降低心肌梗塞后的死亡率。有一项研究证实了美托洛尔缓释片治疗高血压疗效。方法:38例哈汉两族高血压病患者服用美托洛尔缓释片4周,其中23例继续服用12周。结果:总有效率为84.2%,以哈族高血压疗效86.3%,汉族高血压为81.2%。结论:美托洛尔缓释片对哈汉两族均有明显降压作用,并能维持24h药效,且口服简便,副作用小。所以美托洛尔是一种治疗安全有效,可长期服用,的一种比较理想的降压药。
血管紧张素II受体拮抗剂,是继血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)之后的对高血压、动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病肾病等具有良好作用的新一类作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的重要药物。它作用于RAS的末端受体水平,更充分、更直接、更具选择性地阻断ARS,且不具有干咳、血管神经性水肿等副作用。随着ATIIRa类药物的不断涌现,临床应用日趋广泛,已被世界卫生组织和国际高血压联盟列为六大类抗高血压药物之一。常用的血管紧张素II受体拮抗剂有氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、埃普沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦。
美托洛尔及血管紧张素II受体拮抗剂均可以用于治疗高血压,它们分别以不同的作用位点及方式来间接或直接的起到降压的作用,临床上医生可以根据需要选择适当的血管紧张素II受体拮抗剂与美托洛尔联合应用,以起到相互协同的作用,但往往由于剂量掌握不准,会给患者带来不适,或者达不到理想的降压效果。如果按照科学的配比将两种药物制成复方制剂来应用,将会大大提高美托洛尔及血管紧张素II受体拮抗剂的降压作用。
发明内容
本发明所描述的技术涉及医药领域,具体是指一种含有心脏选择性β1受体阻滞剂美托洛尔和一种血管紧张素II受体拮抗剂的缓释制剂。该制剂经过科学设计,速效长效兼备,明显减少病人服用次数,方便使用。
所描述的心脏选择性β1受体阻滞剂美托洛尔,可以是美托洛尔为活性成分的各种酸根的盐类,如盐酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等;所述的活性成分美托洛尔可以是左旋光学异构体、左旋光学异构体及消旋体。
所描述的血管紧张素II受体拮抗剂,包括但不仅限于厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、氯沙坦等活性成分,他们可以以酯类或盐类的形式存在
所描述的治疗高血压的新组方,包括但不仅限于以下组合:美托洛尔+厄贝沙坦、美托洛尔+奥美沙坦、美托洛尔+坎地沙坦酯、美托洛尔+替米沙坦、美托洛尔+缬沙坦、美托洛尔+依普罗沙坦、美托洛尔+氯沙坦钾。
所描述的新组方中,美托洛尔的单位剂量为100mg(以活性成分计);厄贝沙坦的单位剂量为0.075g~0.6g,优选为0.15g~0.30g;奥美沙坦酯的单位剂量为10mg~80mg,优选为20mg~40mg;坎地沙坦酯的单位剂量为1~24mg,优选为4~12mg;替米沙坦的单位剂量为10~80mg,优选为20~40mg;缬沙坦的单位剂量为20~240mg,优选为80~160mg;依普罗沙坦的单位剂量为200~800mg,优选为600mg;氯沙坦钾的单位剂量为25~100mg,优选为50mg
该缓释制剂由缓释部分和速释部分组成。其中心脏选择性β1受体阻滞剂美托洛尔为缓释部分,血管紧张素II受体拮抗剂为速释部分。其中:
美托洛尔缓释部分,在体外溶出度试验中,美托洛尔第1小时溶出释放25~45%,第4小时释放45~75%,第8小时释放75%以上。
血管紧张素II受体拮抗剂速释部分,在模拟人工胃液的环境中,药物在体45分钟即可溶出大于75%。
本发明所述的缓释基质,包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M,聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖之一或他们的任选两个或两个以上。
本发明所述的缓释包衣配方中,常用的缓释材料包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)其中的一个或几个的混合物。在缓释包衣配方中,必要时还可以加入一些致孔剂、抗粘剂、增塑剂等。
以上所描述的缓释制剂,每日服用一次,用于治疗各种类型的高血压症状。以下药理实验进一步说明了本发明的疗效
1.实验方法:
取健康雄性SD大鼠50只,适应性喂养1周后.以RBP一1大鼠血压仪测基础血压。术前晚禁食12h。次晨在3%戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉下,于腹正中偏左药0.5cm处打开腹腔,以两支无菌棉签小心分离、暴露左肾。找到左肾动脉后,将左肾动脉与左肾静脉稍作分离,用小圆针带1号丝线从肾动、静脉之间穿过,在肾动脉上沿其长轴置一4号去尖针头,丝线结扎肾动脉后,抽去针头。腹腔内给予新鲜配制的青霉素液10万单位/只预防感染,逐层关腹。术毕,置干净笼内饲养。手术过程中腹腔脏器不移出腹腔外,右侧肾脏未触及。造模4w后凡血压比处理前高2.66kPa(大于正常血压3个标准差值)以上,且高于15.30kPa者确定为高血压疾病模型形成。将造模成功的大鼠按血压高低随机分成:复方美托洛尔组(美托洛尔与缬沙坦的配比为100∶80,0.36g/kg)、美托洛尔组(0.2g/kg)、缬沙坦组(0.16g/kg)、空白模型组,假手术纠共5组。假手术纠和空白模型组以1ml/100g体重生理盐水灌胃,其余3组灌胃给以相应药物,药物均以生理盐水配制,灌胄容积为1ml/100g体重,连续给约4周。在干燥、通风、安静的环境中。RBP-1火鼠血压仪预热后,将人鼠置恒温加热箱中预热10~15min后,测取收缩压、心率,每个时点测3次,取均数。血压、心率测定在以下时点进行:手术前、手术后第4周末、给药后第1、2、3、4周末。给药后的血压测定应在给药后2h开始进行。
分析,组间比较用q检验。P≤0.05为差异有显著性意义。
3结果
复方关托洛尔组对血压的影响:术后4周,较假手术组明显升高。复方美托洛尔和单方美托洛尔、缬沙坦均具有明显的降爪效果,但复方美托洛尔的降压作用显著,复方美托洛尔灌胃1周后,血压开始下降至连续给药4周末(P<0.01或P<0.05)。见表1。
n | 用药前 | 用药后1周 | 2周 | 3周 | 4周 | |
假手术组空白模型组复方美托洛尔组美托洛尔组缬沙坦组 | 1010101010 | 13.82±1.5417.35±2.21△17.28±1.1617.30±1.2017.33±2.13 | 12.76±0.9117.52±12.03△14.44±1.03*15.32±1.20◎15.51±1.09# | 12.78±0.7217.26±1.62△13.11±1.11*14.lO±1.31◎14.11±1.23# | 12.80±0.8117.46±1.88△13.00±1.06*13.76±1.23◎13.12±1.13# | 13.11±1.0417.49±2.10△12.52±0.98*14.89±1.01◎14.20±0.99# |
与假手术组比较△P<0.01;与空白模型组比较*P<0.05,◎P<0.05,#P<0.05;与复方美托洛尔组比较◎P<0.05,#P<0.05;与缬沙坦组比较◎P>0.05。
具体实施方式
通过以下实例来对本发明的复方盐酸氨溴索脱羧氯雷他定缓释制剂及其制备方法做进一步具体说明,但并不仅限于以下实例。
实施例1 复方酒石酸美托洛尔依普罗沙坦双层缓释片
处方:
组分 | 含量 |
酒石酸美托洛尔依普罗沙坦HPMC-15M | 100g600g80g |
EC乳糖80%乙醇溶液微晶纤维素纯化水滑石粉共制成 | 20g30g适量200g适量适量1000片 |
制备方法:
将酒石酸美托洛尔过100目筛,HPMC-15M、EC、乳糖过60目筛,原辅料混合均匀后用80%乙醇溶液制软材,16日筛制粒,40℃干燥,16日筛整粒,加入滑石粉混合均匀,备用;另将依普罗沙坦与微晶纤维素混合均匀,用纯化水制软材,同法制备成大小基本一致的速释颗粒。先后按比例称取以上两种颗粒,制成双层缓释片。
实施例2复方酒石酸美托洛尔厄贝沙坦双层缓释片
处方:
组分 | 含量 |
酒石酸美托洛尔厄贝沙坦HPMC-15MHPMC-100M蔗糖80%乙醇溶液一水乳糖纯化水微粉硅胶共制成 | 100g150g60g15g30g适量80g适量适量1000片 |
制备方法:
将酒石酸美托洛尔过100目筛,HPMC-15M、HPMC-100M、蔗糖过60目筛,原辅料混合均匀后用80%乙醇溶液制软材,16目筛制粒,40℃干燥,16目筛整粒,加入部分微粉硅胶混合均匀,备用;另将厄贝沙坦与一水乳糖混合均匀,用纯化水制软材,同法制备成大小基本一致的速释颗粒。先后按比例称取以上两种颗粒,制成双层缓释片。
实施例3 复方酒石酸美托洛尔坎地沙坦酯薄膜衣缓释片
酒石酸美托洛尔片芯处方:
组分 | 含量 |
酒石酸美托洛尔微晶纤维素乳糖纯化水共制成 | 100g250g75g适量1000片 |
含坎地沙坦酯的包衣处方:
组分 | 含量 |
坎地沙坦酯乙基纤维素丙烯酸树脂RS100吐温~80滑石粉无水乙醇溶液 | 4g12g15g2g4g400ml |
制备方法:
将酒石酸美托洛尔过100目筛,微晶纤维素、乳糖过60目筛,原辅料混合均匀后用水适量制软材,20目筛制粒,干燥,18目筛整粒,压片,备用;将乙基纤维素、丙烯酸树脂RS100置于无水乙醇溶液中,充分搅拌使之完全溶解,加入坎地沙坦酯、滑石粉、吐温~80继续搅拌,得到均匀的混悬液,备用;打开包农造粒机,调节入风压力0.5bar、温度30℃,调整转盘转速150~200rpm,启动蠕动泵,喷入含药混悬包衣液,包衣结束后,出料即可。
实施例4 复方琥珀酸美托洛尔奥美沙坦缓释微丸胶囊
处方:
组分 | 含量 |
琥珀酸美托洛尔奥美沙坦十八醇PVP微晶纤维素0.5%HPMC水溶液 | 100g20g50g10g120g适量 |
纯化水共制成 | 适量1000粒 |
制备方法:
将琥珀酸美托洛尔过100目筛,加入到熔融的十八醇中搅拌均匀后,继续添加PVP作为致孔剂混合均匀,放冷凝固后研细,与70g微晶纤维素混合均匀,用0.5%HPMC水溶液作为粘合剂制软材,12~20目孔径挤成长约3~5cm的条状物、底部转盘转速调节为600~1200rpm,滚圆约5分钟,即可,干燥,备用;另取奥美沙坦与余量微晶纤维素按照等量递加原理过筛混合均匀,加入纯化水适量,同上法制备成微丸,干燥,备用。按照比例将两种微丸混合均匀后,装填于普通胶囊壳中,即得上述缓释胶囊。
实施例5 复方琥珀酸美托洛尔氯沙坦钾骨架缓释片
骨架片片芯处方:
组分 | 含量 |
琥珀酸美托洛尔HPMC-4MHPMC-15M微晶纤维素90%乙醇共制成 | 100g1510g25g适量1000片 |
速释包衣层处方:
组分 | 含量 |
氯沙坦钾丙烯酸树脂E(胃溶)滑石粉80%乙醇 | 50g4g2g150ml |
制备方法:
将琥珀酸美托洛尔过100目筛,HPMC-4M、HPMC-15M过60目筛,用90%乙醇溶液制软材,16目筛制粒,干燥,16目筛整粒,压片;另取氯沙坦钾加入到配制好的丙烯酸树脂E55溶液中,备用;调节入风压力0.4~0.6bar、温度30~50℃,调整转盘转速150~200rpm,启动蠕动泵,喷入含有丙烯酸树脂E、氯沙坦钾等成分的混悬包衣液,包衣结束后,出料即可。
实施例6 复方盐酸美托洛尔缬沙坦缓释包衣微丸胶囊
处方:
组分 | 含量 |
富马酸美托洛尔缬沙坦微晶纤维素乙基纤维素水分散体纯化水共制成 | 100g80g180g18g适量1000粒 |
制备方法:
将盐酸美托洛尔过100目筛,微晶纤维素过60目筛,取盐酸美托洛尔,与等量的微晶纤维素混合均匀,加入纯化水适量制湿软材,14~20目孔径挤成长约3~5cm的条状物、底部转盘转速调节为800~1000rpm,滚圆约3~5分钟,即可,干燥,备用;另取缬沙坦与余量微晶纤维素过筛混合均匀,加入纯化水适量,同上法制备成微丸,干燥,备用。另取处方量乙基纤维素水分散体,加入适量水使之分散均匀,备用;取含盐酸美托洛尔载药微丸,置于包衣流化床中,调节入风压力0.4~0.6bar、温度30~50℃,调整转盘转速150~200rpm,启动蠕动泵,喷入配制好的包衣溶液进行包衣,使盐酸美托洛尔达到满意的体外释放效果,包衣完毕后干燥;取以上干燥的盐酸美托洛尔包衣微丸与缬沙坦载药微丸按照一定的比例混合装填于合适的胶囊壳中,即得。
实施例7 复方盐酸美托洛尔替米沙坦缓释颗粒胶囊
处方:
组分 | 含量 |
富马酸美托洛尔替米沙坦巴西棕榈蜡单硬脂酸甘油酯微晶纤维素淀粉糊精硬脂酸镁纯化水共制成 | 75g5g30g50g15g30g10g2g适量1000粒 |
制备方法:
将盐酸美托洛尔过100目筛,微晶纤维素过60目筛,混合均匀;另将巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯加入熔融,取上述混合好的盐酸美托洛尔原辅料加入到其中,继续搅拌让其缓慢冷却,刮下凝结物,过16目筛制粒,备用;另取替米沙坦,与淀粉、糊精混合均匀后,加入适量纯化水制软材,18目筛制粒,干燥,16目筛整粒;将以上两种颗粒按照比例混合均匀,加入硬脂酸镁,填充于适当的普通胶囊壳中,即得。
Claims (10)
1.一种用于治疗高血压的新组方的缓释制剂,其特征在于,该缓释制剂由缓释部分和速释部分组成。其中缓释部分为美托洛尔或其衍生物,速释部分为一种血管紧张素II受体拮抗剂。
2.权利要求1所述的缓释制剂,其特征在于,所述的美托洛尔可以是左旋光学异构体、右旋光学异构体及消旋体。所述美托洛尔衍生物可以是美托洛尔的各种酸根的盐类,包括酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐。
3.权利要求1所述的缓释制剂,其特征在于,其血管紧张素II受体拮抗剂包括但不仅限于厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、氯沙坦,他们可以以酯类或盐类的形式存在。
4.权利要求1所述的的缓释制剂,其特征在于,其活性成分美托洛尔缓释部分,在体外溶出度试验中,第1小时溶出释放25~45%,第4小时释放45~75%,第8小时释放75%以上。所述的血管紧张素II受体拮抗剂速释部分,其在体外溶出度试验中45分钟后溶出大于75%。
5.权利要求1所述的缓释制剂,其特征在于,包括但不仅限于以下组合:美托洛尔+厄贝沙坦、美托洛尔+奥美沙坦、美托洛尔+坎地沙坦酯、美托洛尔+替米沙坦、美托洛尔+缬沙坦、美托洛尔+依普罗沙坦、美托洛尔+氯沙坦钾。
6.权利要求1所述的缓释制剂,其特征在于,在所描述的复方中,美托洛尔的单位剂量为100mg(以活性成分计);厄贝沙坦的单位剂量为0.075g~0.6g,优选为0.15g~0.30g;奥美沙坦酯的单位剂量为10mg~80mg,优选为20mg~40mg;坎地沙坦酯的单位剂量为1~24mg,优选为4~12mg;替米沙坦的单位剂量为10~80mg,优选为20~40mg;缬沙坦的单位剂量为20~240mg,优选为80~160mg;依普罗沙坦的单位剂量为200~800mg,优选为600mg;氯沙坦钾的单位剂量为25~100mg,优选为50mg。
7.权利要求1~6所述的缓释制剂,其特征在于,可以是缓释片剂、缓释颗粒剂、缓释小丸、缓释胶囊等。所描述的缓释制剂包括由一个缓释基质或一个可以使美托洛尔缓释的包衣配方组成的释放系统,及一个可以沙坦类药物迅速溶出的释放系统。
8.权利要求7所述的缓释制剂,其特征在于,其缓释基质包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M,聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖中的一种或几种。
9.权利要求7所述的缓释制剂,其特征在于,所述包衣配方中的主要缓释剂包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)中的一种或几种。
10.权利要求1~9所述新的组方的缓释制剂,日服用一次,可用于治疗各种类型的高血压。
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CNA200810055814XA CN101214379A (zh) | 2008-01-09 | 2008-01-09 | 一种用于治疗高血压的新组方的缓释制剂及其制备方法 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080709 |