CN105343033B - 一种布洛芬缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种布洛芬缓释微丸及其制备方法，所述布洛芬缓释微丸包括含药素丸；包覆在所述含药素丸表面的缓释材料；所述含药素丸包括以下组分：布洛芬55重量份～75重量份；崩解剂15重量份～35重量份；填充剂1重量份～15重量份；粘合剂1重量份～5重量份；所述崩解剂为微晶纤维素；所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类。本发明提供的布洛芬缓释微丸的制备方法首先将布洛芬均匀分散在含药素丸中，再通过缓释材料进行包覆，得到缓释微丸，通过崩解剂与缓释材料相互作用，能够有效控制药物释放度，使产品缓释效果好且稳定。

Description

一种布洛芬缓释微丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，更具体地说，是涉及一种布洛芬缓释微丸及其制备方法。
背景技术
布洛芬，化学名称为2-(4-异丁基-苯基)丙酸，英文名称为Ibuprofen，分子式为C13H18O2，化学结构式如下：
布洛芬是常用的解热镇痛抗炎药物，临床上用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的长期治疗，还广泛用于各种中度疼痛及炎症、发热等。在退热方面，布洛芬具有安全、退热效果好、退热时间长等优点；在镇痛方面，布洛芬的镇痛作用比阿司匹林大16～23倍，且不良反应少。在国家基本医疗保险药品目录中，布洛芬是非甾体类抗炎镇痛药的三个甲类产品之一。
但是，布洛芬的生物半衰期短，需频繁给药，长期口服用药可导致胃肠道副作用。为了提高其生物利用度和减少对胃肠道的刺激，国内外药剂学工作者对布洛芬缓释制剂进行了大量研究。中国专利CN102114011A公开了一种布洛芬缓释制剂及其制备方法，以空白丸芯为基础，采用层积法上药制备而成；中国专利CN102228441A公开了一种右旋布洛芬缓释微丸及其制备方法，同样以空白丸芯为基础，将药物溶解于适当溶剂中，通过喷液方式对空白丸芯载药制备而成。
但是，上述专利均通过空白丸芯的溶蚀作用实现缓释效果，药物释放度不易控制，缓释效果不好。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种布洛芬缓释微丸及其制备方法，本发明提供的布洛芬缓释微丸缓释效果好且稳定。
本发明提供了一种布洛芬缓释微丸，包括：
含药素丸；
包覆在所述含药素丸表面的缓释材料；
所述含药素丸包括以下组分：
布洛芬55重量份～75重量份；
崩解剂15重量份～35重量份；
填充剂1重量份～15重量份；
粘合剂1重量份～5重量份；
所述崩解剂为微晶纤维素；
所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类。
优选的，所述填充剂为乳糖和淀粉中的一种或两种。
优选的，所述粘合剂为聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的一种或两种。
优选的，所述含药素丸与缓释材料的质量比为100：(1～5)。
优选的，所述含药素丸的粒径为20～30目。
优选的，所述缓释材料还包括聚维酮和滑石粉中的一种或两种。
优选的，还包括：
包裹在缓释材料表面的肠溶包衣材料；
所述肠溶包衣材料包括丙烯酸酯类、醋酸纤维素酞酸酯和羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或多种。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的布洛芬缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：
a)将布洛芬、崩解剂、填充剂和粘合剂混合后制粒，得到含药素丸；所述崩解剂为微晶纤维素；
b)将所述含药素丸用缓释材料进行包覆，得到布洛芬缓释微丸；
所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类。
优选的，所述步骤b)具体包括以下步骤：
b1)将缓释材料与水混合，得到缓释材料包衣液；
b2)将所述含药素丸进行流化后，采用所述缓释材料包衣液进行包衣，得到布洛芬缓释微丸。
优选的，所述步骤b)还包括：
将包裹有缓释材料的微丸用肠溶包衣材料进行包衣，得到布洛芬缓释微丸；
所述肠溶包衣材料包括丙烯酸酯类、醋酸纤维素酞酸酯和羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或多种。
本发明提供了一种布洛芬缓释微丸及其制备方法，所述布洛芬缓释微丸包括含药素丸；包覆在所述含药素丸表面的缓释材料；所述含药素丸包括以下组分：布洛芬55重量份～75重量份；崩解剂15重量份～35重量份；填充剂1重量份～15重量份；粘合剂1重量份～5重量份；所述崩解剂为微晶纤维素；所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类。本发明提供的布洛芬缓释微丸的制备方法首先将布洛芬均匀分散在含药素丸中，再通过缓释材料进行包覆，得到缓释微丸，通过崩解剂与缓释材料相互作用，能够有效控制药物释放度，使产品缓释效果好且稳定。实验结果表明，本发明提供的布洛芬缓释微丸2h的累积释放度小于12％，4h的累积释放度在39％～63％，6h的累积释放度在57％～84％，8h的累积释放度在68％～91％，10h累积释放度大于85％。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种布洛芬缓释微丸，包括：
含药素丸；
包覆在所述含药素丸表面的缓释材料；
所述含药素丸包括以下组分：
布洛芬55重量份～75重量份；
崩解剂15重量份～35重量份；
填充剂1重量份～15重量份；
粘合剂1重量份～5重量份；
所述崩解剂为微晶纤维素；
所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类。
在本发明中，所述布洛芬缓释微丸包括含药素丸和包覆在所述含药素丸表面的缓释材料。在本发明中，所述含药素丸包括以下组分：布洛芬55重量份～75重量份，崩解剂15重量份～35重量份，填充剂1重量份～15重量份，粘合剂1重量份～5重量份。在本发明中，所述布洛芬为主药成分；本发明对所述布洛芬的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明中，所述含药素丸包括55重量份～75重量份的布洛芬，优选为60重量份。
在本发明中，所述崩解剂为辅料成分，主要起崩解作用。在本发明中，所述崩解剂为微晶纤维素；本发明对所述崩解剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述微晶纤维素的市售商品即可。在本发明中，所述崩解剂与缓释材料相互作用，能够有效控制药物释放度，使产品缓释效果好且稳定。在本发明中，所述含药素丸包括15重量份～35重量份的崩解剂，优选为18重量份～27重量份，更优选为24重量份。
在本发明中，所述填充剂为辅料成分，主要起填充和稀释主药成分作用。在本发明中，所述填充剂优选为乳糖和淀粉中的一种或两种，更优选为乳糖；本发明对所述填充剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述乳糖和淀粉的市售商品即可。在本发明中，所述含药素丸包括1重量份～15重量份的填充剂，优选为3重量份～12重量份，更优选为6重量份。
在本发明中，所述粘合剂为辅料成分，主要起粘结作用。在本发明中，所述粘合剂优选为聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的一种或两种，更优选为聚维酮；本发明对所述粘合剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述聚维酮和羟丙基甲基纤维素的市售商品即可。在本发明中，所述含药素丸包括1重量份～5重量份的粘合剂，优选为3重量份。在本发明中，所述粘合剂通过水溶液的形式加入主药与其他辅料的混合粉末中，得到软材，再依次经挤出、滚圆，得到素丸，最后干燥过筛，得到含药素丸。在本发明一个优选的实施例中，所述粘合剂的水溶液为质量分数为10％的聚维酮水溶液；在本发明另一个优选的实施例中，所述粘合剂的水溶液为质量分数为10％的羟丙基甲基纤维素水溶液。在本发明中，所述含药素丸的粒径优选为20～30目。
在本发明中，所述缓释材料包覆在所述含药素丸表面。在本发明中，所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类。在本发明中，所述聚甲基丙烯酸酯类优选采用市售的Eudragit NE30D水分散体；所述乙基纤维素类优选采用市售的Surelease水分散体。在本发明中，通过缓释材料将上述含药素丸进行包覆，得到缓释微丸，上述缓释材料能够与微晶纤维素相互作用，提高产品的缓释效果。在本发明中，所述含药素丸与缓释材料的质量比优选为100：(1～5)，更优选为100：(2～3.5)。
在本发明中，所述缓释材料优选还包括聚维酮和滑石粉中的一种或两种。在本发明一个优选的实施例中，所述缓释材料为Eudragit NE30D水分散体、聚维酮和滑石粉的混合物，所述Eudragit NE30D水分散体、聚维酮和滑石粉的质量比优选为(15～17)：(0.1～0.2)：(4～6)，更优选为(15.6～16.7)：(0.14～0.15)：(4.7～5)。在本发明中，所述缓释材料通过水溶液的形式对上述技术方案所述的含药素丸进行包衣，使缓释材料包覆在所述含药素丸表面，得到布洛芬缓释微丸。在本发明中，所述布洛芬缓释微丸的粒径优选为20～30目。本发明首先将布洛芬均匀分散在含药素丸中，再通过缓释材料进行包覆，得到缓释微丸，通过崩解剂与缓释材料相互作用，缓释材料能够有效控制药物释放度，使产品缓释效果好且稳定。
在本发明中，所述布洛芬缓释微丸优选还包括：包裹在缓释材料表面的肠溶包衣材料。在本发明中，所述肠溶包衣材料优选包括丙烯酸酯类、醋酸纤维素酞酸酯和羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或多种，更优选为丙烯酸酯类；本发明对所述肠溶包衣材料的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的Eudragit L30D-55水分散体、Eudragit L100-55水分散体和Acryl EZE肠溶预混粉的市售商品即可。在本发明中，所述布洛芬缓释微丸与肠溶包衣材料的质量比优选为100：(2～20)，更优选为100：(5～7)。本发明通过对所述布洛芬缓释微丸进行肠溶包衣，使药物能够在胃肠道中实现定位释放，并且包衣后的布洛芬缓释微丸外观圆整美观、存放无粘连。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的布洛芬缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：
a)将布洛芬、崩解剂、填充剂和粘合剂混合后制粒，得到含药素丸；所述崩解剂为微晶纤维素；
b)将所述含药素丸用缓释材料进行包覆，得到布洛芬缓释微丸；
所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类。
在本发明中，将布洛芬、崩解剂、填充剂和粘合剂混合后制粒，得到含药素丸。在本发明中，所述布洛芬为主药成分；本发明对所述布洛芬的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明中，所述含药素丸包括55重量份～75重量份的布洛芬，优选为60重量份。
在本发明中，所述崩解剂为辅料成分，主要起崩解作用。在本发明中，所述崩解剂为微晶纤维素；本发明对所述崩解剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述微晶纤维素的市售商品即可。在本发明中，所述崩解剂与缓释材料相互作用，能够有效控制药物释放度，使产品缓释效果好且稳定。在本发明中，所述含药素丸包括15重量份～35重量份的崩解剂，优选为18重量份～27重量份，更优选为24重量份。
在本发明中，所述填充剂为辅料成分，主要起填充和稀释主药成分作用。在本发明中，所述填充剂优选为乳糖和淀粉中的一种或两种，更优选为乳糖；本发明对所述填充剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述乳糖和淀粉的市售商品即可。在本发明中，所述含药素丸包括1重量份～15重量份的填充剂，优选为3重量份～12重量份，更优选为6重量份。
在本发明中，所述粘合剂为辅料成分，主要起粘结作用。在本发明中，所述粘合剂优选为聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的一种或两种，更优选为聚维酮；本发明对所述粘合剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述聚维酮和羟丙基甲基纤维素的市售商品即可。在本发明中，所述含药素丸包括1重量份～5重量份的粘合剂，优选为3重量份。
在本发明中，将布洛芬、崩解剂、填充剂和粘合剂进行混合前，优选还包括：
分别将上述布洛芬、崩解剂、填充剂和粘合剂进行80目过筛处理。在本发明中，所述过筛处理的目的是控制原辅料粒径，有利于混合均匀。
在本发明中，将布洛芬、崩解剂、填充剂和粘合剂进行混合的过程具体为：
将布洛芬、崩解剂和填充剂在搅拌的条件下进行混合，得到混合粉末，再加入粘合剂的水溶液，得到软材。本发明对所述混合的设备没有特殊限制，优选采用高效湿法制粒机。在本发明中，所述搅拌的底盘转速优选为550rpm～650rpm，更优选为600rpm；所述搅拌的侧盘转速优选为1100rpm～1300rpm，更优选为1200rpm。在本发明一个优选的实施例中，所述粘合剂的水溶液为质量分数为10％的聚维酮水溶液；在本发明另一个优选的实施例中，所述粘合剂的水溶液为质量分数为10％的羟丙基甲基纤维素水溶液。
得到所述软材后，本发明将所述软材进行制粒，得到含药素丸。在本发明中，所述制粒的过程具体包括以下步骤：
将所述软材依次进行挤出、滚圆、干燥和过筛，得到含药素丸。在本发明中，将所述软材进行挤出，得到条状物；本发明对所述挤出的设备没有特殊限制，优选采用挤出机。在本发明中，所述挤出的转速优选为25rpm～35rpm，更优选为30rpm；所述挤出的时间优选为1min～3min，更优选为2min。
完成所述挤出过程后，本发明将得到的条状物进行滚圆，得到素丸；本发明对所述滚圆的设备没有特殊限制，优选采用滚圆机。在本发明中，所述滚圆的转速优选为1100rpm～1300rpm，更优选为1200rpm；所述滚圆的时间优选为2min～4min，更优选为3min。
完成所述滚圆过程后，本发明将得到的素丸进行干燥和过筛，得到含药素丸。本发明对所述干燥的设备没有特殊限制，优选采用热风循环烘箱。在本发明中，所述干燥的温度优选为35℃～45℃，更优选为40℃；所述干燥的时间优选为10h～14h，更优选为12h。在本发明中，所述过筛的尺寸优选为20～30目。
得到所述含药素丸后，本发明将所述含药素丸用缓释材料进行包覆，得到布洛芬缓释微丸。在本发明中，所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类。在本发明中，所述聚甲基丙烯酸酯类优选采用市售的Eudragit NE30D水分散体；所述乙基纤维素类优选采用市售的Surelease水分散体。在本发明中，通过缓释材料将上述含药素丸进行包覆，得到缓释微丸，上述缓释材料能够与微晶纤维素相互作用，提高产品的缓释效果。在本发明中，所述含药素丸与缓释材料的质量比优选为100：(1～5)，更优选为100：(2～3.5)。
在本发明中，所述缓释材料优选还包括聚维酮和滑石粉中的一种或两种。在本发明一个优选的实施例中，所述缓释材料为Eudragit NE30D水分散体、聚维酮和滑石粉的混合物，所述Eudragit NE30D水分散体、聚维酮和滑石粉
的质量比优选为(15～17)：(0.1～0.2)：(4～6)，更优选为(15.6～16.7)：(0.14～0.15)：(4.7～5)。
在本发明中，将所述含药素丸用缓释材料进行包覆的过程优选具体包括以下步骤：
b1)将缓释材料与水混合，得到缓释材料包衣液；
b2)将所述含药素丸进行流化后，采用所述缓释材料包衣液进行包衣，得到布洛芬缓释微丸。
在本发明，将缓释材料与水混合，得到缓释材料包衣液。在本发明中，所述缓释材料与水的质量比优选为1：(0.5～1.5)，更优选为1：(1～1.28)。本发明优选在搅拌的条件下进行混合，所述搅拌的转速优选为900rpm～1100rpm，更优选为1000rpm，所述搅拌的时间优选为15min～25min，更优选为20min。
得到缓释材料包衣液后，本发明将所述含药素丸进行流化后，采用所述缓释材料包衣液进行包衣，得到布洛芬缓释微丸。在本发明中，将所述含药素丸进行流化，本发明对所述流化的设备没有特殊限制，优选采用流化床。在本发明中，所述流化的风机频率优选为25Hz～35Hz，更优选为28Hz～30Hz；所述流化温度优选为23℃～28℃，更优选为25～26℃。
将所述含药素丸进行流化后，采用所述缓释材料包衣液进行包衣，得到布洛芬缓释微丸。在本发明中，采用流化床底喷工艺进行包衣；所述包衣的喷雾压力优选为0.1MPa～0.5MPa，更优选为0.2MPa～0.3MPa；所述包衣的供液速度优选为1.2rpm～4rpm，更优选为2rpm～3rpm。在本发明中，所述干燥的温度优选为35℃～45℃，更优选为40℃。
完成所述包衣过程后，本发明优选还包括过筛过程，使布洛芬缓释微丸圆整美观，并且有利于进一步进行包衣处理。在本发明中，所述过筛的尺寸优选为20～30目。
得到所述布洛芬缓释微丸后，本发明优选还包括：
将包裹有缓释材料的微丸用肠溶包衣材料进行包衣，得到布洛芬缓释微丸。在本发明中，所述肠溶包衣材料优选包括丙烯酸酯类、醋酸纤维素酞酸酯和羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或多种，更优选为丙烯酸酯类；本发明对所述肠溶包衣材料的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的Eudragit L30D-55水分散体、Eudragit L100-55水分散体和Acryl EZE肠溶预混粉的市售商品即可。在本发明中，所述布洛芬缓释微丸和肠溶包衣材料的质量比优选为100：(2～20)，更优选为100：(5～7)。
在本发明中，将所述布洛芬缓释微丸用肠溶包衣材料进行包衣的过程优选具体包括以下步骤：
c1)将肠溶包衣材料与水混合，得到肠溶包衣液；
c2)将包裹有缓释材料的微丸进行流化后，采用所述肠溶包衣液进行包衣，得到布洛芬缓释微丸。
在本发明，将肠溶包衣材料与水混合，得到肠溶包衣液。在本发明中，所述肠溶包衣材料与水的质量比优选为1：(3～5)，更优选为1：4。本发明优选在搅拌的条件下进行混合，所述搅拌的转速优选为900rpm～1100rpm，更优选为1000rpm，所述搅拌的时间优选为15min～25min，更优选为20min。
得到肠溶包衣液后，本发明将包裹有缓释材料的微丸进行流化后，采用所述肠溶包衣液进行包衣，得到布洛芬缓释微丸。在本发明中，将包裹有缓释材料的微丸进行流化，本发明对所述流化的设备没有特殊限制，优选采用流化床。在本发明中，所述流化的风机频率优选为25Hz～35Hz，更优选为30Hz；所述流化温度优选为26℃～32℃，更优选为28℃～30℃。
将包裹有缓释材料的微丸进行流化后，采用所述肠溶包衣液进行包衣，得到布洛芬缓释微丸。在本发明中，采用流化床底喷工艺进行包衣；所述包衣的喷雾压力优选为0.1MPa～0.5MPa，更优选为0.2MPa～0.3MPa；所述包衣的供液速度优选为1.5rpm～3.5rpm，更优选为2rpm～3rpm。在本发明中，所述干燥的温度优选为35℃～45℃，更优选为40℃。本发明通过对所述布洛芬缓释微丸进行肠溶包衣，使药物能够在胃肠道中实现定位释放，并且包衣后的布洛芬缓释微丸外观圆整美观、存放无粘连。
本发明提供了一种布洛芬缓释微丸及其制备方法，所述布洛芬缓释微丸包括含药素丸；包覆在所述含药素丸表面的缓释材料；所述含药素丸包括以下组分：布洛芬55重量份～75重量份；崩解剂15重量份～35重量份；填充剂1重量份～15重量份；粘合剂1重量份～5重量份；所述崩解剂为微晶纤维素；所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类。本发明提供的布洛芬缓释微丸的制备方法首先将布洛芬均匀分散在含药素丸中，再通过缓释材料进行包覆，得到缓释微丸，通过崩解剂与缓释材料相互作用，能够有效控制药物释放度，使产品缓释效果好且稳定。实验结果表明，本发明提供的布洛芬缓释微丸2h的累积释放度小于12％，4h的累积释放度在39％～63％，6h的累积释放度在57％～84％，8h的累积释放度在68％～91％，10h累积释放度大于85％。
此外，本发明通过对所述布洛芬缓释微丸进行肠溶包衣，使药物能够在胃肠道中实现定位释放，并且包衣后的布洛芬缓释微丸外观圆整美观、存放无粘连。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。如表1所示，本发明以下实施例中所用原辅料均符合药典标准，其中，布洛芬原料药、微晶纤维素(MCC PH302)、乳糖(LAC)和聚维酮(PVP K30)经过粉碎过80目筛处理。
表1 本发明实施例中所用原辅料的种类与来源
实施例1
(1)将200g布洛芬原料药、90g MCC PH302、10g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的PVP K30水溶液，得到软材。
(2)将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取16.7g Eudragit NE30D水分散体、28g纯化水、0.15g PVP K30和5g滑石粉在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取300g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为25℃～26℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.2MPa、供液速度为3rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重6g，最后过20～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
(4)取12.5g Acryl EZE肠溶预混粉和50g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到肠溶包衣液；另取200g布洛芬缓释微丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为28℃～30℃；然后采用流化床底喷工艺将肠溶包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.25MPa、供液速度为2.5rpm；最后在40℃下干燥，包衣增重10g，得到具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸。
按照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法，WS1-(X-214)-2004Z)对本发明实施例1提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸及具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸的体外释放效果进行检测，具体方法如下：采用溶出度测定法第一法装置，以0.1mol/L盐酸溶液(盐酸54mL～6000mL)900mL为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别在2h时，取溶液适量，用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液5mL，置10mL容量瓶中，用pH7.2磷酸盐缓冲液(PBS)稀释至刻度，摇匀，作为供试液；将溶出仪吊篮取出沥干，再以pH7.2磷酸盐缓冲液900mL为释放介质，同法操作，重新计时，经2h、4h、6h和8h时，各取溶液5mL，滤过，并同时补充相同温度、相同体积的磷酸盐缓冲液；分别精密量取续滤液及供试液各20μL，按含量测定项下色谱条件进行测定，计算每粒在不同时间布洛芬的溶出量。实验结果见表2。
表2 实施例1提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸及具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸的体外释放度检测数据
由表2可知，实施例1提供的含药素丸无明显缓释效果；实施例1提供的布洛芬缓释微丸2h的累积释放度小于12％，4h的累积释放度为62.3％，6h的累积释放度为83.2％，8h的累积释放度为91.2％，10h累积释放度大于90％，具有一定的缓释效果；实施例1提供的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸具有较好的抗酸能力，可以将布洛芬在酸介质中2h的释放度控制在10％以下。
实施例2
(1)将200g布洛芬原料药、80g MCC PH302、20g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的PVP K30水溶液，得到软材。
(2)将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取32g Surelease水分散体和32g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取300g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为28Hz、预热的温度为35-36℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.3MPa、供液速度为2rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重5g，最后过20目～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
(4)取15g Acryl EZE肠溶预混粉和60g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到肠溶包衣液；另取200g布洛芬缓释微丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为28℃～30℃；然后采用流化床底喷工艺将肠溶包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.25MPa、供液速度为2.5rpm；最后在40℃下干燥，包衣增重12g，得到具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸。
按照实施例1提供的测定法对本发明实施例2提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸及具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸的体外释放效果进行检测，结果见表3所示。
表3 实施例2提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸及具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸的体外释放度检测数据
由表3可知，实施例2提供的含药素丸无明显缓释效果；实施例2提供的布洛芬缓释微丸2h的累积释放度小于11％，4h的累积释放度为46.8％，6h的累积释放度为65.3％，8h的累积释放度为78.9％，10h累积释放度大于90％，具有较好的缓释效果；实施例2提供的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸具有较好的抗酸能力，可以将布洛芬在酸介质中2h的释放度控制在10％以下。
实施例3
(1)将200g布洛芬原料药、60g MCC PH302、40g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的HPMC水溶液，得到软材。
(2)将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取32g Surelease水分散体和32g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取300g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为28Hz、预热的温度为35-36℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.3MPa、供液速度为2rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重5g，最后过20～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
按照实施例1提供的测定法对本发明实施例3提供的含药素丸及布洛芬缓释微丸的体外释放效果进行检测，结果见表4所示。
表4 实施例3提供的含药素丸及布洛芬缓释微丸的体外释放度检测数据
由表4可知，实施例3提供的含药素丸无明显缓释效果；实施例3提供的布洛芬缓释微丸2h的累积释放度小于11％，4h的累积释放度为46.1％，6h的累积释放度为64.8％，8h的累积释放度为80.2％，10h累积释放度大于90％，具有较好的缓释效果。
实施例4
(1)将200g布洛芬原料药、80g MCC PH302、20g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的PVP K30水溶液，得到软材。
(2)将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取15.6g Eudragit NE30D水分散体、26.2g纯化水、0.14g PVP K30和4.7g滑石粉在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取300g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为25℃～26℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.2MPa、供液速度为3rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重6g，最后过20～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
(4)取12.5g Acryl EZE肠溶预混粉和50g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到肠溶包衣液；另取200g布洛芬缓释微丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为28℃～30℃；然后采用流化床底喷工艺将肠溶包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.25MPa、供液速度为2.5rpm；最后在40℃下干燥，包衣增重10g，得到具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸。
按照实施例1提供的测定法对本发明实施例4提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸及具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸的体外释放效果进行检测，结果见表5所示。
表5 实施例4提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸及具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸的体外释放度检测数据
由表5可知，实施例4提供的含药素丸无明显缓释效果；实施例4提供的布洛芬缓释微丸2h的累积释放度小于12％，4h的累积释放度为61.6％，6h的累积释放度为82.7％，8h的累积释放度为90.9％，10h累积释放度大于90％，具有一定的缓释效果；实施例4提供的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸具有较好的抗酸能力，可以将布洛芬在酸介质中2h的释放度控制在10％以下。
实施例5
(1)将200g布洛芬原料药、80g MCC PH302、20g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的PVP K30水溶液，得到软材。
(2)将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取15.6g Eudragit NE30D水分散体、26.2g纯化水、0.14g PVP K30和4.7g滑石粉在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取300g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为25-26℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.2MPa、供液速度为3rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重7.5g，最后过20～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
(4)取12.5g Acryl EZE肠溶预混粉和50g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到肠溶包衣液；另取200g布洛芬缓释微丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为28-30℃；然后采用流化床底喷工艺将肠溶包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.25MPa、供液速度为2.5rpm；最后在40℃下干燥，包衣增重10g，得到具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸。
按照实施例1提供的测定法对本发明实施例5提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸及具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸的体外释放效果进行检测，结果见表6所示。
表6 实施例5提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸及具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸的体外释放度检测数据
由表6可知，实施例5提供的含药素丸无明显缓释效果；实施例5提供的布洛芬缓释微丸2h的累积释放度小于12％，4h的累积释放度为52.3％，6h的累积释放度为73.2％，8h的累积释放度为81.2％，10h累积释放度大于95％，具有较好的缓释效果；实施例5提供的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸具有较好的抗酸能力，可以将布洛芬在酸介质中2h的释放度控制在10％以下。
实施例6
(1)将200g布洛芬原料药、80g MCC PH302、20g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的PVP K30水溶液，得到软材。
(2)将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取21.9g Eudragit NE30D水分散体、36.7g纯化水、0.20g PVP K30和6.6g滑石粉在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取300g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为25-26℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.2MPa、供液速度为3rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重10.5g，最后过20～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
(4)取42g Eudragit L30D-55水分散体和21g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到肠溶包衣液；另取200g布洛芬缓释微丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为30℃；然后采用流化床底喷工艺将肠溶包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.25MPa、供液速度为2.5rpm；最后在40℃下干燥，包衣增重10g，得到具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸。
按照实施例1提供的测定法对本发明实施例6提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸及具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸的体外释放效果进行检测，结果见表7所示。
表7 实施例6提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸及具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸的体外释放度检测数据
由表7可知，实施例6提供的含药素丸无明显缓释效果；实施例6提供的布洛芬缓释微丸2h的累积释放度小于12％，4h的累积释放度为44.3％，6h的累积释放度为74.3％，8h的累积释放度为90.3％，10h累积释放度大于95％，具有较好的缓释效果；实施例6提供的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸具有较好的抗酸能力，可以将布洛芬在酸介质中2h的释放度控制在10％以下。
实施例7
(1)将200g布洛芬原料药、80g MCC PH302、20g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的PVP K30水溶液，得到软材。
(2)将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取31.3g Eudragit NE30D水分散体、52.6g纯化水、0.17g PVP K30和9.4g滑石粉在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取300g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为25-26℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.2MPa、供液速度为3rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重15g，最后过20～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
(4)取67g Eudragit L100-55水分散体和33.5g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到肠溶包衣液；另取200g实施例7提供的布洛芬缓释微丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为30℃；然后采用流化床底喷工艺将肠溶包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.25MPa、供液速度为2.5rpm；最后在40℃下干燥，包衣增重16g，得到具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸。
按照实施例1提供的测定法对本发明实施例7提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸及具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸的体外释放效果进行检测，结果见表8所示。
表8 实施例7提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸及具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸的体外释放度检测数据
由表8可知，实施例7提供的含药素丸无明显缓释效果；实施例7提供的布洛芬缓释微丸2h的累积释放度小于12％，4h的累积释放度为38.8％，6h的累积释放度为57.0％，8h的累积释放度为68.2％，10h累积释放度大于85％，具有相对较好的缓释效果；实施例7提供的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸具有较好的抗酸能力，可以将布洛芬在酸介质中2h的释放度控制在10％以下。
实施例8
(1)将200g布洛芬原料药、80g MCC PH302、20g LAC在HLSH2-6型湿法混合制粒机中搅拌混匀，搅拌的底盘转速为600rpm、侧盘转速为1200rpm，得到混合粉末；然后保持搅拌条件不变，在上述混合粉末中加入100g质量分数为10％的PVP K30水溶液，得到软材。
(2)将上述软材移至E50型挤出机，在挤出转速为30rpm的条件下进行挤出2min，得到条状物；然后将上述条状物在s-250型滚圆机中进行滚圆3min，滚圆的转速为1200rpm，得到素丸；再将上述素丸在CS101-2ABN型热风循环箱中干燥12h，干燥温度为40℃；最后过20～30目筛，得到含药素丸。
(3)取37.5g Surelease水分散体和37.5g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到缓释材料包衣液；另取300g含药素丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为28Hz、预热的温度为35-36℃；然后采用流化床底喷工艺将缓释材料包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.3MPa、供液速度为2rpm；再在40℃下干燥，缓释材料包衣增重6g，最后过20～30目筛，得到布洛芬缓释微丸。
(4)取12.5g Acryl EZE肠溶预混粉和50g纯化水在普通搅拌器中搅拌20min，搅拌的转速为1000rpm，得到肠溶包衣液；另取200g布洛芬缓释微丸在DPL-2型多功能流化床中进行流化预热3min，流化的风机频率为30Hz、预热的温度为28-30℃；然后采用流化床底喷工艺将肠溶包衣液进行喷雾包衣，喷雾压力为0.25MPa、供液速度为2.5rpm；最后在40℃下干燥，包衣增重10g，得到具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸。
按照实施例1提供的测定法对本发明实施例8提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸及具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸的体外释放效果进行检测，结果见表9所示。
表9 实施例8提供的含药素丸、布洛芬缓释微丸及具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸的体外释放度检测数据
由表9可知，实施例8提供的含药素丸无明显缓释效果；实施例8提供的布洛芬缓释微丸2h的累积释放度小于12％，4h的累积释放度为46.4％，6h的累积释放度为63.0％，8h的累积释放度为78.4％，10h累积释放度大于90％，具有较好的缓释效果；实施例8提供的具有肠溶包衣层的布洛芬缓释微丸具有较好的抗酸能力，可以将布洛芬在酸介质中2h的释放度控制在10％以下。
对比例1
西南药业股份有限公司生产的洛芬待因缓释双层片(原研片)。
按照实施例1提供的测定法对本发明对比例1提供的原研片中布洛芬的体外释放效果进行检测，结果见表10所示。
表10 对比例1提供的原研片中布洛芬的体外释放度检测数据
通过比较可知，本发明实施例提供的布洛芬缓释微丸的释放度相比，对比例1更平稳，且8h后缓慢达到释药平台，而对比例1在8h时已释药完全，因此本发明实施例提供的布洛芬缓释微丸的缓释效果更好。
采用上述测定法对本发明实施例3同批次6组布洛芬缓释微丸和对比例1同批次6组原研片的释药数据进行检测，结果见表11。
表11 本发明实施例3同批次6组布洛芬缓释微丸和对比例1同批次6组原研片的释药数据
通过比较可知，本发明实施例5提供的布洛芬缓释微丸的释药差异小、释药规律重现性好，个别微丸对整个制剂的释药行为影响小，均一性好。
对比例2
采用实施例5提供的制备方法制备布洛芬缓释微丸，区别在于用羧甲基纤维素钠代替MCC PH302。
对比例3
采用实施例5提供的制备方法制备布洛芬缓释微丸，区别在于用HPMC代替Eudragit NE30D水分散体。
对比例4
采用实施例3提供的制备方法制备布洛芬缓释微丸，区别在于用羧甲基纤维素钠代替MCC PH302。
对比例5
采用实施例3提供的制备方法制备布洛芬缓释微丸，区别在于用HPMC代替Surelease水分散体。
按照实施例1提供的测定法对本发明对比例2～5提供的含药素丸及布洛芬缓释微丸的体外释放效果进行检测，结果见表12所示。
表12对比例2～5提供的含药素丸及布洛芬缓释微丸的体外释放度检测数据
与实施例5提供的布洛芬缓释微丸相比，对比例2～3均不能发挥微晶纤维素与Eudragit NE30D水分散体的相互作用，缓释效果不理想。其中，对比例3提供的布洛芬缓释微丸释药过慢，而对比例2提供的布洛芬缓释微丸释药过快，缓释效果不稳定。
与实施例3提供的布洛芬缓释微丸相比，对比例4～5均不能发挥微晶纤维素与Surelease水分散体的相互作用，缓释效果不理想。其中，对比例5提供的布洛芬缓释微丸释药过慢，而对比例4提供的布洛芬缓释微丸释药过快，缓释效果不稳定。
所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (9)

1.一种布洛芬缓释微丸，其特征在于，包括：
含药素丸；
包覆在所述含药素丸表面的缓释材料；
所述含药素丸包括以下组分：
布洛芬55重量份～75重量份；
崩解剂15重量份～35重量份；
填充剂1重量份～15重量份；
粘合剂1重量份～5重量份；
所述崩解剂为微晶纤维素；
所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类，所述聚甲基丙烯酸酯类采用Eudragit NE30D水分散体，所述乙基纤维素类采用Surelease水分散体；
所述含药素丸与缓释材料的质量比为100：(1～5)。
2.根据权利要求1所述的布洛芬缓释微丸，其特征在于，所述填充剂为乳糖和淀粉中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的布洛芬缓释微丸，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的布洛芬缓释微丸，其特征在于，所述含药素丸的粒径为20～30目。
5.根据权利要求1所述的布洛芬缓释微丸，其特征在于，所述缓释材料还包括聚维酮和滑石粉中的一种或两种。
6.根据权利要求1～5任一项所述的布洛芬缓释微丸，其特征在于，还包括：
包裹在缓释材料表面的肠溶包衣材料；
所述肠溶包衣材料包括丙烯酸酯类、醋酸纤维素酞酸酯和羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或多种。
7.一种权利要求1～5任一项所述的布洛芬缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)将布洛芬、崩解剂、填充剂和粘合剂混合后制粒，得到含药素丸；所述崩解剂为微晶纤维素；
b)将所述含药素丸用缓释材料进行包覆，得到布洛芬缓释微丸；
所述缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类，所述聚甲基丙烯酸酯类采用Eudragit NE30D水分散体，所述乙基纤维素类采用Surelease水分散体；
所述含药素丸与缓释材料的质量比为100：(1～5)。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)具体包括以下步骤：
b1)将缓释材料与水混合，得到缓释材料包衣液；
b2)将所述含药素丸进行流化后，采用所述缓释材料包衣液进行包衣，得到布洛芬缓释微丸。
9.根据权利要求7～8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)还包括：
将包裹有缓释材料的微丸用肠溶包衣材料进行包衣，得到布洛芬缓释微丸；
所述肠溶包衣材料包括丙烯酸酯类、醋酸纤维素酞酸酯和羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或多种。
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