CN111135146A - 一种布洛芬缓释微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种布洛芬缓释微丸及其制备方法，所述布洛芬缓释微丸包括布洛芬、填充剂、粘合剂和润滑、抗粘剂。所述的制备方法为湿法制粒‑挤出滚圆得到湿丸，在所得到的湿丸中加入润滑、抗粘剂得到防粘湿丸，经干燥得到布洛芬缓释微丸。所得到的布洛芬缓释微丸解决了现有技术粉末层级上药工艺中存在的粘丸问题，提高了产品长期质量稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种布洛芬缓释微丸及其制备方法。
背景技术
布洛芬属于非甾体类的抗炎药，在临床上广泛应用于肌肉痛、神经痛关节痛等症状的治疗。布洛芬由Boots研发最早于1969年在英国上市，批准剂型为片剂。1991年中国批准中美史克的芬必得上市，剂型为缓释胶囊。布洛芬的不足之处是其半衰期短，一天需服3~4次才能满足缓解症状的要求，即使如此，血药浓度的波动也会使疼痛再现，缓释剂型可以维持布洛芬的有效血药浓度，避免多次给药导致峰值过高引起的副作用和谷值过低造成症状再次出现。
布洛芬缓释微丸制备方法主要采用粉末层积法，此方法是把粘合剂溶液喷到丸核上，随后加入布洛芬粉末，随着粘合液的喷入，更多的粉末粘附在丸核上，直至制得适宜大小的微丸，再经干燥设备进行烘干即得到。此制备方法存在问题是，（1）在制备过程微丸容易粘结；（2）填充胶囊后微丸之间容易产生粘结及微丸粘附胶囊壳壁，影响产品的溶出度及长期质量稳定性。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种防止粘连的布洛芬缓释微丸，并且多个介质中具有缓释效果的布洛芬缓释微丸胶囊。
本发明所述的一种防止粘连的布洛芬缓释微丸，其特征在于该布洛芬缓释微丸包括布洛芬、填充剂、粘合剂和润滑、抗粘剂。
所述的布洛芬缓释微丸处方重量百分比计为：布洛芬50% ~ 90%、填充剂9% ~40%、粘合剂0.5% ~ 9.5%、润滑、抗粘剂0.3%~1%。
所述布洛芬的粒度分布D90≤30μm，优选D90≤10μm。
所述填充剂为纤维素类，优选微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉。
所述粘合剂为聚维酮类，优选聚维酮K30，溶剂为水。
所述润滑、抗粘剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或两种混合。
本发明的另一个目的在于，提供一种生产效率高、工艺简单、环保、质量稳定性好的防粘连布洛芬缓释微丸的制备方法。所述的布洛芬缓释微丸制备方法由布洛芬、纤维素类填充剂、聚维酮类水溶液粘合剂经湿法制粒、挤出滚圆制备得到是湿丸，所得的湿丸中加入一定量的润滑、抗粘剂进行混合，干燥得到布洛芬缓释微丸，将所得的布洛芬缓释微丸填充于胶囊中得到布洛芬缓释微丸胶囊。
本发明所述的布洛芬缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：
（1）取布洛芬及填充剂投入湿法混合制粒机中，混合均匀，加入粘合剂水溶液，制成软材；
（2）将制得的布洛芬软材投入挤出机中，启动挤出机，将软材挤出长度、粗度较均匀的条状物；再将挤出的条状物分次投入离心造粒滚圆机中进行滚圆，制成粒度大小均一、圆整的湿丸；
（3）将布洛芬缓释微丸湿丸置离心造粒滚圆机中，加入处方量的润滑、抗粘剂进行混合得到防粘湿丸；
（4）将制好的防粘湿丸进行流化干燥，经干燥后制得布洛芬缓释微丸；
其中步骤（1）中所述的湿法混合制粒机搅拌桨转速为100-200rpm，切碎转速调节为1000-2000rpm；
其中步骤（2）中所述的挤出机挤出孔径为1.0mm或1.2mm的筛网，转速为10-35rpm，电流频率为1.0-10.0hz；
其中步骤（2）中所述的离心造粒滚圆机，风机工作频率为20 Hz～50Hz，离心旋转转速为100 rpm～500rpm，加热进风温度为30℃~ 50℃。
其中步骤（3）中所述的离心滚圆机，风机工作频率为10 Hz～30Hz，离心旋转转速为50 rpm～150rpm，加热进风温度为25℃~ 35℃。
本发明所述的布洛芬缓释微丸胶囊，其特征在于所述缓释制剂按照溶出度与释放度测定法(《中国药典》2015年版四部通则0931第一法)，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾68.05g，加1mol/L氢氧化钠溶液56ml，用水稀释至10000ml，摇匀，pH值应为6.0±0.05)900ml为溶出介质，转速为每分钟30转，依法操作，经1小时、2小时、4小时与7小时时，各取溶液5ml，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质，滤过，照含量测定项下的色谱条件，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取布洛芬对照品约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇2ml使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，同法测定。分别计算每粒在不同时间的溶出量。本品每粒在1小时、2小时、4小时与7小时时的溶出量应分别为标示量的10％～35％、25％～55％、50％～80％和75％以上。
本发明所提供的布洛芬微丸，解决了传统制备工艺微丸相互粘结的问题，在长期放置过程中微丸之间或微丸与胶囊壳不粘结、长期稳定性好，提高了产品长期质量稳定性。
本发明所提供的的布洛芬缓释微丸制备方法，该工艺采用湿法制粒，挤出滚圆法制备成丸工艺，并在制备过程加入一定量的润滑、抗粘剂，与传统粉末层积法工艺相比，可以解决布洛芬缓释微丸制备过程中的相互粘结、微丸粘附明胶硬胶囊壳壁的问题，极大提高生产效率，具有操作简单、耗能低、便于自动控制及安全性高，产品长期质量稳定等优点。
本发明所采用的制剂技术，采用挤出滚圆来筛选辅料与API最佳配比，保证微丸大小相近的同时也避免了粉末堆积或溶液上药法对产品稳定性的影响；本发明采用加入润滑、抗粘剂辅料以解决布洛芬缓释微丸在长期放置过程中微丸互相粘结及布洛芬缓释微丸容易粘附明胶硬胶囊壳壁，在一定程度上提高药物的稳定性，避免粉末层积上药法易引起的微丸粘结而对药物长期质量稳定性的影响。
本发明所制得的布洛芬缓释微丸体外多条特征溶出曲线与原研品一致，杂质的个数和限度不高于原研品，产品的质量不低于原研品。
附图说明
附图1实施例1和参比缓释胶囊在pH5.5磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液介质中体外溶出度曲线。
附图2实施例1和参比缓释胶囊在pH6.0磷酸缓冲溶液介质中体外溶出度曲线。
附图3实施例1和参比缓释胶囊在pH6.8磷酸缓冲溶液介质中体外溶出度曲线。
附图4实施例1和参比缓释胶囊在1.0%十二烷基硫酸钠-水溶液中体外溶出度曲线。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
处方
| 原辅料名称 | 用量（g） |
| 布洛芬（D90=25μm） | 300 |
| 微晶纤维素 | 78 |
| 聚维酮K30 | 20 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
| 水 | 适量 |
制备方法：
1）粘合剂水溶液制备
将按照处方称量的聚维酮K30加入到处方用量的水中，搅拌均匀得到聚维酮K30水溶液，待用。
2）湿法混合制粒
将按照处方称量的布洛芬和微晶纤维素按顺序先后投入湿法混合制粒机中，搅拌桨转速为100-200rpm，混合均匀，加入步骤1）中粘合剂水溶液，同时开启低速切刀，切碎转速调节为1000-2000rpm制成软材；
3）挤出滚圆
将软材投入挤出机中，启动挤出机，选择孔径为1.0mm或1.2mm的筛网挤出长度、粗度较均匀的条状物；再将挤出的条状物分次投入离心造粒滚圆机中进行滚圆，风机工作频率为20 Hz～50Hz，离心旋转转速为100 rpm～500rpm，加热进风温度为30℃~ 50℃，制成粒度大小均一、圆整的湿丸。
4）混合润滑、抗粘剂
将步骤3）湿丸置离心造粒滚圆机中，加入处方量的润滑、抗粘剂进行混合得到防粘湿丸，风机工作频率为10 Hz～30Hz，离心旋转转速为50 rpm～150rpm，加热进风温度为25℃~35℃；
5）干燥
将步骤4）所得的防粘湿丸流化干燥，得到布洛芬缓释微丸。
将得到的布洛芬缓释微丸，根据微丸检测结果计算装量，填充胶囊，得到布洛芬缓释微丸胶囊。
实施例2
处方
| 原辅料名称 | 用量（g） |
| 布洛芬（D90=9μm） | 300 |
| 预胶化淀粉 | 64 |
| 聚维酮K30 | 32 |
| 二氧化硅 | 4 |
| 水 | 适量 |
制备方法同实施例1。
实施例3
处方
| 原辅料名称 | 用量（g） |
| 布洛芬（D90=23μm） | 400 |
| 微晶纤维素 | 126 |
| 聚维酮K30 | 22 |
| 滑石粉 | 2 |
| 水 | 适量 |
制备方法同实施例1。
实施例4
根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第一法)，以pH5.5磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液为溶出介质，转速为每分钟75转，对实施例1生产的布洛芬缓释微丸胶囊进行溶出度检测，在各设定时间点释放度如下：90分钟释放20.6%，4小时释放43.4%，8小时释放67.0%，24小时释放93.3%。并将其与市售缓释胶囊（布洛芬缓释胶囊，中美天津史克制药有限公司）的释放度进行比较。见图1。
根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第一法)，以pH6.0磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟30转，对实施例1生产的布洛芬缓释微丸胶囊进行溶出度检测，在各设定时间点释放度如下：90分钟释放28.8%，3小时释放54.1%，4小时释放66.8%，8小时释放94.9%。并将其与市售缓释胶囊（布洛芬缓释胶囊，中美天津史克制药有限公司）的释放度进行比较。见图2。
根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第一法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟30转，对实施例1生产的布洛芬缓释微丸胶囊进行溶出度检测，在各设定时间点释放度如下：30分钟释放29.0%，45分钟释放48.3%，60分钟释放64.7%，3小时释放101.0%。并将其与市售缓释胶囊（布洛芬缓释胶囊，中美天津史克制药有限公司）的释放度进行比较。见图3。
根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第一法)，以1.0%十二烷基硫酸钠-水溶液为溶出介质，转速为每分钟30转，对实施例1生产的布洛芬缓释微丸胶囊进行溶出度检测，在各设定时间点释放度如下：90分钟释放18.4%，3小时释放43.3%，5小时释放67.4%，8小时释放93.0%。并将其与市售缓释胶囊（布洛芬缓释胶囊，中美天津史克制药有限公司）的释放度进行比较。见图4。
实施例5
对实施例2制备的布洛芬缓释微丸胶囊和参比制剂（布洛芬缓释胶囊，中美天津史克制药有限公司），进行加速试验，结果如下：
加速试验:
三批样品模拟市售包装，在此包装条件下，放置于干燥器中，干燥器底部盛装过饱和氯化钠溶液（保持相对湿度75%±5%），将干燥器放入隔水式恒温干燥箱中，控制温度为40℃±2℃，放置6个月，分别于1、2、3、6个月末取样检测，并将检测结果同0个月时的检测结果进行比较，重点考察含量性状、释放度、含量。本品每粒在1、2、4和7小时时的释放量应分别相应为标示量的10％～35％、25％～55％、50％～80％和75％以上，均应符合规定。本品含布洛芬(C13H18O2)应为标示量的93.0％～107.0％。所得结果如下：
实施例2制备布洛芬缓释胶囊加速检测数据
参比制剂（布洛芬缓释胶囊，中美天津史克制药有限公司）加速检测数据
Claims (5)
1.一种布洛芬缓释微丸，其特征在于所述布洛芬缓释微丸包括布洛芬，填充剂，粘合剂和润滑、抗粘剂。
2.根据权利要求1所述的布洛芬缓释微丸，其特征在于，按照处方重量百分比计为：
布洛芬 50% ~ 90%
填充剂 9% ~ 40%
粘合剂 0.5% ~ 9.5%
润滑、抗粘剂 0.3%~1%。
3.根据权利要求1或2所述的布洛芬缓释微丸，所述布洛芬的粒度分布D90≤15μm；所述填充剂为纤维素类；所述粘合剂为聚维酮类；所述润滑、抗粘剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或两种混合。
4.根据权利要求3所述的布洛芬缓释微丸，所述布洛芬的粒度分布D90≤10μm，所述的纤维素为微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉中的一种或两种混合。
5.一种权利要求1~4任一项所述的布洛芬缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）取布洛芬及填充剂投入湿法混合制粒机中，混合均匀，加入粘合剂水溶液，制成软材；
2）将制得的布洛芬软材投入挤出机中，启动挤出机，将软材挤出长度、粗度较均匀的条状物；再将挤出的条状物分次投入离心造粒滚圆机中进行滚圆，制成粒度大小均一、圆整的湿丸；
3）将湿丸置离心造粒滚圆机中，加入处方量的润滑、抗粘剂进行混合得到防粘湿丸；
4）将制好的防粘湿丸进行流化干燥，经干燥后制得布洛芬缓释微丸。
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