CN102145000A - 一种坎地沙坦酯和美托洛尔复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种坎地沙坦酯和美托洛尔复方制剂，它含有活性成分为：坎地沙坦酯和酒石酸美托洛尔，坎地沙坦酯与酒石酸美托洛尔的重量比为：4∶50～200，上述酒石酸美托洛尔的量以活性成分美托洛尔计。本制剂经科学设计，合理组方筛选、速效长效兼备，明显减少病人服用次数、提高患者的用药依从性。二者组方为缓释制剂用于高血压病人的常用药，用药次数减少，用量明显减少，从而使药物的副作用降低，尤其是过度低血压和心动过缓发生率降低，其他如头痛、头晕、胃肠不适等都会因剂量减少而减轻。对于高血压病人的治疗更加安全有效。

Description

一种坎地沙坦酯和美托洛尔复方制剂

技术领域    本发明涉及一种用于治疗高血压病的化学组合降压药物，具体说是一种有效成份为坎地沙坦酯和美托洛尔的复方制剂。

背景技术    现有的治疗高血压的降压药物主要有单方降压药和复方降压药两种。在单方降压药物不能有效控制血压时，多采用联合用药，联合使用多种药物，使血压控制在正常范围内，临床上有两联、三联，甚至五联用药情况，联合用药的用药选择是由医生自由决定的，其疗效直接与医生的水平有关，并不是所有的医生都能做到合理用药，因此药物相互作用引起的不良反应时有发生。因此开发研制复方降压药十分必要。通过组方合理化筛选，多方资料查询，并经过临床试验，开发出疗效确切、质量可控、稳定均一的产品，为患者和医生根据病情选择适合的药品，达到对症治疗，药到病除的目的。

坎地沙坦酯是治疗高血压的药物，可单独应用或与其他降压药合用，同时可治疗心力衰竭。

本发明的组分坎地沙坦酯(或称为坎地沙坦西酯)是坎地沙坦的前提药物，坎地沙坦为选择性血管紧张素II1型受体(AT₁)拮抗药与AT₁受体的结合力比氯沙坦高80倍，比氯沙坦活性代谢物EXP3174高10倍。AT₁受体分布在血管、脑、心脏、肾脏、肾上腺、神经组织；目前已知的血管紧张素II的临床效应均由AT₁受体介导。AT₁受体有多种功能：可使血管收缩、增加钠潴留，增加内皮素分泌，促进抗利尿激素释放，激活交感神经活性，促进平滑肌细胞肥大，刺激血管和心脏发生纤维化等。坎地沙坦拮抗血管平滑肌等处的AT₁作用：①使外周血管阻力降低，醛固酮分泌减少，减少钠潴留，起降压作用；AT₁受体阻滞，血管紧张素II增高。②心力衰竭时本品扩张动脉和静脉，也减低前后负荷，减低肺血管阻力，从而改善心排血量，使运动耐量和时间延长。

坎地沙坦酯口服后，可迅速、完全转化为坎地沙坦，2～4小时达血药浓度峰值，体内半衰期约9小时。

美托洛尔：适用于高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常、甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤，慢性稳定性心力衰竭。

美托洛尔为选择性β₁受体阻滞剂，无内源性拟交感作用，膜稳定作用弱，本品降低血压，其机制可能有：阻滞心脏β受体而减低心排血量；抑制肾素释放而减低肾素血浓度；阻滞中枢和周围肾上腺素能神经元；减少去甲肾上腺释放，另外，本品阻滞交感神经β肾上腺素能受体，从而使心力衰竭减轻。

美托洛尔口服后吸收迅速完全，口服1.5小时血药浓度达峰值。最大作用时间1～2小时，缓释片峰浓度明显减低，达峰时间延长，谷峰变化小，口服1～2小时达有效血浓度，3～4天后达稳态，生物利用度为普通片的96％。

坎地沙坦与美托洛尔都是比较理想的降压药，他们通过不同的作用机理，达到相同的降血压，减轻心力衰竭的效果，两种药物联合用来治疗高血压，降低了两种药的服用剂量和次数，减少了不良反应，同时发挥二者的协同作用，对于高血压病人的治疗更加安全有效。

发明内容    本发明的目的在于提供一种坎地沙坦酯和美托洛尔的复方制剂，它配比优化，协同作用佳，方便医生用药，副作用小。

本发明通过下述方案来解决上述问题。

一种坎地沙坦酯和美托洛尔复方制剂，其含有活性成分为：坎地沙坦酯和酒石酸美托洛尔，坎地沙坦酯与酒石酸美托洛尔的重量比为：4∶50～200，上述酒石酸美托洛尔的量以活性成分美托洛尔计。

上述复方制剂中的坎地沙坦酯为速释部分，美托洛尔为缓释部分；其速释药物混悬于包衣液中或作成速释层，与缓释部分形成双层片；或者通过速释颗粒形式与缓释颗粒按比例装胶囊；缓释部分制成缓释片或缓释颗粒。

坎地沙坦在模拟人工胃液的环境中，45分钟溶出度大于80％；美托洛尔第1小时在人工胃液中溶释放25～40％，第4小时释放40～70％，第8小时释放70％以上。

本发明药物其缓释药物的体外释放特性可以通过缓释骨架片形式获得。骨架片材料可以由不溶性骨架材料或溶蚀性材料制成。原则上尽可能使用国外进口或者国外厂家生产的辅料，因为其批次之间重现性较好，对制剂的影响较小。如卡乐康(hPMC缓控释材料和包衣材料乙基纤维素)，上海昌为辅料(海藻酸、卡拉胶、乙基纤维素)等。羟丙甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟乙基纤维素，硬脂酸、羧甲基纤维素钠，海藻酸钠等都可以选择应用；其缓释药物的体外释放特性也可以通过缓释颗粒形式获得。

本发明组方依据：根据《临床用药须知》2005年版，其各自的用法用量为：坎地沙坦酯：口服(1)成人用量：4～8mg，一日1次，由1日4mg，开始必要时增至一日12mg。(2)严重肾功能不全，宜从2mg，一日1次开始。肝功能不全，也宜从小剂量开始；酒石酸美托洛尔：口服成人药用量；开始一次25mg～50mg，一日2～3次，以后按需要可增加至50～100mg，一日2～3次。最大剂量不超过一日300mg～400mg，对慢性心功能不全开始给12.5mg，一日2次，能耐受则每2～4周剂量加倍，至最大耐受时或达到50～100mg，一日2次，然后维持。

本发明的优点在于：1、该制剂经科学设计，合理组方筛选、速效长效兼备，明显减少病人服用次数、提高患者的用药依从性。2、二者组方为缓释制剂用于高血压病人的常用药，用量为：一天一次，一次一片，用药次数减少，用量明显减少，从而使药物的副作用降低，尤其是过度低血压和心动过缓发生率降低，其他如头痛、头晕、胃肠不适等都会因剂量减少而减轻。对于高血压病人的治疗更加安全有效。

具体实施方式

实施例1：

速释包衣层处方：

坎地沙坦酯：        4g

胃溶型丙烯酸树脂    5g

吐温-80             2g

滑石粉              3g

80％乙醇            150ml

骨架片片芯处方：

酒石酸美托洛尔      50g(以活性成分美托洛尔计)

HPMC缓释材料        100g

80％乙醇            50ml

制成                1000片

制备方法：

取坎地沙坦酯加入到配制好的丙烯酸树酯溶液中，混悬备用，作为包衣液；

将酒石酸美托洛尔过100目筛，HPMC缓释材料过60目筛，用80％乙醇制软材，18目制粒、干燥，16目筛整粒压片。

将上述包衣液喷入包衣，结束后，出料即可。

实施例2：

速释包衣层处方：

坎地沙坦酯：        4g

胃溶型丙烯酸树脂    8g

吐温-80             3g

滑石粉              3g

80％乙醇            250ml

骨架片片芯处方：

酒石酸美托洛尔      200g(以活性成分美托洛尔计)

HPMC缓释材料    300g

80％乙醇        160ml

制成            1000片

制备方法：

取坎地沙坦酯加入到配制好的丙烯酸树酯溶液中，混悬备用，作为包衣液；

将酒石酸美托洛尔过100目筛，HPMC缓释材料过60目筛，用80％乙醇制软材，18日制粒、干燥，16目筛整粒压片；将上述包衣液喷入包衣，结束后，出料即可。

实施例1与实施例2处方意在说明：调整辅料用量比例可以满足骨架片芯因酒石酸美托洛尔规格的增加而增大的包衣要求。

实施例3

速释部分  坎地沙坦酯        4g

微晶纤维素        20g

预胶化淀粉        20g

50％乙醇          15ml

滑石粉            1g

缓释部分  酒石酸美托洛尔    100g(以活性成分美托洛尔计)

HPMC缓释材料      150g

预胶化淀粉        40g

80％乙醇          100ml

滑石粉            2g

制成              1000片

将速释部分的坎地沙坦酯与微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，用50％乙醇制软材，16目制粒，16目整粒，加滑石粉混合均匀；将缓释部分的酒石酸美托洛尔与缓释材料、预胶化淀粉混合均匀后用80％乙醇制软材，16目制粒，16目整粒，加滑石粉混合均匀，先后按比例取上述两种颗粒，制成双层缓释片。

同样可以将该品制成胶囊剂。

综上所述，通过改变辅料的种类、数量可以制成含坎地沙坦酯与酒石酸美托洛尔重量比为4∶50-200的双层片、包衣片、胶囊等剂型的缓释制剂。

该品种所含坎地沙坦酯为速释部分，45分钟溶出80％以上，2-4小时达血药峰值，酒石酸美托洛尔的部分为缓释部分，8小时释放70％以上，使其峰浓度明显减低，3-4天达稳态，起到平稳降压的目的。二者组方为缓释制剂用于高血压病人的常用药，一日一次，可以减少用药次数，血压保持平稳，提高了患者的用药依从性。二者合用，各自用量减少，副作用降低，起到协同降压作用。

上述速释、缓释材料及助剂的生产厂家为：

胃溶型丙烯酸树脂    (湖州展望药业有限公司)

吐温-80             (天津市科密欧化学试剂开发中心)

滑石粉              (辽宁海城医药滑石粉厂)

乙醇                (山东酒精总厂)

HPMC缓释材料        (上海卡乐康包衣技术有限公司)

微晶纤维素          (湖州展望药业有限公司)

预胶化淀粉          (沈阳东源药用辅料总厂)

Claims (2)

1.一种坎地沙坦酯和美托洛尔复方制剂，其特征在于：它含有活性成分为：坎地沙坦酯和酒石酸美托洛尔，坎地沙坦酯与酒石酸美托洛尔的重量比为：4∶50～200，上述酒石酸美托洛尔的量以活性成分美托洛尔计。

2.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯和美托洛尔复方制剂，其特征在于：制剂中的坎地沙坦酯为速释部分，美托洛尔为缓释部分；其速释药物混悬于包衣液中或作成速释层，与缓释部分形成双层片；或者通过速释颗粒形式与缓释颗粒按比例装胶囊；缓释部分制成缓释片或缓释颗粒。