CN101011395A - 盐酸尼卡地平缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

盐酸尼卡地平缓释制剂及其制备方法是一种主治原发性高血压、冠心病及各种类型心绞痛的缓释制剂，该缓释制剂是由快速释放的胃溶微丸和缓释肠溶微丸组成；胃溶微丸和肠溶微丸按1∶0.5～5混合装入空心胶囊，制得含盐酸尼卡地平的缓释胶囊，该胶囊在12小时内有缓释效果。肠溶微丸有缓释作用，其主要成分是盐酸尼卡地平、药用高分子材料、药物释放调节剂和一些药用辅料。微丸通过挤出－滚圆技术制得。该缓释制剂治疗原发性高血压、脑血管疾病、冠心病及各种类型的心绞痛，可使血药浓度迅速达到治疗浓度，并长时间维持平稳、有效，服用次数少，副作用小。

Description

盐酸尼卡地平缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明具体地说是一种主治原发性高血压、冠心病及各种类型心绞痛的盐酸尼卡地平缓释制剂，涉及药物制剂技术领域。

背景技术

高血压是心脑血管疾病的重要危险因素。在任何年龄、性别的人群中，心脑血管疾病的危险均与血压升高呈正相关，因而对高血压应加强防治，从而降低心、脑血管疾病的发生率和死亡率。老年高血压患者的靶器官损坏较多，多伴有冠心病、心绞痛、肾功能不全等现象。因此，许多国家开展了临床抗高血压、心绞痛、冠心病等疾病药物的研究。目前，现有用来治疗高血压等心脑血管疾病的药物品种有很多，如利尿剂、肾上腺素能神经抑制剂、血管扩张剂、血管紧张素转化酶抑制剂、5-羟色胺受体拮抗剂、神经节和节后交感神经抑制剂、β-受体阻滞剂和钙离子拮抗剂等，多数只能达到50％～60％的降压效果，且长期应用还可能产生一些不良反应。

盐酸尼卡地平(Nicardipine Hydrochloride)为新型二氢吡啶类钙拮抗剂，其化学名称为：2，6-二甲基4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羟酸，3-[β-(N-苄基-N-甲氨基)]乙酯-5-甲酯盐酸盐；分子式为：C₂₆H₂₉N₃O₆·HCl；分子量为：515.99。盐酸尼卡地平具有作用广泛、疗效显著、对心功能影响小、副作用少等优点。在临床上被广泛用于治疗原发性高血压、冠心病、心绞痛等疾病，其主要作用机制是抑制心肌与血管平滑肌的跨膜钙离子内流而不改变血钙浓度；对血管具有高度的选择性，对血管平滑肌的钙离子拮抗作用强于对心肌的作用；无抗心律失常作用，亦无致心律失常作用；可改善动脉的顺应性，延迟动脉粥样硬化的发生；盐酸尼卡地平既有心肌氧供，又有减少心肌氧耗的作用，故可增加慢性稳定型心绞痛患者的运动耐受量，减少心绞痛发作频率。盐酸尼卡地平的降压作用是扩张小动脉、降低总外周血管阻力，且不影响交感神经活性。

盐酸尼卡地平在用于治疗原发性高血压等心脑血管疾病过程中，其对各期高血压患者的有效率为：I期92.7％，II期90.8％，III期81.1％，长期应用降压效果可达80％以上，且对心肺肾无不良影响，是当前较为理想的降压药物，临床上常作为降压的首选药物。但是该药的生物半衰期短，为了保持较好的疗效，稳定患者的血压，需要按时服药，致使病人频繁服药(每天给药3～4次)。由于心、脑血管疾病容易猝发，且在某些不能按时服药的病人中出现“停药反跳”，往往会严重危害患者的生命安全。并且常规制剂，血药浓度波动大，易发生一些不良副作用，不利于患者用药。

目前上市销售盐酸尼卡地平口服制剂既有快速释放的普通片剂，又有维持较长时间疗效的缓释制剂。由于普通片剂在使用时每天要服药3～4次，且服药后血药浓度波动较大，因此服药的依从性较差，不良反应也明显偏多。盐酸尼卡地平缓释制剂在临床上使用较为广泛。最早研制盐酸尼卡地平缓释制剂的日本山之内制药株式会社，在中国上市的商品为：佩尔地平缓释胶囊剂。该产品是通过在空白丸芯上药粉，再包pH依赖型控释膜的方法制得缓释微丸。中国专利03110949.7公开了一种在胃肠道环境中控释的盐酸尼卡地平的缓释制剂，使用激光打孔技术在片剂包衣膜上打一释药孔，能达到24小时连续释药的效果。

空白丸芯上药粉法制备盐酸尼卡地平缓释微丸能获得外观规整、易于包衣的小球，但生产过程需要价格昂贵的流化床上粉包衣设备，为了确定上药量，还必须进行严格管理的中间过程控制，且生产的成品率不高。本发明克服了上述缺点。

发明内容

技术问题：本发明的目的是提供一种盐酸尼卡地平缓释制剂及其制备方法，缓释制剂能够有效地控制药物释放速度，降低不良反应，减少给药次数，服药依从性好。该盐酸尼卡地平缓释制剂的生产工艺应相对比较简单，生产过程易于控制，成品率高。

技术方案：本发明的盐酸尼卡地平缓释制剂是由快速释放的胃溶微丸和缓释肠溶微丸组成；胃溶微丸和肠溶微丸按1∶0.5～5混合装入空心胶囊，制得含盐酸尼卡地平的缓释胶囊，该胶囊在12小时内有缓释效果。

盐酸尼卡地平快速释放的胃溶微丸的组成为：盐酸尼卡地平占5～30％；填充剂占60～90％；崩解剂占3～10％；其它辅料占5～32％。

所述填充剂为：乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇等可溶性填充剂中的任意一种或多种与微晶纤维素的混合物；所述崩解剂为：交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠等中的任意一种或多种组合。

盐酸尼卡地平缓释肠溶微丸的组成为：盐酸尼卡地平占5～30％；药用高分子材料占5～20％；药物溶出调节剂占0.1～5.0％；其它辅料占45～90％。

药用高分子材料为肠道PH环境下能溶解而在胃液中难溶解的高分子材料。

所述的高分子材料是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、纤维素衍生物。

甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物是指EUDRAGIT L100-55、EUDRAGITL100、EUDRAGIT S100和EUDRAGIT L30D0-55。

纤维素衍生物是指邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)。

药物溶出调节剂是指水溶液显酸性的盐类物质，具体是指氯化铵、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、二乙胺盐酸盐和三乙胺盐酸盐。

该制剂由胃溶微丸和肠溶微丸按1∶0.5～5的比例混合后灌装在胶囊中制成，其中：盐酸尼卡地平缓释肠溶微丸的制备方法是：除药物溶出调节剂外，将各原料干混，将溶有药物溶出调节剂的水溶液作润湿剂制得软材，经孔径为0.5-1.5mm网板挤出，转速为250-600r/min滚圆5-20min，40℃干燥；所述的盐酸尼卡地平快速释放的胃溶微丸的制备方法是：将各物料干混后，用水作润湿剂制得软材，经孔径为0.5-1.5mm网板挤出，转速为250-600r/min滚圆，40℃干燥。

有益效果：由分析试验结果可知：本盐酸尼卡地平缓释胶囊有良好的缓释效果，且在盐酸溶液中能在较短的时间内释放出有效量的盐酸尼卡地平，确保起效快。在肠溶液中，本盐酸尼卡地平缓释胶囊能确保12小时平稳释放盐酸尼卡地平，起到平稳降血压效果。

具体实施方式

采用挤出-滚圆技术制备盐酸尼卡地平胃溶微丸和肠溶微丸。胃溶微丸在酸性溶液能快速释放盐酸尼卡地平，肠溶微丸在肠溶液中具有缓释作用。将盐酸尼卡地平胃溶微丸和肠溶微丸按1∶0.5～5的比例混合，再将该混合微丸灌入胶囊。

缓释肠溶微丸的处方如下，按质量百分比计。

主药：盐酸尼卡地平       5～30％

辅料：

      药用高分子材料     5～20％

      药物溶出调节剂     0.1～5.0％

      其它辅料           余量

上述处方中的药用高分子材料是指肠道PH环境下能溶解而在胃液中难溶解的高分子材料，如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、纤维素衍生物。这里指的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物可以是EUDRAGIT L100-55、EUDRAGIT L100、EUDRAGIT S100和EUDRAGIT L30D0-55；这里指的纤维素衍生物可以是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)。

上述处方中的药物溶出调节剂是指通过pH值的调整而影响药物溶出速度，如水溶液显酸性的盐类物质：氯化铵、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、二乙胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐。

上述处方中的其它辅料是指药物制剂中常用的填充剂：乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素等中的任意一种或多种组合。

上述处方中的其它辅料还指药物制剂中常用的粘合剂：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等中的任意一种或多种组合。

上述处方中的其它辅料还指药物制剂中常用的崩解剂：交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠等中的任意一种或多种组合。

上述处方中的其它辅料还指润滑剂：PEG4000、PEG4000、硬脂酸镁、滑石粉中的任意一种或多种组合，微粉硅胶等。

除药物溶出调节剂外，将上述各原料按处方配比进行充分混合。将溶有药物溶出调节剂的水溶液作润湿剂制得软材，采用挤出-滚圆技术制备盐酸尼卡地平肠溶缓释微丸。挤出用网板的孔径为0.5-1.5mm。滚圆转速为250-600r/min。滚圆时间5-20min。最佳挤出用网板孔径为0.8-1.2mm。最佳滚圆转速为400-500r/min。滚圆时间10-12min。经滚圆制得的盐酸尼卡地平肠溶微丸在40℃热风干燥，烘干至含水量在3％以下。

按中国药典2005年版二部附录XD第一法测定该盐酸尼卡地平肠溶微丸的药物释放情况。释放介质为磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g及1g聚山梨酯80，加水900ml使溶解，用氢氧化钠试液调pH值至6.5±0.05，加水至1000ml)900ml，转速为150r/min，在1、2、4、6、10小时取样分析。结果显示，该肠溶微丸有良好的缓释效果，10小时的总释放量大于80％。

药物溶出调节剂对药物释放情况有十分明显的影响，选用pH较低的盐类制得的微丸，药物释放加快。药用高分子材料的型号及用量对药物释放也有较大的影响。通过选择药用高分子材料和药物溶出调节剂的种类及用量可得到所需要的缓释微丸。此外，滚圆时的转速及滚圆时间对药物释放也有较大的影响。

胃溶微丸的处方如下，按质量百分比计。

主药：盐酸尼卡地平    5～30％

辅料：

      填充剂          60～90％

      崩解剂          3～10％

      其它辅料        余量

上述处方中的填充剂：乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇等可溶性填充剂中的任意一种或多种组合和微晶纤维素。

上述处方中的崩解剂：交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠等中的任意一种或多种组合。

上述处方中的其它辅料是指：固体口服制剂中常用的粘合剂、润滑剂等辅料。

胃溶微丸的制备过程同上述的肠溶微丸制备过程，采用挤出-滚圆技术，以水作润湿剂。工艺参数也同肠溶微丸制备。

按中国药典2005年版二部附录XD第一法测定该盐酸尼卡地平胃溶微丸的药物释放。释放介质为0.1mol/L的盐酸900ml，转速为150r/min，在0.25、0.5、1、2小时取样分析。结果显示，该胃溶微丸在0.25小时即有80％的药物释放，1小时药物释放达到95％以上。

该制剂由胃溶微丸和肠溶微丸按1∶0.5～5的比例混合后灌装在胶囊中制成，其中：盐酸尼卡地平缓释肠溶微丸的制备方法是：除药物溶出调节剂外，将各原料干混，将溶有药物溶出调节剂的水溶液作润湿剂制得软材，经孔径为0.5-1.5mm网板挤出，转速为250-600r/min滚圆5-20min，40℃干燥；所述的盐酸尼卡地平快速释放的胃溶微丸的制备方法是：将各物料干混后，用水作润湿剂制得软材，经孔径为0.5-1.5mm网板挤出，转速为250-600r/min滚圆，40℃干燥。

实施例1：盐酸尼卡地平胃溶微丸的制备

处方

主药及辅料名称	重量(克)
		盐酸尼卡地平	20
微晶纤维素	20
		乳糖	130
羧甲基淀粉钠	18
		聚乙烯吡咯烷酮K-30	12
纯化水	80

制备过程

将12g聚乙烯吡咯烷酮K-30溶于80ml纯化水中制得润湿剂。将盐酸尼卡地平20g、乳糖130g、微晶纤维素20g、羧甲基淀粉钠12g充分混合，过60目筛。将润湿剂加到混合好的干粉中，高速搅拌5分钟，得软材。将软材经1.0mm孔网挤出，在滚圆机上处理10分钟，转速为500转/分。得到的湿微丸在40℃下鼓风干燥4小时，筛取24-40目的微丸，成品率92％。

实施例2：盐酸尼卡地平胃溶微丸的制备

处方

主药及辅料名称	重量(克)
		盐酸尼卡地平	20
微晶纤维素	33
		甘露醇	130
低取代羟丙基纤维素	15
		聚乙烯吡咯烷酮K-30	12
纯化水	80

制备过程

制备过程与实施例1相同，仅是将乳糖替换成甘露醇、羧甲基淀粉钠换成低取代羟丙基纤维素。成品率88％。

实施例3：盐酸尼卡地平缓释肠溶微丸的制备

处方

主药及辅料名称	重量(克)
		盐酸尼卡地平	40
EUDRAGIT L100-55	25
		磷酸二氢钾	5
微晶纤维素	26
		乳糖	89
羧甲基淀粉钠	5
		聚乙烯吡咯烷酮K-30	6
PEG4000	4
		纯化水	80

制备过程

将盐酸尼卡地平40g；乳糖89g；微晶纤维素，26g；EUDRAGIT L100-55，25g；羧甲基淀粉钠5g；PEG4000，4g充分混合，过60目筛。将5g磷酸二氢钾和6g聚乙烯吡咯烷酮K-30溶于80ml纯化水后，加到混合好的干粉中，高速搅拌5分钟，制得软材。经1.0mm孔网挤出，在滚圆机上处理10分钟，转速为400转/分。得到的湿微丸在40℃下鼓风干燥4小时。筛取24目--40目的微丸。盐酸尼卡地平缓释肠溶微丸得率85％。

实施例4盐酸尼卡地平缓释肠溶微丸的制备

处方

主药及辅料名称	重量(克)
		盐酸尼卡地平	40
EUDRAGIT S100	22
		氯化铵	8
微晶纤维素	25
		乳糖	90
羧甲基淀粉钠	5
		聚乙烯吡咯烷酮K-30	6
PEG4000	4
		纯化水	80

制备过程

制备过程与实施例3相同，仅是将EUDRAGIT L100-55替换成EUDRAGITS100、磷酸二氢钾替换成氯化铵。盐酸尼卡地平缓释肠溶微丸成品率83％。

实施例5盐酸尼卡地平缓释肠溶微丸的制备

处方

主药及辅料名称	重量(克)
		盐酸尼卡地平	40
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)	20
		二乙胺盐酸盐	6
微晶纤维素	25
		乳糖	60
甘露醇	34
		交联聚乙烯吡咯烷酮	5
聚乙烯吡咯烷酮K-30	10
		纯化水	80

制备过程

将盐酸尼卡地平40g；乳糖60g；乳糖34g；微晶纤维素，25g；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)20g；交联聚乙烯吡咯烷酮5g充分混合，过60目筛。将6g二乙胺盐酸盐和10g聚乙烯吡咯烷酮K-30溶于80ml纯化水后，加到混合好的干粉中，高速搅拌5分钟，制得软材。经0.8mm孔网挤出，在滚圆机上处理10分钟，转速为450转/分。得到的湿微丸在40℃下鼓风干燥4小时。筛取24目--40目的微丸。盐酸尼卡地平缓释肠溶微丸得率82％。

实施例6盐酸尼卡地平缓释肠溶胶囊的制备

处方

物料名称	重量(克)	每粒胶囊装量
			盐酸尼卡地平胃溶微丸	110	255mg
盐酸尼卡地平肠溶缓释微丸	150
		微粉硅胶	2

制备过程

将盐酸尼卡地平胃溶微丸110g、酸尼卡地平肠溶微丸150g和微粉硅胶2g进行充分混合。分装至2号空心胶囊中，每粒胶囊中装入255mg左右的微丸。这样制得的盐酸尼卡地平缓释胶囊的规格为：40毫克/粒(以盐酸尼卡地平计)。

分析对比

按照国家食品药品监督管理局发布的药品标准WS1-(X-316)-2003Z，对所得的盐酸尼卡地平缓释胶囊进行释放度分析

溶出时间	1小时	2小时	4小时	8小时	12小时
						溶出介质	900ml盐酸溶液(取盐酸14ml，加氯化钠4g，加水使溶解，并稀释至2000ml)	900ml磷酸盐缓冲液(含0.1％的聚山梨酯80，pH＝6.5)	溶出介质同2小时	溶出介质同2小时	溶出介质同2小时
盐酸尼卡地释放量	27％	32％	49％	73％	87％

注：在盐酸溶液中释放至1小时，即滤出不溶物，放入磷酸盐缓冲液进行释放试验。

由分析试验结果可知：本盐酸尼卡地平缓释胶囊有良好的缓释效果，且在盐酸溶液中能在较短的时间内释放出有效量的盐酸尼卡地平，确保起效快。在肠溶液中，本盐酸尼卡地平缓释胶囊能确保12小时平稳释放盐酸尼卡地平，起到平稳降血压效果。

Claims (10)

1.一种盐酸尼卡地平缓释制剂，其特征在于该缓释制剂是由快速释放的胃溶微丸和缓释肠溶微丸组成；胃溶微丸和肠溶微丸按1∶0.5～5混合装入空心胶囊，制得含盐酸尼卡地平的缓释胶囊，该胶囊在12小时内有缓释效果。

2.根据权利要求1所述的盐酸尼卡地平缓释制剂，其特征在于盐酸尼卡地平快速释放的胃溶微丸的组成为：盐酸尼卡地平占5～30％；填充剂占60～90％；崩解剂占3～10％；其它辅料占5～32％。

3.根据权利要求2所述的盐酸尼卡地平缓释制剂，其特征在于所述填充剂为：乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇等可溶性填充剂中的任意一种或多种与微晶纤维素的混合物；所述崩解剂为：交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠等中的任意一种或多种组合。

4.根据权利要求1所述的盐酸尼卡地平缓释制剂，其特征在于盐酸尼卡地平缓释肠溶微丸的组成为：盐酸尼卡地平占5～30％；药用高分子材料占5～20％；药物溶出调节剂占0.1～5.0％；其它辅料占45～90％。

5.根据权利要求4所述的盐酸尼卡地平缓释制剂，其特征在于药用高分子材料为肠道PH环境下能溶解而在胃液中难溶解的高分子材料。

6.根据权利要求5所述的盐酸尼卡地平缓释制剂，其特征在于所述的高分子材料是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、纤维素衍生物。

7.根据权利要求6所述的盐酸尼卡地平缓释制剂，其特征在于甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物是指EUDRAGIT L100-55、EUDRAGIT L100、EUDRAGITS100和EUDRAGIT L30D0-55。

8.根据权利要求6所述的盐酸尼卡地平缓释制剂，其特征在于纤维素衍生物是指邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)。

9.根据权利要求4所述的盐酸尼卡地平缓释制剂，其特征在于药物溶出调节剂是指水溶液显酸性的盐类物质，具体是指氯化铵、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、二乙胺盐酸盐和三乙胺盐酸盐。

10.一种如权利要求4所述的盐酸尼卡地平缓释制剂的制备方法，其特征在于该制剂由胃溶微丸和肠溶微丸按1∶0.5～5的比例混合后灌装在胶囊中制成，其中：盐酸尼卡地平缓释肠溶微丸的制备方法是：除药物溶出调节剂外，将各原料干混，将溶有药物溶出调节剂的水溶液作润湿剂制得软材，经孔径为0.5-1.5mm网板挤出，转速为250-600r/min滚圆5-20min，40℃干燥；所述的盐酸尼卡地平快速释放的胃溶微丸的制备方法是：将各物料干混后，用水作润湿剂制得软材，经孔径为0.5-1.5mm网板挤出，转速为250-600r/min滚圆，40℃干燥。