JPH06239738A - Ｓ（＋）イブプロフェンを含有する薬剤 - Google Patents
Ｓ（＋）イブプロフェンを含有する薬剤Info
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- JPH06239738A JPH06239738A JP5301555A JP30155593A JPH06239738A JP H06239738 A JPH06239738 A JP H06239738A JP 5301555 A JP5301555 A JP 5301555A JP 30155593 A JP30155593 A JP 30155593A JP H06239738 A JPH06239738 A JP H06239738A
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- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Abstract
(57)【要約】
【目的】 活性成分であるＳ(＋)イブプロフェンを迅速
に放出し、活性成分の含有量が大きな薬剤を提供する。 【構成】 Ｓ(＋)イブプロフェンを９０.０〜９９.０重
量％および塩基性無機塩または水酸化アルカリ金属希薄
溶液を０.１〜１０.０重量％を含有するＳ(＋)イブプロ
フェンのペレット、該ペレットに適当な保護被覆および
／または胃液抵抗性被覆および／または徐放性被覆を施
したペレットおよび該ペレットをカプセルに充填したカ
プセル剤またはタブレットに成形した薬剤。
に放出し、活性成分の含有量が大きな薬剤を提供する。 【構成】 Ｓ(＋)イブプロフェンを９０.０〜９９.０重
量％および塩基性無機塩または水酸化アルカリ金属希薄
溶液を０.１〜１０.０重量％を含有するＳ(＋)イブプロ
フェンのペレット、該ペレットに適当な保護被覆および
／または胃液抵抗性被覆および／または徐放性被覆を施
したペレットおよび該ペレットをカプセルに充填したカ
プセル剤またはタブレットに成形した薬剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は非ステロイド系抗炎症剤
イブプロフェンの活性成分であるＳ(＋)イブプロフェン
を含有する薬剤に関する。
イブプロフェンの活性成分であるＳ(＋)イブプロフェン
を含有する薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】イブプロフェンまたは２-(４-イソブチ
ルフェニル)プロピオン酸は、良好な抗炎症、鎮痛およ
び解熱作用を示す非ステロイド系抗炎症剤(ＮＳＡ)とし
て知られている。これは特に慢性多発関節炎、骨関節炎
の治療において用いられる。イブプロフェンはまた、月
経困難症、痛風および軽度から中度の痛みの治療に良好
な作用を示す。イブプロフェンが臨床で最初に用いられ
たのは１９６９年であり、その適応の数多くの症例がす
でに得られている。
ルフェニル)プロピオン酸は、良好な抗炎症、鎮痛およ
び解熱作用を示す非ステロイド系抗炎症剤(ＮＳＡ)とし
て知られている。これは特に慢性多発関節炎、骨関節炎
の治療において用いられる。イブプロフェンはまた、月
経困難症、痛風および軽度から中度の痛みの治療に良好
な作用を示す。イブプロフェンが臨床で最初に用いられ
たのは１９６９年であり、その適応の数多くの症例がす
でに得られている。
【０００３】イブプロフェンはアリルプロピオン酸誘導
体であるため、不斉炭素原子を有している。すべての市
販品において、イブプロフェンはラセミ体、すなわち２
つのエナンチオマーＲ(−)およびＳ(＋)イブプロフェン
の５０：５０混合物である。イブプロフェンの薬理活性
は、ほとんどのＮＳＡと類似しており、プロスタグラン
ジンの合成を、プロスタグランジン合成酵素であるシク
ロオキシゲナーゼのサブユニットに結合することによっ
て阻害するものである。この作用機構はイン・ビトロに
おいてＳ(＋)エナンチオマーのみが治療に関連するもの
であることがわかっているが、イン・ビボではこのエナ
ンチオ選択性は確認されていない。この観察結果はＲ
(−)エナンチオマーがイン・ビボにおいて薬理活性のあ
るＳ(＋)エナンチオマーに転化するものであると説明さ
れている。この転化はＲ(−)エナンチオマーのみが関与
する酵素的過程、すなわちこの過程は立体選択的であ
り、１方向のみに進行する、である。このことは、ほと
んどすべての種の実験動物およびヒトにおいて立証され
ている。
体であるため、不斉炭素原子を有している。すべての市
販品において、イブプロフェンはラセミ体、すなわち２
つのエナンチオマーＲ(−)およびＳ(＋)イブプロフェン
の５０：５０混合物である。イブプロフェンの薬理活性
は、ほとんどのＮＳＡと類似しており、プロスタグラン
ジンの合成を、プロスタグランジン合成酵素であるシク
ロオキシゲナーゼのサブユニットに結合することによっ
て阻害するものである。この作用機構はイン・ビトロに
おいてＳ(＋)エナンチオマーのみが治療に関連するもの
であることがわかっているが、イン・ビボではこのエナ
ンチオ選択性は確認されていない。この観察結果はＲ
(−)エナンチオマーがイン・ビボにおいて薬理活性のあ
るＳ(＋)エナンチオマーに転化するものであると説明さ
れている。この転化はＲ(−)エナンチオマーのみが関与
する酵素的過程、すなわちこの過程は立体選択的であ
り、１方向のみに進行する、である。このことは、ほと
んどすべての種の実験動物およびヒトにおいて立証され
ている。
【０００４】近年、可能な場合にはキラル活性な成分は
そのエナンチオマーに分離するべきであるという考えが
広く支持されるようになった。エナンチオマーの比薬理
活性およびその薬物速度論的および代謝の違いが研究さ
れている。今や活性部位においておよび／または生物的
膜を通っての輸送の間における分子の相互作用の可能性
があるということが認識されるようになってきた。特に
イブプロフェンの場合、Ｒ(−)エナンチオマーから活性
なＳ(＋)型への迅速な転化がこのラセミ体の使用を正当
化していると考えられる。しかしながら関連文献を詳細
に検討すると、Ｓ(＋)エナンチオマー自身として使用す
ると著しい有用性が得られることが示されている。近年
の結果は以下のようにまとめられる：
そのエナンチオマーに分離するべきであるという考えが
広く支持されるようになった。エナンチオマーの比薬理
活性およびその薬物速度論的および代謝の違いが研究さ
れている。今や活性部位においておよび／または生物的
膜を通っての輸送の間における分子の相互作用の可能性
があるということが認識されるようになってきた。特に
イブプロフェンの場合、Ｒ(−)エナンチオマーから活性
なＳ(＋)型への迅速な転化がこのラセミ体の使用を正当
化していると考えられる。しかしながら関連文献を詳細
に検討すると、Ｓ(＋)エナンチオマー自身として使用す
ると著しい有用性が得られることが示されている。近年
の結果は以下のようにまとめられる：
【０００５】Ｒ(−)からＳ(＋)への転化は不完全であ
り、いくらかのバラツキを示すので、患者の身体が吸収
するＳ(＋)イブプロフェンの有効用量を前以て正確に知
ることがほとんど不可能である。ＮＳＡの場合に主な作
用機構となる血清タンパク質への結合は、立体選択的で
あり、Ｒ(−)およびＳ(＋)が結合部位に対して競争的で
ある。結合の割合はそれゆえ、血漿中にある２つのエナ
ンチオマーの比率に依存する。これは、活性成分が治療
に関連するコンパートメント、例えば滑液内へ分散する
際に重大な結果をもたらす。Ｒ(−)イブプロフェンの転
化を導く多酵素反応は、このＲ(−)エナンチオマーのコ
エンザイムＡへの選択的結合により開始される。この結
果として、シンメトリックなチオエステルが形成され、
生物に「脂肪酸エステル」として認識され、脂肪組織へ
取り込まれ、そこから非常にゆっくりと排出される。こ
のため、ラセミ体の連続投与によりＲ(−)エナンチオマ
ーが脂肪組織内に蓄積される。直接この蓄積に帰される
毒性は今まで全く観察されていないが、活性成分の生物
体内への長期間の存在および排出の遅延は好ましくない
性質を示し、これは、例えば過敏症の場合に毒性を示し
得る。それゆえ、このラセミ体を活性Ｓ(＋)エナンチオ
マーで置換することが好ましい。
り、いくらかのバラツキを示すので、患者の身体が吸収
するＳ(＋)イブプロフェンの有効用量を前以て正確に知
ることがほとんど不可能である。ＮＳＡの場合に主な作
用機構となる血清タンパク質への結合は、立体選択的で
あり、Ｒ(−)およびＳ(＋)が結合部位に対して競争的で
ある。結合の割合はそれゆえ、血漿中にある２つのエナ
ンチオマーの比率に依存する。これは、活性成分が治療
に関連するコンパートメント、例えば滑液内へ分散する
際に重大な結果をもたらす。Ｒ(−)イブプロフェンの転
化を導く多酵素反応は、このＲ(−)エナンチオマーのコ
エンザイムＡへの選択的結合により開始される。この結
果として、シンメトリックなチオエステルが形成され、
生物に「脂肪酸エステル」として認識され、脂肪組織へ
取り込まれ、そこから非常にゆっくりと排出される。こ
のため、ラセミ体の連続投与によりＲ(−)エナンチオマ
ーが脂肪組織内に蓄積される。直接この蓄積に帰される
毒性は今まで全く観察されていないが、活性成分の生物
体内への長期間の存在および排出の遅延は好ましくない
性質を示し、これは、例えば過敏症の場合に毒性を示し
得る。それゆえ、このラセミ体を活性Ｓ(＋)エナンチオ
マーで置換することが好ましい。
【０００６】経口投与の後、胃腸より吸収される速度は
転化の度合に直接影響を及ぼすことが示されている。こ
のことは上記のバラツキの原因となり、またこの直接の
結果、ラセミ体の異なった製剤処方の生物的有効性およ
び生物的等価性へ結び付く。異なった吸収速度を有する
製剤、例えば徐放性製剤を迅速放出製剤と比較した場合
にこれは特に顕著である。様々な研究が近年報告されて
おり、生物学的に等価であるとみなされているラセミ体
の処方は、現在の基準によればエナンチオマーを分離し
て考えればもはや生物学的等価でないことを確認してい
る。Ｓ(＋)エナンチオマーの投与に対して、単純な薬物
速度論および患者の安定可能性は長期投与の安定性への
寄与を決定的にした。
転化の度合に直接影響を及ぼすことが示されている。こ
のことは上記のバラツキの原因となり、またこの直接の
結果、ラセミ体の異なった製剤処方の生物的有効性およ
び生物的等価性へ結び付く。異なった吸収速度を有する
製剤、例えば徐放性製剤を迅速放出製剤と比較した場合
にこれは特に顕著である。様々な研究が近年報告されて
おり、生物学的に等価であるとみなされているラセミ体
の処方は、現在の基準によればエナンチオマーを分離し
て考えればもはや生物学的等価でないことを確認してい
る。Ｓ(＋)エナンチオマーの投与に対して、単純な薬物
速度論および患者の安定可能性は長期投与の安定性への
寄与を決定的にした。
【０００７】動物、被験者および患者における研究にお
いて、Ｓ(＋)エナンチオマーはラセミ体と同じ治療効果
を比較的低用量にて示す。アカゲザルにおいて、Ｓ(＋)
イブプロフェンはより強力な鎮痛作用を有することが示
された。健常被験者の皮膚炎症モデルにおいて、Ｓ(＋)
イブプロフェンの用量−効果曲線はラセミ体のものより
低用量側へシフトした。関節炎患者において、従来のラ
セミ体の用量よりかなり低い１日用量にて良好な治療効
果を得た。これらの知見はより低用量で同様の治療活性
を得ることが可能であることを示す。このことは、患者
の安全性にも寄与する。
いて、Ｓ(＋)エナンチオマーはラセミ体と同じ治療効果
を比較的低用量にて示す。アカゲザルにおいて、Ｓ(＋)
イブプロフェンはより強力な鎮痛作用を有することが示
された。健常被験者の皮膚炎症モデルにおいて、Ｓ(＋)
イブプロフェンの用量−効果曲線はラセミ体のものより
低用量側へシフトした。関節炎患者において、従来のラ
セミ体の用量よりかなり低い１日用量にて良好な治療効
果を得た。これらの知見はより低用量で同様の治療活性
を得ることが可能であることを示す。このことは、患者
の安全性にも寄与する。
【０００８】おそらくこれらの知見に基づき、欧州特許
第２６７３２１号はＳ(＋)イブプロフェンとしてのみイ
ブプロフェンを、通常の賦形剤および結着剤と共に含有
する薬剤を開示する。これはＳ(＋)イブプロフェンの徐
放性（delayed-release)処方であっても、Ｓ(＋)イブプ
ロフェンの非−徐放性処方との組み合わせであってもよ
い。薬剤の性質の主要点としての徐放性処方は、ラセミ
体の１２００から２４００ｍｇの１日用量を巨大な徐放
性剤として提供することが従来不可能であったために採
用されたものである。１日用量をＳ(＋)エナンチオマー
を使用することによって減少させることができるまで、
徐放性剤は助剤、被覆剤および類似物のためより大型化
し、患者に適用することができなかった。徐放性に適し
たタブレット、被覆タブレットおよび他の剤形は、既知
の賦形剤および助剤を用いて従来の方法で製剤できる。
製薬学から知られる処方もまた本発明において用い得
る。
第２６７３２１号はＳ(＋)イブプロフェンとしてのみイ
ブプロフェンを、通常の賦形剤および結着剤と共に含有
する薬剤を開示する。これはＳ(＋)イブプロフェンの徐
放性（delayed-release)処方であっても、Ｓ(＋)イブプ
ロフェンの非−徐放性処方との組み合わせであってもよ
い。薬剤の性質の主要点としての徐放性処方は、ラセミ
体の１２００から２４００ｍｇの１日用量を巨大な徐放
性剤として提供することが従来不可能であったために採
用されたものである。１日用量をＳ(＋)エナンチオマー
を使用することによって減少させることができるまで、
徐放性剤は助剤、被覆剤および類似物のためより大型化
し、患者に適用することができなかった。徐放性に適し
たタブレット、被覆タブレットおよび他の剤形は、既知
の賦形剤および助剤を用いて従来の方法で製剤できる。
製薬学から知られる処方もまた本発明において用い得
る。
【０００９】鎮痛作用は速効性であることは非常に重要
なことである。米国特許第4,851,444号にはＳ(＋)イブ
プロフェンは等量のラセミ体より鎮痛作用がより早く開
始し、より強いことが記載されている。該特許はまた、
実質的にＲ(−)イブプロフェンを含有しない適当な量の
Ｓ(＋)イブプロフェンを投与することからなるヒトにお
いてより迅速でより強力な鎮痛作用を生ずる方法も請求
の範囲としている。適した処方はまた、当業者の知識か
ら得ることができる。ラセミ体を用いた場合、Ｒ(−)エ
ナンチオマーの一部のみがイン・ビボにおいて活性Ｓ
(＋)エナンチオマーに転化するのでＳ(＋)エナンチオマ
ーとラセミ体をそれぞれ等量用いた場合には、Ｓ(＋)エ
ナンチオマーはもっぱら活性素からなるためより強く、
より迅速な作用を有することは明らかである。
なことである。米国特許第4,851,444号にはＳ(＋)イブ
プロフェンは等量のラセミ体より鎮痛作用がより早く開
始し、より強いことが記載されている。該特許はまた、
実質的にＲ(−)イブプロフェンを含有しない適当な量の
Ｓ(＋)イブプロフェンを投与することからなるヒトにお
いてより迅速でより強力な鎮痛作用を生ずる方法も請求
の範囲としている。適した処方はまた、当業者の知識か
ら得ることができる。ラセミ体を用いた場合、Ｒ(−)エ
ナンチオマーの一部のみがイン・ビボにおいて活性Ｓ
(＋)エナンチオマーに転化するのでＳ(＋)エナンチオマ
ーとラセミ体をそれぞれ等量用いた場合には、Ｓ(＋)エ
ナンチオマーはもっぱら活性素からなるためより強く、
より迅速な作用を有することは明らかである。
【００１０】欧州特許願第0228732号に記載されたごと
く、有機酸５〜５０％を、球状ＡＣＥ阻害剤、βブロッ
カー、カルシウムチャネルブロッカーおよび他の薬剤３
〜６０％の溶解性を改善するために添加してもよい。同
じ目的に達するため、欧州特許願第0308665号は水に十
分溶けない５−アミノサリチル酸に塩基性助剤を５−ア
ミノサリチル酸に対して０.５〜３モル添加して水溶性
塩を生成させることを提案する。これら両方の技術的教
示を適応すると、必然的に投与に際しては大きな剤形と
再びなる、というのは好ましい完全な塩とするには助剤
はモル当量を含まなくてはならないからである。
く、有機酸５〜５０％を、球状ＡＣＥ阻害剤、βブロッ
カー、カルシウムチャネルブロッカーおよび他の薬剤３
〜６０％の溶解性を改善するために添加してもよい。同
じ目的に達するため、欧州特許願第0308665号は水に十
分溶けない５−アミノサリチル酸に塩基性助剤を５−ア
ミノサリチル酸に対して０.５〜３モル添加して水溶性
塩を生成させることを提案する。これら両方の技術的教
示を適応すると、必然的に投与に際しては大きな剤形と
再びなる、というのは好ましい完全な塩とするには助剤
はモル当量を含まなくてはならないからである。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】すなわち、本発明は可
能な限り少量の助剤を含有し、Ｓ(＋)イブプロフェンを
迅速に放出するＳ(＋)イブプロフェンを含有する薬剤を
提供することを目的とする。
能な限り少量の助剤を含有し、Ｓ(＋)イブプロフェンを
迅速に放出するＳ(＋)イブプロフェンを含有する薬剤を
提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明の第一段階はＳ
(＋)イブプロフェンを含有するペレットの形成を伴う。
すなわち本発明は、Ｓ(＋)イブプロフェンを９０.０〜
９９.０重量％および塩基性無機塩または水酸化アルカ
リ金属の希薄溶液０．１〜１０．０重量％を含有するＳ
(＋)イブプロフェンのペレットに関する
(＋)イブプロフェンを含有するペレットの形成を伴う。
すなわち本発明は、Ｓ(＋)イブプロフェンを９０.０〜
９９.０重量％および塩基性無機塩または水酸化アルカ
リ金属の希薄溶液０．１〜１０．０重量％を含有するＳ
(＋)イブプロフェンのペレットに関する
【００１３】最初の試みとしてアビセル(Avicel)、ラク
トース、プリモジェル(Primojel)およびＨＰＭＣのごと
き通常の造粒助剤を様々に組み合わせ、活性成分含量９
０〜９４％に用いてペレットを製造したがこれは失敗で
あった。ペレットは人工腸液に実質的に不溶あるいは非
常にわずかしか溶けなかった。さらに界面活性剤をぬれ
性改善のために添加し；同様に親水性成分ＰＥＧもまた
水溶性を促進するために添加した。活性成分の人工腸液
中での放出の加速は認められなかった（比較例Ａ−Ｆ参
照）。
トース、プリモジェル(Primojel)およびＨＰＭＣのごと
き通常の造粒助剤を様々に組み合わせ、活性成分含量９
０〜９４％に用いてペレットを製造したがこれは失敗で
あった。ペレットは人工腸液に実質的に不溶あるいは非
常にわずかしか溶けなかった。さらに界面活性剤をぬれ
性改善のために添加し；同様に親水性成分ＰＥＧもまた
水溶性を促進するために添加した。活性成分の人工腸液
中での放出の加速は認められなかった（比較例Ａ−Ｆ参
照）。
【００１４】ペレットからの活性成分の放出速度は、ペ
レット助剤を２５％から３０％へと増加した後でさえ、
速められなかった。さらには、この方法では当然ペレッ
トの活性成分の含量の減少につながり、これは本発明の
目的に反する。嚥下可能でかつ６００ｍｇ程度の活性成
分を含む処方の薬剤をこのようなペレットを用いて製造
する−カプセルに充填する、あるいは圧縮してタブレッ
トにする−ことは不可能である。
レット助剤を２５％から３０％へと増加した後でさえ、
速められなかった。さらには、この方法では当然ペレッ
トの活性成分の含量の減少につながり、これは本発明の
目的に反する。嚥下可能でかつ６００ｍｇ程度の活性成
分を含む処方の薬剤をこのようなペレットを用いて製造
する−カプセルに充填する、あるいは圧縮してタブレッ
トにする−ことは不可能である。
【００１５】別のアプローチにおいて、少量の非等モル
量の塩基性塩または塩基の添加によって高濃度のＳ(＋)
イブプロフェンを含有し、ＵＳＰ XXII(リン酸緩衝液、
ｐＨ７.２)条件下において活性成分を速やかに放出する
ペレットを製造することが可能なことが認められた。
量の塩基性塩または塩基の添加によって高濃度のＳ(＋)
イブプロフェンを含有し、ＵＳＰ XXII(リン酸緩衝液、
ｐＨ７.２)条件下において活性成分を速やかに放出する
ペレットを製造することが可能なことが認められた。
【００１６】該ペレットには９０.０〜９９.０重量％の
Ｓ(＋)イブプロフェン、０.１〜１０.０重量％の塩基性
無機塩または水酸化アルカリ金属希薄溶液を含有する。
Ｓ(＋)イブプロフェンの含有量は好ましくは９６.０〜
９８.０重量％、より好ましくは９７重量％である。塩
基性無機塩または水酸化アルカリ金属希薄溶液の含有量
は好ましくは１.０〜３.０重量％、特に２.０重量％で
ある。
Ｓ(＋)イブプロフェン、０.１〜１０.０重量％の塩基性
無機塩または水酸化アルカリ金属希薄溶液を含有する。
Ｓ(＋)イブプロフェンの含有量は好ましくは９６.０〜
９８.０重量％、より好ましくは９７重量％である。塩
基性無機塩または水酸化アルカリ金属希薄溶液の含有量
は好ましくは１.０〜３.０重量％、特に２.０重量％で
ある。
【００１７】塩基性無機塩としては、好ましくは炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二ナトリウムおよ
びこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、好まし
くは水酸化ナトリウム溶液および水酸化カリウム溶液お
よびこれらの混合物が挙げられる。
トリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二ナトリウムおよ
びこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、好まし
くは水酸化ナトリウム溶液および水酸化カリウム溶液お
よびこれらの混合物が挙げられる。
【００１８】ペレットには少なくとも１の微晶質セルロ
ース、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（ＨＰＭＣ）および／または、好ましくは、二酸化シ
リコンのごとき助剤を０.１〜５.０、特に２.０重量％
添加する。
ース、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（ＨＰＭＣ）および／または、好ましくは、二酸化シ
リコンのごとき助剤を０.１〜５.０、特に２.０重量％
添加する。
【００１９】ペレットの好ましい具体例としては、Ｓ
(＋)イブプロフェンを９０重量％から９９重量％、好ま
しくは９７重量％、二酸化シリコンを０.１重量％から
５.０重量％、好ましくは１.０重量％および炭酸ナトリ
ウムを０.１重量％から１０.０重量％、好ましく２.０
重量％を含有するペレットが挙げられる。これらの塩基
性無機塩または水酸化アルカリ金属希薄溶液を造粒過程
において添加するため、溶解性が改善されるのみならず
Ｓ(＋)イブプロフェンをある程度溶解し、後者をわずか
に粘性とし、これによってさらなる結着剤の添加の必要
性が除かれる。
(＋)イブプロフェンを９０重量％から９９重量％、好ま
しくは９７重量％、二酸化シリコンを０.１重量％から
５.０重量％、好ましくは１.０重量％および炭酸ナトリ
ウムを０.１重量％から１０.０重量％、好ましく２.０
重量％を含有するペレットが挙げられる。これらの塩基
性無機塩または水酸化アルカリ金属希薄溶液を造粒過程
において添加するため、溶解性が改善されるのみならず
Ｓ(＋)イブプロフェンをある程度溶解し、後者をわずか
に粘性とし、これによってさらなる結着剤の添加の必要
性が除かれる。
【００２０】ペレットは穏やかな条件下で、特にロータ
リープロセッサー、例えばニロ・アエロマティック（Ni
ro-Aeromatic)(スイス、バーデンドルフ）から市販され
ているもの、または高速ミキサー、例えばディェルクス
・ウント・ゾーネにより販売されているディオスナミキ
サー（Diosna mixser)内で製造される。
リープロセッサー、例えばニロ・アエロマティック（Ni
ro-Aeromatic)(スイス、バーデンドルフ）から市販され
ているもの、または高速ミキサー、例えばディェルクス
・ウント・ゾーネにより販売されているディオスナミキ
サー（Diosna mixser)内で製造される。
【００２１】ペレットはＳ(＋)イブプロフェンおよび少
なくとも１の助剤を含む混合物をロータリープロセッサ
ーまたはディオスナミキサー内に塩基性無機塩水溶液ま
たは水酸化アルカリ金属希薄溶液と共に噴霧して製造す
る。得られたペレットは乾燥させ、随意に分級する。こ
の方法によると、球状で非常に密なペレットが得られ、
ＵＳＰ XXII、第1784/85頁(リン酸緩衝液、ｐＨ７.２)
の条件下において、活性成分の９０％が２０分以内にペ
レットから放出される。
なくとも１の助剤を含む混合物をロータリープロセッサ
ーまたはディオスナミキサー内に塩基性無機塩水溶液ま
たは水酸化アルカリ金属希薄溶液と共に噴霧して製造す
る。得られたペレットは乾燥させ、随意に分級する。こ
の方法によると、球状で非常に密なペレットが得られ、
ＵＳＰ XXII、第1784/85頁(リン酸緩衝液、ｐＨ７.２)
の条件下において、活性成分の９０％が２０分以内にペ
レットから放出される。
【００２２】ペレットは随意に被覆してもよい。被覆形
成の目的は、それらが硬質ゼラチンカプセルに封入され
る場合にペレットを取り扱い易くするため、および／ま
たは活性成分の放出を遅延させるためである。特に、被
覆されたペレットは少量の適当な助剤と共に直接圧縮し
てタブレットとすることができる；このようなことは従
来、（通常の製造温度においては活性成分がある程度の
粘性を有するため)純粋な活性成分自身と共に大量のタ
ブレット形成補助剤の助けがなければできなかった、そ
してある場合には、技術的に高価な方法（例えばＳ(＋)
イブプロフェンの低い融点のため圧縮温度が１０℃以下
というごとき条件）が必要でさえあった。さらにまた、
本発明のタブレットはＳ(＋)イブプロフェンのセッケン
様に苦く（soapy-bitter)あとに残る味をマスクするの
に有用である。このタブレットはそれゆえ、嫌悪感や味
覚への刺激なしに嚥下することができ、他のこのような
タブレットで必要となる保護被覆をさらに設けることは
必要がない。結果として、活性成分Ｓ(＋)イブプロフェ
ンは成形するのが非常に困難であるが、上述のごときペ
レットを用いれば従来不可能であった一回のタブレット
操作にて密な迅速放出タブレットであって、その味が良
好にマスクされているものを得ることができる。
成の目的は、それらが硬質ゼラチンカプセルに封入され
る場合にペレットを取り扱い易くするため、および／ま
たは活性成分の放出を遅延させるためである。特に、被
覆されたペレットは少量の適当な助剤と共に直接圧縮し
てタブレットとすることができる；このようなことは従
来、（通常の製造温度においては活性成分がある程度の
粘性を有するため)純粋な活性成分自身と共に大量のタ
ブレット形成補助剤の助けがなければできなかった、そ
してある場合には、技術的に高価な方法（例えばＳ(＋)
イブプロフェンの低い融点のため圧縮温度が１０℃以下
というごとき条件）が必要でさえあった。さらにまた、
本発明のタブレットはＳ(＋)イブプロフェンのセッケン
様に苦く（soapy-bitter)あとに残る味をマスクするの
に有用である。このタブレットはそれゆえ、嫌悪感や味
覚への刺激なしに嚥下することができ、他のこのような
タブレットで必要となる保護被覆をさらに設けることは
必要がない。結果として、活性成分Ｓ(＋)イブプロフェ
ンは成形するのが非常に困難であるが、上述のごときペ
レットを用いれば従来不可能であった一回のタブレット
操作にて密な迅速放出タブレットであって、その味が良
好にマスクされているものを得ることができる。
【００２３】ペレットの保護用被覆剤としては、０.１
〜１０.０重量％（重量％のデータは未被覆ペレットの
重量に基づく）、好ましくは２.０重量％のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロロリドン
（ＰＶＰ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、メチル
セルロース（ＭＣ）またはこれらの混合物、または０.
１〜２０重量％、好ましくは１０重量％のメタクリル酸
および／またはユードラジットＬ３０Ｄのごときエチル
アクリレート（懸濁液、固形分量３０％）が挙げられ
る。
〜１０.０重量％（重量％のデータは未被覆ペレットの
重量に基づく）、好ましくは２.０重量％のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロロリドン
（ＰＶＰ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、メチル
セルロース（ＭＣ）またはこれらの混合物、または０.
１〜２０重量％、好ましくは１０重量％のメタクリル酸
および／またはユードラジットＬ３０Ｄのごときエチル
アクリレート（懸濁液、固形分量３０％）が挙げられ
る。
【００２４】胃液抵抗性被覆剤としては０.１〜６０.０
重量％、好ましくは２５.０重量％のメタクリル酸およ
び／またはユードラジットＬ３０Ｄのごときエチルアク
リレート（懸濁液、固形分量３０重量％）、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）お
よび／またはセルロースアセテート−フタレートが挙げ
られる。
重量％、好ましくは２５.０重量％のメタクリル酸およ
び／またはユードラジットＬ３０Ｄのごときエチルアク
リレート（懸濁液、固形分量３０重量％）、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）お
よび／またはセルロースアセテート−フタレートが挙げ
られる。
【００２５】徐放性被覆剤としては０.１〜５０.０重量
％、好ましくは２０.０重量％のエチルアクリレートお
よび／またはユードラジットＮＥ３０Ｄおよび／または
ユードラジットＲＳ３０Ｄおよび／またはユードラジッ
トＲＬ３０Ｄのごときメチルメタクリレート（懸濁液、
固形分量３０％）、および／またはエチルセルロース等
が挙げられる。
％、好ましくは２０.０重量％のエチルアクリレートお
よび／またはユードラジットＮＥ３０Ｄおよび／または
ユードラジットＲＳ３０Ｄおよび／またはユードラジッ
トＲＬ３０Ｄのごときメチルメタクリレート（懸濁液、
固形分量３０％）、および／またはエチルセルロース等
が挙げられる。
【００２６】すべての被覆剤は通常必要とされ、および
既知である助剤と共に、適当な方法にて適用すればよ
い。医薬として使用すること、環境保護するためから、
すべての工程をすでに当業者の常識となっている純水操
作法にて行うことは常識である。
既知である助剤と共に、適当な方法にて適用すればよ
い。医薬として使用すること、環境保護するためから、
すべての工程をすでに当業者の常識となっている純水操
作法にて行うことは常識である。
【００２７】様々な種類の被覆剤は、それ自身でまたは
お互いにどのように組み合わせても用いることができ
る。好ましい保護被覆剤にはＨＰＭＣまたはユードラジ
ットＬ３０Ｄとタルク、二酸化チタンおよび／または二
酸化シリコンおよび随意に抗泡エマルション、ジエチル
フタレートおよび／またはプロピレングリコール（ＰＥ
Ｇ）を含有する。好ましい胃液抵抗性被覆剤にはユード
ラジットＬ３０Ｄ、ジエチルフタレート、二酸化シリコ
ンおよび随意に抗泡エマルションＳＥ２を含有する。そ
して好ましい徐放性被覆剤にはユードラジットＲＳ３０
Ｄ、タルク、ジエチルフタレートおよび随意に抗泡エマ
ルションＳＥ２を含有する。
お互いにどのように組み合わせても用いることができ
る。好ましい保護被覆剤にはＨＰＭＣまたはユードラジ
ットＬ３０Ｄとタルク、二酸化チタンおよび／または二
酸化シリコンおよび随意に抗泡エマルション、ジエチル
フタレートおよび／またはプロピレングリコール（ＰＥ
Ｇ）を含有する。好ましい胃液抵抗性被覆剤にはユード
ラジットＬ３０Ｄ、ジエチルフタレート、二酸化シリコ
ンおよび随意に抗泡エマルションＳＥ２を含有する。そ
して好ましい徐放性被覆剤にはユードラジットＲＳ３０
Ｄ、タルク、ジエチルフタレートおよび随意に抗泡エマ
ルションＳＥ２を含有する。
【００２８】保護被覆剤の助剤としては好ましくは以下
のものを用いる：ＨＰＭＣをポリマーとして用いる場
合：０.１〜８.０重量％、特に２.０重量％のタルク；
ユードラジットＬ３０Ｄをポリマーとして用いる場合：
０.１〜８.０重量％、特に０.４重量％の二酸化シリコ
ン、０.１〜８.０重量％、特に０.４重量％の二酸化チ
タン、０.１〜８.０重量％、特に０.２重量％の可塑剤
としてのＰＥＧ、および随意に０.０１〜０.５重量％を
特に０.０４重量％の抗泡エマルションＳＥ２。
のものを用いる：ＨＰＭＣをポリマーとして用いる場
合：０.１〜８.０重量％、特に２.０重量％のタルク；
ユードラジットＬ３０Ｄをポリマーとして用いる場合：
０.１〜８.０重量％、特に０.４重量％の二酸化シリコ
ン、０.１〜８.０重量％、特に０.４重量％の二酸化チ
タン、０.１〜８.０重量％、特に０.２重量％の可塑剤
としてのＰＥＧ、および随意に０.０１〜０.５重量％を
特に０.０４重量％の抗泡エマルションＳＥ２。
【００２９】胃液抵抗性被覆剤の助剤として好ましくは
以下ものを用いる：０.１〜８.０重量％、特に３.０重
量％のタルク、０.１〜８.０重量％、特に１.０重量％
の可塑剤としてのジエチルフタレート、および随意に
０.０１〜０.５重量％、特に０.０４重量％の抗泡エマ
ルションＳＥ２。
以下ものを用いる：０.１〜８.０重量％、特に３.０重
量％のタルク、０.１〜８.０重量％、特に１.０重量％
の可塑剤としてのジエチルフタレート、および随意に
０.０１〜０.５重量％、特に０.０４重量％の抗泡エマ
ルションＳＥ２。
【００３０】被覆されたペレットは従来の方法によって
圧縮してタブレットとすることができ、該タブレットは
４００ｍｇのＳ(＋)イブプロフェンにつき７３〜４１０
ｍｇ、好ましくは２４０〜２６０ｍｇの、そして特に好
ましくは２５０ｍｇの少なくとも１つのタブレット形成
補助剤を含有している。
圧縮してタブレットとすることができ、該タブレットは
４００ｍｇのＳ(＋)イブプロフェンにつき７３〜４１０
ｍｇ、好ましくは２４０〜２６０ｍｇの、そして特に好
ましくは２５０ｍｇの少なくとも１つのタブレット形成
補助剤を含有している。
【００３１】タブレット形成補助剤としては、特に微晶
質セルロース、エンコンプレス(Emcompress)のごときリ
ン酸水素カルシウム、ラクトース、コーンスターチのご
ときでんぷん、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌのごときクロスカー
メロースナトリウム（sodiumcrosscarmellose)、プリモ
ジェルのごときスターチグリコレートナトリウム、ＰＶ
Ｐ、ＨＰＭＣ、ステアリン酸マグネシウム、クチナ(Cut
ina)ＨＲのごとき水素化キャスターオイル、アエロジル
２００のごとき二酸化シリコン、塩化カリウム、塩化カ
ルシウム、塩化ナトリウム、くえん酸ナトリウム、アジ
ピン酸カリウム、乳酸カルシウムおよび／またはくえん
酸カリウムまたはこれらの混合物が挙げられる。
質セルロース、エンコンプレス(Emcompress)のごときリ
ン酸水素カルシウム、ラクトース、コーンスターチのご
ときでんぷん、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌのごときクロスカー
メロースナトリウム（sodiumcrosscarmellose)、プリモ
ジェルのごときスターチグリコレートナトリウム、ＰＶ
Ｐ、ＨＰＭＣ、ステアリン酸マグネシウム、クチナ(Cut
ina)ＨＲのごとき水素化キャスターオイル、アエロジル
２００のごとき二酸化シリコン、塩化カリウム、塩化カ
ルシウム、塩化ナトリウム、くえん酸ナトリウム、アジ
ピン酸カリウム、乳酸カルシウムおよび／またはくえん
酸カリウムまたはこれらの混合物が挙げられる。
【００３２】上記のうち、タブレット形成補助剤の混合
物として特に好ましいのは微晶質セルロース、コーンス
ターチ、ＰＶＰ、ステアリン酸マグネシウム、二酸化シ
リコンおよび塩化カリウムからなる処方である。
物として特に好ましいのは微晶質セルロース、コーンス
ターチ、ＰＶＰ、ステアリン酸マグネシウム、二酸化シ
リコンおよび塩化カリウムからなる処方である。
【００３３】１個のタブレットには５０〜８００ｍｇ、
好ましくは１００〜６００ｍｇ、および特に好ましくは
４００ｍｇのＳ(＋)イブプロフェンを含有していてもよ
い。４００ｍｇのＳ(＋)−イブプロフェンを含有してい
るタブレットにはタブレット形成補助剤として好ましく
は６０ｍｇから２００ｍｇの、特に好ましくは１６０ｍ
ｇの微晶質セルロース、１０ｍｇから８０ｍｇ、好まし
くは４０ｍｇのコーンスターチ、１ｍｇから４０ｍｇ、
好ましくは１４ｍｇのＰＶＰ、１ｍｇから２０ｍｇ、好
ましくは８ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１ｍｇか
ら３０ｍｇ、好ましくは１４ｍｇの二酸化シリコンおよ
び０.１ｍｇから４０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇの塩化
カリウムを含有する。
好ましくは１００〜６００ｍｇ、および特に好ましくは
４００ｍｇのＳ(＋)イブプロフェンを含有していてもよ
い。４００ｍｇのＳ(＋)−イブプロフェンを含有してい
るタブレットにはタブレット形成補助剤として好ましく
は６０ｍｇから２００ｍｇの、特に好ましくは１６０ｍ
ｇの微晶質セルロース、１０ｍｇから８０ｍｇ、好まし
くは４０ｍｇのコーンスターチ、１ｍｇから４０ｍｇ、
好ましくは１４ｍｇのＰＶＰ、１ｍｇから２０ｍｇ、好
ましくは８ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１ｍｇか
ら３０ｍｇ、好ましくは１４ｍｇの二酸化シリコンおよ
び０.１ｍｇから４０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇの塩化
カリウムを含有する。
【００３４】本発明のタブレットの、ＵＳＰ XXIIの条
件の下でのイン・ビトロ崩壊時間は２分以下であり、Ｕ
ＳＰ XXII条件下で本発明のタブレットから活性成分Ｓ
(＋)イブプロフェンが２０分以内に９０％以上放出され
る（ＵＳＰ XXII第１７８４／８５頁、リン酸緩衝液、
ｐＨ７.２）。
件の下でのイン・ビトロ崩壊時間は２分以下であり、Ｕ
ＳＰ XXII条件下で本発明のタブレットから活性成分Ｓ
(＋)イブプロフェンが２０分以内に９０％以上放出され
る（ＵＳＰ XXII第１７８４／８５頁、リン酸緩衝液、
ｐＨ７.２）。
【００３５】所望により被覆されたペレットをカプセル
に充填してもよい。活性成分、すなわちＳ(＋)エナンチ
オマーが助剤に比較して高含量であるため、例えば４０
０ｍｇのＳ(＋)イブプロフェンを、嚥下するのに最も容
易であるサイズ０のカプセルに詰めることが可能であ
る。
に充填してもよい。活性成分、すなわちＳ(＋)エナンチ
オマーが助剤に比較して高含量であるため、例えば４０
０ｍｇのＳ(＋)イブプロフェンを、嚥下するのに最も容
易であるサイズ０のカプセルに詰めることが可能であ
る。
【００３６】本発明のペレットをヒトおよび動物に投与
する際、同じ血漿レベルとするためにラセミ体を用いる
場合に比べて活性成分の量を少なくとも２５％減らすこ
とが可能である。
する際、同じ血漿レベルとするためにラセミ体を用いる
場合に比べて活性成分の量を少なくとも２５％減らすこ
とが可能である。
【００３７】以下の比較例Ａ−Ｆは通常の助剤を用いた
ペレット化実験の不成功例を示す。実施例１〜１１は本
発明をより詳細に説明するものである。実施例および比
較例のデータの数値は他に記載がない場合には重量％を
示す。
ペレット化実験の不成功例を示す。実施例１〜１１は本
発明をより詳細に説明するものである。実施例および比
較例のデータの数値は他に記載がない場合には重量％を
示す。
【００３８】比較例Ａ 成分 重量％ Ｓ(＋)イブプロフェン ９７.３５ メトロース90SH3000 ０.１５ （ヒドロキシプロピルメチルセルロース） ＰＥＧ４０００ ２.００ ツイン８０ ０.５０ 純水 十分量
【００３９】活性成分および助剤を混合した。水溶性Ｐ
ＥＧおよび界面活性剤ツインを混合してＳ(＋)イブプロ
フェンの溶解性を改善させた。この混合物を純水と共に
ディオスナミキサーまたはロータリープロセッサー内に
通常の方法で所望の大きさのペレットが得られるまで噴
霧した。得られたペレットを乾燥させ、ふるい（nutati
ng sieve)で分級した。
ＥＧおよび界面活性剤ツインを混合してＳ(＋)イブプロ
フェンの溶解性を改善させた。この混合物を純水と共に
ディオスナミキサーまたはロータリープロセッサー内に
通常の方法で所望の大きさのペレットが得られるまで噴
霧した。得られたペレットを乾燥させ、ふるい（nutati
ng sieve)で分級した。
【００４０】得られたペレットからのＵＳＰ XXII(リン
酸緩衝液、ｐＨ７.２)条件下におけるイン・ビトロ放出
の結果を図１に示した。図１ではペレット溶解状態が十
分でないことが示されている。
酸緩衝液、ｐＨ７.２)条件下におけるイン・ビトロ放出
の結果を図１に示した。図１ではペレット溶解状態が十
分でないことが示されている。
【００４１】比較例Ｂ 成分 重量％ Ｓ(＋)イブプロフェン ９５.００ 微晶質セルロース １.５ ファーマコート606(HPMC) １.００ ＰＥＧ４０００ ２.０ ツイン８０ ０.５０ 純水 十分量
【００４２】活性成分および助剤を混合した。水溶性Ｐ
ＥＧと界面活性剤ツインはＳ(＋)イブプロフェンの溶解
性を改善するために混合した。混合物は純水と共にディ
オスナミキサーまたはロータリープロセッサー内に通常
の方法で所望の大きさのペレットが得られるまで噴霧し
た。得られたペレットは乾燥させ、ふるいで分級した。
ＥＧと界面活性剤ツインはＳ(＋)イブプロフェンの溶解
性を改善するために混合した。混合物は純水と共にディ
オスナミキサーまたはロータリープロセッサー内に通常
の方法で所望の大きさのペレットが得られるまで噴霧し
た。得られたペレットは乾燥させ、ふるいで分級した。
【００４３】得られたペレットからのＵＳＰ XXII(リン
酸緩衝液、ｐＨ７.２)条件下におけるイン・ビトロ放出
の結果を図２に示した。図２ではペレット溶解状態が十
分でないことが示されている。
酸緩衝液、ｐＨ７.２)条件下におけるイン・ビトロ放出
の結果を図２に示した。図２ではペレット溶解状態が十
分でないことが示されている。
【００４４】比較例Ｃ 成分 重量％ Ｓ(＋)イブプロフェン ９０.００ 微晶質セルロース ４.５ ファーマコート606 １.００ ＰＥＧ４０００ ４.０ ツイン８０ ０.５ 純水 十分量
【００４５】活性成分および助剤を混合した。水溶性Ｐ
ＥＧと界面活性剤ツインはＳ(＋)イブプロフェンの溶解
性を改善するために混合した。混合物は純水と共にディ
オスナミキサーまたはロータリープロセッサー内に通常
の方法で所望の大きさのペレットが得られるまで噴霧し
た。得られたペレットは乾燥させ、ふるいで分級した。
ＥＧと界面活性剤ツインはＳ(＋)イブプロフェンの溶解
性を改善するために混合した。混合物は純水と共にディ
オスナミキサーまたはロータリープロセッサー内に通常
の方法で所望の大きさのペレットが得られるまで噴霧し
た。得られたペレットは乾燥させ、ふるいで分級した。
【００４６】得られたペレットからのＵＳＰ XXII(リン
酸緩衝液、ｐＨ７.２)条件下におけるイン・ビトロ放出
の結果を図３に示した。図３ではペレット溶解状態が十
分でないことが示されている。
酸緩衝液、ｐＨ７.２)条件下におけるイン・ビトロ放出
の結果を図３に示した。図３ではペレット溶解状態が十
分でないことが示されている。
【００４７】比較例Ｄ 成分 重量％ Ｓ(＋)イブプロフェン ７０.００ 微晶質セルロース １５.００ ラクトース １５.００ 純水 十分量
【００４８】活性成分および助剤を混合した。混合物は
純水と共にディオスナミキサーまたはロータリープロセ
ッサー内に通常の方法で所望の大きさのペレットが得ら
れるまで噴霧した。得られたペレットは乾燥させ、ふる
いで分級した。
純水と共にディオスナミキサーまたはロータリープロセ
ッサー内に通常の方法で所望の大きさのペレットが得ら
れるまで噴霧した。得られたペレットは乾燥させ、ふる
いで分級した。
【００４９】得られたペレットからのＵＳＰ XXII(リン
酸緩衝液、ｐＨ７.２)条件下におけるイン・ビトロ放出
の結果を図４に示した。図４ではペレット溶解状態が助
剤の割合が３０％にまで増えてもまだ十分でないことが
示されている。
酸緩衝液、ｐＨ７.２)条件下におけるイン・ビトロ放出
の結果を図４に示した。図４ではペレット溶解状態が助
剤の割合が３０％にまで増えてもまだ十分でないことが
示されている。
【００５０】比較例Ｅ Ｓ(＋)イブプロフェン ７５.００ ラクトース １５.００ ＰＥＧ４０００ １０.００ 純水 十分量
【００５１】活性成分および助剤を混合した。混合物は
純水と共にディオスナミキサーまたはロータリープロセ
ッサー内に通常の方法で所望の大きさのペレットが得ら
れるまで噴霧した。得られたペレットは乾燥させ、ふる
いで分級した。
純水と共にディオスナミキサーまたはロータリープロセ
ッサー内に通常の方法で所望の大きさのペレットが得ら
れるまで噴霧した。得られたペレットは乾燥させ、ふる
いで分級した。
【００５２】得られたペレットからのＵＳＰ XXII(リン
酸緩衝液、ｐＨ７.２)条件下におけるイン・ビトロ放出
の結果を図５に示した。図５ではペレット溶解状態が助
剤の割合が２５％にまで増えてもまだ十分でないことが
示されている。
酸緩衝液、ｐＨ７.２)条件下におけるイン・ビトロ放出
の結果を図５に示した。図５ではペレット溶解状態が助
剤の割合が２５％にまで増えてもまだ十分でないことが
示されている。
【００５３】比較例Ｆ 成分 重量％ Ｓ(＋)イブプロフェン ７５.００ 微晶質セルロース １５.００ ＰＥＧ４０００ １０.００ 純水 十分量
【００５４】活性成分および補助成分を混合した。混合
物は純水と共にディオスナミキサーまたはロータリープ
ロセッサー内に通常の方法で所望の大きさのペレットが
得られるまで噴霧した。得られたペレットは乾燥させ、
ふるいで分級した。
物は純水と共にディオスナミキサーまたはロータリープ
ロセッサー内に通常の方法で所望の大きさのペレットが
得られるまで噴霧した。得られたペレットは乾燥させ、
ふるいで分級した。
【００５５】得られたペレットからのＵＳＰ XXII(リン
酸緩衝液、ｐＨ７.２)条件下におけるイン・ビトロ放出
の結果を図６に示した。図６ではペレット溶解状態が助
剤の割合が２５％にまで増えてもまだ十分でないことが
示されている。
酸緩衝液、ｐＨ７.２)条件下におけるイン・ビトロ放出
の結果を図６に示した。図６ではペレット溶解状態が助
剤の割合が２５％にまで増えてもまだ十分でないことが
示されている。
【００５６】実施例１ 成分 重量％ Ｓ(＋)イブプロフェン ９５.０ 炭酸ナトリウム ２.０ ＨＰＭＣ ３.０ 純水 十分量
【００５７】Ｓ(＋)イブプロフェン、炭酸ナトリウムお
よびＨＰＭＣを混合した。この混合物を純水と共に、デ
ィオスナミキサーまたはロータリープロセッサー内に従
来の方法で所望の大きさのペレットを得るまで噴霧し
た。得られたペレットを乾燥し、ふるいで分級した。
よびＨＰＭＣを混合した。この混合物を純水と共に、デ
ィオスナミキサーまたはロータリープロセッサー内に従
来の方法で所望の大きさのペレットを得るまで噴霧し
た。得られたペレットを乾燥し、ふるいで分級した。
【００５８】この処方によりＵＳＰ XXII(リン酸緩衝
液、ｐＨ７.２)の条件下におけるペレットからの放出を
実際に加速することに成功した。図７は助剤の割合が５
％しかない場合に、より迅速な放出が認められることを
示す。
液、ｐＨ７.２)の条件下におけるペレットからの放出を
実際に加速することに成功した。図７は助剤の割合が５
％しかない場合に、より迅速な放出が認められることを
示す。
【００５９】実施例２ 成分 重量％ Ｓ(＋)イブプロフェン ９７.０ 二酸化シリコン １.０ 炭酸ナトリウム ２.０ 純水 十分量
【００６０】Ｓ(＋)イブプロフェン、二酸化シリコンお
よび炭酸ナトリウムを混合した。この混合物を純水と共
に、ディオスナミキサーまたはロータリープロセッサー
内に従来の方法で所望の大きさのペレットを得るまで噴
霧した。得られたペレットを乾燥し、ふるいで分級し
た。
よび炭酸ナトリウムを混合した。この混合物を純水と共
に、ディオスナミキサーまたはロータリープロセッサー
内に従来の方法で所望の大きさのペレットを得るまで噴
霧した。得られたペレットを乾燥し、ふるいで分級し
た。
【００６１】助剤の割合が３％のみであるこの処方によ
り、ＵＳＰ XXII(リン酸緩衝液、ｐＨ７.２)の条件下に
おいて９０％のＳ(＋)イブプロフェンを２０分以内で放
出することができた。
り、ＵＳＰ XXII(リン酸緩衝液、ｐＨ７.２)の条件下に
おいて９０％のＳ(＋)イブプロフェンを２０分以内で放
出することができた。
【００６２】実施例３ 成分 重量％ Ｓ(＋)イブプロフェン ９０.０ 微晶質セルロース ４.０ ラクトース ４.０ １０％水酸化カリウム ２０.０ 純水 十分量
【００６３】Ｓ(＋)イブプロフェン、微晶質セルロース
およびラクトースを混合した。この混合物を水酸化カリ
ウムと共に、続いて純水と共にディオスナミキサーまた
はロータリープロセッサー内に従来の方法で所望の大き
さのペレットを得るまで噴霧した。得られたペレットを
乾燥し、ふるいで分級した。
およびラクトースを混合した。この混合物を水酸化カリ
ウムと共に、続いて純水と共にディオスナミキサーまた
はロータリープロセッサー内に従来の方法で所望の大き
さのペレットを得るまで噴霧した。得られたペレットを
乾燥し、ふるいで分級した。
【００６４】実施例４ 成分 重量％ Ｓ(＋)イブプロフェン ９２.０ 微晶質セルロース ５.０ ＨＰＭＣ １.０ リン酸水素二ナトリウム ３.０ 純水 十分量
【００６５】Ｓ(＋)イブプロフェン、微晶質セルロー
ス、ＨＰＭＣおよびリン酸水素二ナトリウムを混合し
た。この混合物を純水と共にディオスナミキサーまたは
ロータリープロセッサー内に従来の方法で所望の大きさ
のペレットを得るまで噴霧した。得られたペレットを乾
燥し、ふるいで分級した。
ス、ＨＰＭＣおよびリン酸水素二ナトリウムを混合し
た。この混合物を純水と共にディオスナミキサーまたは
ロータリープロセッサー内に従来の方法で所望の大きさ
のペレットを得るまで噴霧した。得られたペレットを乾
燥し、ふるいで分級した。
【００６６】実施例５ （胃液抵抗性被覆） 成分 重量部 Ｓ(＋)イブプロフェンペレット １００.０ 純水 １２.３ 抗泡エマルションＳＥ２ ０.０４ 二酸化シリコン ３.０ ジエチルフタレート １.０ ユードラジットＬ３０Ｄ ２５.０（ＬＳ＝１２.５％） （ＬＳ＝ラッカー固形分）
【００６７】抗泡性エマルションと二酸化シリコンを純
水中に懸濁させ、ジエチルフタレートと共にその後ゆっ
くり撹拌しながらユードラジット内へ添加した。流動床
グラニュレーター（fluidized bed granulator，ＦＢ
Ｇ）内でペレットにこの懸濁液を噴霧した。
水中に懸濁させ、ジエチルフタレートと共にその後ゆっ
くり撹拌しながらユードラジット内へ添加した。流動床
グラニュレーター（fluidized bed granulator，ＦＢ
Ｇ）内でペレットにこの懸濁液を噴霧した。
【００６８】実施例６ （保護被覆） 成分 重量部 Ｓ(＋)イブプロフェンペレット １００.０ ＨＰＭＣ ２.０ タルク ２.０ 純水 ２２.０ ＬＳ＝４.０％ ＨＰＭＣとタルクを純水内に懸濁した。ペレットにこの
懸濁液をＦＢＧ内で噴霧した。
懸濁液をＦＢＧ内で噴霧した。
【００６９】実施例７ （徐放性ペレット） 成分 重量部 Ｓ(＋)イブプロフェンペレット １００.０ 純水 ２６.０ 抗泡性エマルションＳＥ２ ０.０２ タルク ３.０ ジエチルフタレート １.０ ユードラジットＲＳ３０Ｄ ２０.０ ＬＳ＝１０.０％
【００７０】タルクと抗泡性エマルションを純水内に懸
濁させた。この懸濁液とジエチルフタレートを掻き混ぜ
ながらユードラジット内に添加し、その後ペレットに得
られた懸濁液をＦＢＧ内で噴霧した。
濁させた。この懸濁液とジエチルフタレートを掻き混ぜ
ながらユードラジット内に添加し、その後ペレットに得
られた懸濁液をＦＢＧ内で噴霧した。
【００７１】実施例８ （値はタブレット当たりの数値を示す） 成分 ｍｇ Ｓ(＋)イブプロフェンペレット ４２９.０ （被覆ずみ、９３.２％ＡＳ） 微晶質セルロース １６０.０ コーンスターチ ４０.０ 塩化カリウム １５.０ ＰＶＰ １４.０ ステアリン酸マグネシウム ６.０ 二酸化シリコン １４.０ (AS＝活性成分)
【００７２】混合物を直接圧縮してタブレットを作製し
た。得られたタブレットは２分以内で分解し（ＵＳＰ X
XII第1577頁の条件下)、ＵＳＰ XXII第1577頁の条件下
(リン酸緩衝液、ｐＨ7.2)において、２０分以内に９０
％以上のＳ(＋)イブプロフェン活性成分の放出を示し
た。
た。得られたタブレットは２分以内で分解し（ＵＳＰ X
XII第1577頁の条件下)、ＵＳＰ XXII第1577頁の条件下
(リン酸緩衝液、ｐＨ7.2)において、２０分以内に９０
％以上のＳ(＋)イブプロフェン活性成分の放出を示し
た。
【００７３】以下の補助成分は塩化カリウムに代えてま
たはこれらのうち幾つかを組み合わせて用いることがで
きる：塩化ナトリウム、塩化カルシウム、クエン酸ナト
リウム、リン酸水素カリウム、アジピン酸カリウム、乳
酸カルシウムおよびくえん酸カリウム。５０ｍｇ、１０
０ｍｇ、２００ｍｇ、６００ｍｇおよび８００ｍｇのタ
ブレットに対して、成分の量は上記データの割合で計算
する。
たはこれらのうち幾つかを組み合わせて用いることがで
きる：塩化ナトリウム、塩化カルシウム、クエン酸ナト
リウム、リン酸水素カリウム、アジピン酸カリウム、乳
酸カルシウムおよびくえん酸カリウム。５０ｍｇ、１０
０ｍｇ、２００ｍｇ、６００ｍｇおよび８００ｍｇのタ
ブレットに対して、成分の量は上記データの割合で計算
する。
【００７４】実施例９ （データはタブレット当たりの数値を示す） 成分 ｍｇ Ｓ(＋)イブプロフェンペレット ４２９.０ （被覆ずみ、ＡＳは９３.２％） エンコンプレス(Emcompress) １４０.０ Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ ５０.０ ＨＰＭＣ ２０.０ クチナHR(Cutina HR) ８.０ 二酸化シリコン １０.０
【００７５】混合物は通常の方法にて直接タブレットに
圧縮した。２つの異なるバッチで試験したところ、ＵＳ
Ｐ XXII（リン酸緩衝液、ｐＨ７.２）の条件下、活性成
分の放出は２０分以内で再び９０％以上を認めた（図８
参照）。
圧縮した。２つの異なるバッチで試験したところ、ＵＳ
Ｐ XXII（リン酸緩衝液、ｐＨ７.２）の条件下、活性成
分の放出は２０分以内で再び９０％以上を認めた（図８
参照）。
【００７６】実施例１０ （カプセルに充填されたペレット） 成分 （ｍｇ） Ｓ(＋)イブプロフェンのペレット ４１３.０ （未被覆、９７％ＡＳ）ペレットは実施例２に基づいて
調製し、カプセル充填機上でサイズ０の硬質ゼラチンカ
プセルに充填した。
調製し、カプセル充填機上でサイズ０の硬質ゼラチンカ
プセルに充填した。
【００７７】上記の条件下（ＵＳＰ XXII、リン酸緩衝
液、ｐＨ７.２）これらのペレットから放出される活性
成分は、２０分以内で再び９０％以上のＳ(＋)イブプロ
フェンの放出を認めた。
液、ｐＨ７.２）これらのペレットから放出される活性
成分は、２０分以内で再び９０％以上のＳ(＋)イブプロ
フェンの放出を認めた。
【００７８】実施例１１ 実施例８の方法により調製されたタブレット、実施例２
の方法により作製したペレットを用い、実施例５と同様
の方法により被覆した本実施例のタブレットからのＵＳ
Ｐ XXII（リン酸緩衝液、ｐＨ７.２）の条件下における
インビトロの放出をそれぞれ図９〜１１にグラフで示し
た。本実施例の被覆剤として以下の処方を用いた：
の方法により作製したペレットを用い、実施例５と同様
の方法により被覆した本実施例のタブレットからのＵＳ
Ｐ XXII（リン酸緩衝液、ｐＨ７.２）の条件下における
インビトロの放出をそれぞれ図９〜１１にグラフで示し
た。本実施例の被覆剤として以下の処方を用いた：
【００７９】 成分 重量部 Ｓ(＋)イブプロフェン １００ 純水 １８.９ 抗泡エマルションＳＥ２ ０.０４４ 二酸化シリコン ０.４ 二酸化チタン ０.４ ユードラジットＬ３０Ｄ １０.０
【００８０】図９は調製直後（曲線Ａ）、および調製か
ら３カ月後（２５℃、相対湿度６０％にて保存；曲線
Ｂ）における２００ｍｇのタブレットからの放出を示
す。図１０および１１は同じ実験を４００ｍｇおよび６
００ｍｇのタブレットで行った結果をそれぞれ示す。曲
線は活性成分の放出の保存による変化が有意でないこと
を示す。
ら３カ月後（２５℃、相対湿度６０％にて保存；曲線
Ｂ）における２００ｍｇのタブレットからの放出を示
す。図１０および１１は同じ実験を４００ｍｇおよび６
００ｍｇのタブレットで行った結果をそれぞれ示す。曲
線は活性成分の放出の保存による変化が有意でないこと
を示す。
【００８１】実施例１２ 本発明のペレットを充填した２００ｍｇのカプセル、お
よびこのペレットを２００ｍｇ、４００ｍｇおよび６０
０ｍｇのタブレットに成形した薬剤のＳ(＋)イブプロフ
ェンの生物学的有効性を、市販の４００ｍｇ、８００ｍ
ｇおよび１２００ｍｇのブルフェン（Brufen)の被覆タ
ブレット剤であるイブプロフェンのラセミ体と比較し
た。試験は１８被検者によって行なった。異なった３日
に１、２または３個の２００ｍｇのＳ(＋)イブプロフェ
ンを含有するペレット充填カプセルを投与、またはそれ
ぞれの場合に２００ｍｇ、４００ｍｇあるいは６００ｍ
ｇのＳ(＋)イブプロフェンを含有するタブレットを１個
投与、またはそれぞれの場合にイブプロフェンのラセミ
体４００ｍｇを含有するタブレットを１、２または３個
投与した。結果を図１２〜１７に記載した。
よびこのペレットを２００ｍｇ、４００ｍｇおよび６０
０ｍｇのタブレットに成形した薬剤のＳ(＋)イブプロフ
ェンの生物学的有効性を、市販の４００ｍｇ、８００ｍ
ｇおよび１２００ｍｇのブルフェン（Brufen)の被覆タ
ブレット剤であるイブプロフェンのラセミ体と比較し
た。試験は１８被検者によって行なった。異なった３日
に１、２または３個の２００ｍｇのＳ(＋)イブプロフェ
ンを含有するペレット充填カプセルを投与、またはそれ
ぞれの場合に２００ｍｇ、４００ｍｇあるいは６００ｍ
ｇのＳ(＋)イブプロフェンを含有するタブレットを１個
投与、またはそれぞれの場合にイブプロフェンのラセミ
体４００ｍｇを含有するタブレットを１、２または３個
投与した。結果を図１２〜１７に記載した。
【００８２】図１２は測定した被験者の血漿中における
Ｓ(＋)イブプロフェンの濃度（血漿時間／濃度曲線の領
域として示される＝ＡＵＧｈ＊ｍｇ／ｌ）の投与したラ
セミ体の用量に対する比率を示す。図１３及び図１４は
本発明のペレットをタブレットとしたものおよび本発明
のペレットをカプセルに充填したものの血漿中における
Ｓ(＋)イブプロフェンの量の投与量に対する比率の平均
をそれぞれ示す。各グラフにおいて、血漿中に認められ
るＳ(＋)イブプロフェンは投与量と共に増加する。図１
５は本発明のペレットをタブレットとしたものおよびカ
プセルに充填したものが試験した濃度範囲では生物学的
に等価であることを示す。図１６は本発明のペレットを
カプセルに充填したものを投与した後、およびラセミ体
を含有する被覆したタブレットであるブルフェンを投与
した後の血漿中のＳ(＋)イブプロフェン濃度を比較して
いる。図１７は同じ比較を本発明のペレットをタブレッ
トとしたものを用いて行った結果である。以下の比率は
回帰分析を用いて算出した（平均および９５％信頼限
界）： 本発明のタブレット／被覆タブレット（ブルフェン）＝
０.６８（０.６２〜０.７３） 本発明のカプセル／被覆タブレット（ブルフェン）＝
０.６７（０.６１〜０.７３）
Ｓ(＋)イブプロフェンの濃度（血漿時間／濃度曲線の領
域として示される＝ＡＵＧｈ＊ｍｇ／ｌ）の投与したラ
セミ体の用量に対する比率を示す。図１３及び図１４は
本発明のペレットをタブレットとしたものおよび本発明
のペレットをカプセルに充填したものの血漿中における
Ｓ(＋)イブプロフェンの量の投与量に対する比率の平均
をそれぞれ示す。各グラフにおいて、血漿中に認められ
るＳ(＋)イブプロフェンは投与量と共に増加する。図１
５は本発明のペレットをタブレットとしたものおよびカ
プセルに充填したものが試験した濃度範囲では生物学的
に等価であることを示す。図１６は本発明のペレットを
カプセルに充填したものを投与した後、およびラセミ体
を含有する被覆したタブレットであるブルフェンを投与
した後の血漿中のＳ(＋)イブプロフェン濃度を比較して
いる。図１７は同じ比較を本発明のペレットをタブレッ
トとしたものを用いて行った結果である。以下の比率は
回帰分析を用いて算出した（平均および９５％信頼限
界）： 本発明のタブレット／被覆タブレット（ブルフェン）＝
０.６８（０.６２〜０.７３） 本発明のカプセル／被覆タブレット（ブルフェン）＝
０.６７（０.６１〜０.７３）
【００８３】
【発明の効果】本発明のペレットをタブレットとしたも
のまたはカプセルに充填したものを用いることにより、
同じ血中濃度を得るための用量はラセミ体と比較してお
よそ１／３に減少することができる。この好ましい結果
はＳ(＋)イブプロフェンを迅速放出という特性を有する
本発明の製剤処方にて処方することにより得られる。
のまたはカプセルに充填したものを用いることにより、
同じ血中濃度を得るための用量はラセミ体と比較してお
よそ１／３に減少することができる。この好ましい結果
はＳ(＋)イブプロフェンを迅速放出という特性を有する
本発明の製剤処方にて処方することにより得られる。
【図１】 比較例Ａの結果を示すグラフである。
【図２】 比較例Ｂの結果を示すグラフである。
【図３】 比較例Ｃの結果を示すグラフである。
【図４】 比較例Ｄの結果を示すグラフである。
【図５】 比較例Ｅの結果を示すグラフである。
【図６】 比較例Ｆの結果を示すグラフである。
【図７】 実施例１の結果を示すグラフである。
【図８】 実施例９の結果を示すグラフである。
【図９】 実施例１１の２００ｍｇのタブレットからの
イン・ビトロ放出の結果を示すグラフである。
イン・ビトロ放出の結果を示すグラフである。
【図１０】 実施例１１の４００ｍｇのタブレットから
のイン・ビトロ放出の結果を示すグラフである。
のイン・ビトロ放出の結果を示すグラフである。
【図１１】 実施例１１の６００ｍｇのタブレットから
のイン・ビトロ放出の結果を示すグラフである。
のイン・ビトロ放出の結果を示すグラフである。
【図１２】 実施例１２のラセミ体を投与した場合の血
漿中のＳ(＋)イブプロフェン濃度を示すグラフである。
漿中のＳ(＋)イブプロフェン濃度を示すグラフである。
【図１３】 実施例１２の本発明のタブレットを投与し
た場合の血漿中のＳ(＋)イブプロフェン濃度を示すグラ
フである。
た場合の血漿中のＳ(＋)イブプロフェン濃度を示すグラ
フである。
【図１４】 実施例１２の本発明のカプセル剤を投与し
た場合の血漿中のＳ(＋)イブプロフェン濃度を示すグラ
フである。
た場合の血漿中のＳ(＋)イブプロフェン濃度を示すグラ
フである。
【図１５】 実施例１２の本発明のタブレット剤および
カプセル剤を投与した場合の血漿中のＳ(＋)イブプロフ
ェン濃度を示すグラフである。
カプセル剤を投与した場合の血漿中のＳ(＋)イブプロフ
ェン濃度を示すグラフである。
【図１６】 実施例１２の本発明のタブレット剤とラセ
ミ体製剤とを投与した場合の血漿中のＳ(＋)イブプロフ
ェン濃度を示すグラフである。
ミ体製剤とを投与した場合の血漿中のＳ(＋)イブプロフ
ェン濃度を示すグラフである。
【図１７】 実施例１２の本発明のカプセル剤とラセミ
体製剤とを投与した場合の血漿中のＳ(＋)イブプロフェ
ン濃度を示すグラフである。
体製剤とを投与した場合の血漿中のＳ(＋)イブプロフェ
ン濃度を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/02 Ｚ 7433−4Ｃ (72)発明者 ロルフ・ディーター・ユーフ スイス、ツェーハー−4612ヴァンゲン・ベ ー・オルテン、シェングゲリシュトラーセ 32番
Claims (19)
- 【請求項１】 Ｓ(＋)イブプロフェンを９０.０〜９９.
０重量％および塩基性無機塩または水酸化アルカリ金属
希薄溶液を０.１〜１０.０重量％を含有するＳ(＋)イブ
プロフェンのペレット。 - 【請求項２】 Ｓ(＋)イブプロフェンを９６.０〜９８.
０重量％、特に９７重量％と塩基性無機塩または水酸化
アルカリ金属希薄溶液を１.０〜３.０重量％、特に２.
０重量％含有する請求項１記載のペレット。 - 【請求項３】 塩基性無機塩として炭酸ナトリウムおよ
び／またはリン酸水素二ナトリウムおよび／または炭酸
カリウムを含有している、または水酸化アルカリ金属希
薄溶液として水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カ
リウム溶液を含有している請求項１または２記載のペレ
ット。 - 【請求項４】 少なくとも１の助剤を０.１〜５.０重量
％、特に２.０重量％含有している請求項１から３いず
れかに記載のペレット。 - 【請求項５】 助剤が微晶質セルロース、ラクトース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／または好
ましくは二酸化シリコンである請求項４記載のペレッ
ト。 - 【請求項６】 Ｓ(＋)イブプロフェンを９０.０〜９９.
０重量％、特に９７.０重量％、二酸化シリコンを０.１
〜５.０重量％、好ましくは１重量％および炭酸ナトリ
ウムを０.１〜１０.０重量％、特に２.０重量％含有す
る請求項１〜５記載のペレット。 - 【請求項７】 保護用被覆剤、好ましくはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロロリドン、ポリビニルアセテート、
メチルセルロースまたはこれらの混合物を０.１〜１０.
０重量％またはメタクリル酸および／またはユードラジ
ットＬ３０Ｄのごときエチルアクリレートを０.１〜２
０.０重量％、好ましくは１０.０重量％、および／また
は胃液抵抗性被覆剤、好ましくはユードラジットＬ３０
Ｄ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートま
たはセルロースアセテート−フタレートまたはこれらの
混合物を０.１〜６０.０重量％、好ましくは２５.０重
量％、および／または徐放性被覆剤、好ましくはユード
ラジットＮＥ３０Ｄ、ユードラジットＲＳ３０Ｄ、ユー
ドラジットＲＬ３０Ｄまたはエチルセルロースまたはこ
れらの混合物を０.１〜５０.０重量％、好ましくは２
０.０重量％含有している請求項１から６いずれかに記
載のペレット。 - 【請求項８】 保護用被覆剤として、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースとタルクまたはユードラジットＬ３
０Ｄとタルク、二酸化チタンおよび／または二酸化シリ
コンの組み合わせ、および随意に抗泡エマルション、ジ
エチルフタレートおよび／またはポリエチレングリコー
ル、および／または胃液抵抗性被覆剤としてユードラジ
ットＬ３０Ｄ、ジエチルフタレート、二酸化シリコンお
よび随意に抗泡エマルションＳＥ２の組み合わせを含有
する請求項７記載のペレット。 - 【請求項９】 保護用被覆剤がヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの場合、タルクを０.１〜０.８重量％、特
に２.０重量％含有しており、ユードラジットＬ３０Ｄ
の場合、二酸化シリコンおよび二酸化チタンをそれぞれ
０.１〜８.０重量％、特に０.４重量％、およびポリエ
チレングリコールを０.１〜８.０重量％、特に０.２重
量％を含有する処方の助剤を含有し、被覆剤が胃液抵抗
性である場合、二酸化シリコン０.１〜８.０重量％、特
に３.０重量％およびジエチルフタレートを０.１〜８.
０重量％、特に１.０重量％を含有する処方の助剤を含
有し、徐放性被覆剤の場合、タルクを０.１〜８.０重量
％、特に３.０重量％およびジエチルフタレートを０.１
〜８.０重量％、特に１.０重量％含有する処方の助剤を
含有する請求項７または８記載のペレット。 - 【請求項１０】 Ｓ(＋)イブプロフェン４００ｍｇにつ
き７３.０〜４１０.０ｍｇ、好ましくは２４０.０〜２
６０.０ｍｇおよび特に好ましくは２５０.０ｍｇの少な
くとも１のタブレット成形補助剤を含有する請求項１か
ら９いずれかに記載の被覆したペレットを含有するタブ
レット。 - 【請求項１１】 微晶質セルロース、リン酸水素カルシ
ウム、ラクトース、コーンスターチ、ナトリウムクロス
カーメロース、ナトリウムスターチグリコレート、ポリ
ビニルピロロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ステアリン酸マグネシウム、水素化ヒマシ油、二
酸化シリコン、アエロジル２００、塩化カリウム、塩化
カルシウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ア
ジピン酸カリウム、乳酸カルシウムおよび／またはクエ
ン酸カリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択
されるタブレット形成補助剤を含有する請求項１０記載
のタブレット。 - 【請求項１２】 タブレット成形補助剤が微晶質セルロ
ース、コーンスターチ、ポリビニルピロロリドン、ステ
アリン酸マグネシウム、二酸化シリコンおよび塩化カリ
ウムからなる処方である請求項１０または１１記載のタ
ブレット。 - 【請求項１３】 請求項１〜９いずれかに記載のＳ(＋)
−イブプロフェンのペレットを５０〜８００ｍｇ、好ま
しくは１００〜４００ｍｇ、微晶質セルロースを１５〜
５０重量％、好ましくは４０重量％、コーンスターチを
２.５〜２０重量％、好ましくは１０重量％、ポリビニ
ルピロロリドンを０.２５〜１０重量％、好ましくは３.
５重量％、ステアリン酸マグネシウムを０.２５〜５
％、好ましくは１.５重量％、二酸化シリコンを０.２５
〜７.５重量％、好ましくは３.５重量％および塩化カリ
ウムを０.０２５〜１０重量％、好ましくは３.７５重量
％含有する請求項１０〜１２いずれかに記載のタブレッ
ト。 - 【請求項１４】 Ｓ(＋)イブプロフェンを少なくとも１
の助剤と混合し、この混合物を塩基性水溶液、または好
ましくは水と共にディオスナミキサーまたはロータリー
プロセッサー内に、所望の大きさのペレットが形成され
るまで噴霧し、その後乾燥させ、随意に分級および請求
項７〜９記載の被覆剤を噴霧する、請求項１〜９いずれ
かに記載のペレットを製造する方法。 - 【請求項１５】 被覆されたペレットを、少なくとも１
のタブレット形成補助剤と共に直接圧縮してタブレット
とする、請求項１〜９いずれかに記載の被覆したペレッ
トを用いて請求項１０〜１３のいずれかに記載したタブ
レットを製造する方法。 - 【請求項１６】 ＵＳＰ XXII(リン酸緩衝液、ｐＨ７.
２)条件下での崩壊時間が２分以内であり、ＵＳＰ XXII
(リン酸緩衝液、ｐＨ７.２)条件下での溶解により、２
０分以内に９０％以上のＳ(＋)イブプロフェンが放出さ
れる請求項１０〜１３または１５のいずれかに記載のタ
ブレット。 - 【請求項１７】 ＵＳＰ XXII(リン酸緩衝液、ｐＨ７.
２)条件下での溶解により、２０分以内に９０％以上の
Ｓ(＋)イブプロフェンが放出される請求項１〜９のいず
れかに記載のペレット。 - 【請求項１８】 ラセミ体用量より少なくとも２５％少
ない量のＳ(＋)イブプロフェンを投与して、ラセミ体で
得られる同程度の血漿内Ｓ(＋)イブプロフェン濃度を得
る、用量の範囲が５０〜８００ｍｇであり、随意にカプ
セル内に充填され、または請求項１０〜１３または１６
いずれかに記載のごとく圧縮してタブレットとされてい
る、請求項１〜９または１７のいずれかに記載の非徐放
性ペレット。 - 【請求項１９】 請求項１〜９、１７または１８いずれ
かに記載のＳ(＋)イブプロフェンのペレット、カプセル
に充填したペレットまたはペレットを圧縮して得た請求
項１０〜１３、１６または１８記載のタブレットの有効
量を投与することを含む、ヒトおよび動物のリューマ
チ、炎症、発熱および／または痛みを伴う疾患を治療す
る方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT92810938-8 | 1992-12-01 | ||
| EP92810938A EP0607467B1 (de) | 1992-12-01 | 1992-12-01 | S(+)-Ibuprofen enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06239738A true JPH06239738A (ja) | 1994-08-30 |
Family
ID=8212040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5301555A Pending JPH06239738A (ja) | 1992-12-01 | 1993-12-01 | Ｓ（＋）イブプロフェンを含有する薬剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
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