CN106511280B - 一种布洛芬缓释干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种布洛芬缓释干混悬剂及其制备方法，该制剂包括干混悬颗粒基质及均匀分布在干混悬颗粒基质中的布洛芬缓释微丸；干混悬颗粒基质包括助悬剂、填充剂、崩解剂和矫味剂；布洛芬缓释微丸由具有不同释放特征的两种或多种微丸组成。本发明的布洛芬缓释干混悬剂优势在于：药物稳定性高，口感好，服用方便，患者(尤其儿童)服药依从性好，计量准确，制备工艺简单，运输携带方便，适合工业化生产。

Description

一种布洛芬缓释干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种布洛芬缓释干混悬剂的组成和该制剂的制备方法。

背景技术

布洛芬是一种解热镇痛药，通过抑制环氧化酶活性，减少前列腺素的生物合成而发挥作用，属芳基丙酸类非甾体抗炎药。布洛芬于1966年在英国上市，1983年布洛芬在英国成为第一个可以通过非处方药方式销售的非类固醇类抗炎药；1974年在美国上市，1984年作为非处方药在美国被广泛用于缓解疼痛和发热。此外，布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。

儿童是社会可持续发展的重要资源。我国人口基数巨大，儿童是一个庞大的群体。根据全国第六次人口普查数据，我国0-14岁儿童共有2.2亿，占全国人口的16.6％，其中0-8岁儿童有1.3亿，占全国人口的9.9％。儿童患病率较高的疾病主要是呼吸系统和消化系统疾病。在过去一年内，0-8岁儿童患者群体中，儿童患病率较高且患病次数较多的疾病依次是感冒、扁桃体炎、支气管炎、消化不良、肠胃炎和咽喉炎，儿童发烧也非常常见。

我国儿童用药研发与国际水平差距明显。在美国，上市的儿童剂型有糖浆剂、溶液剂、干混悬剂、混悬剂、分散片、咀嚼片、泡腾片、刻痕片、微量口服粉末或颗粒等，剂型丰富、服用方便，有效提高了儿童用药的安全性、有效性和方便性。我国的儿童专用药品中以颗粒剂、片剂和糖浆剂为主，比较缺乏如混悬剂和刻痕剂等适合儿童的剂型。目前布洛芬的市售缓释剂型以片剂、胶囊剂居多，缺乏专门的儿童药品，而儿童感冒发烧的比例很大，所以开发有效方便的儿童用药迫在眉睫。

口服缓控释混悬剂是近年来国内外医药工业发展的一个重要方向。离子交换树脂、缓释微球、水分散体等新型制剂技术已经成功用于制备缓控释混悬剂。随着各种类型缓释混悬剂品种的不断开发，其市场前景也趋于广阔。

缓释混悬剂与其他给药系统相比有如下优点：①将大剂量药物制成液体制剂，流动性好，便于进行剂量分割；②在胃肠道分布面积大、吸收快、血药浓度较平稳、生物利用度高；③释药系统为多单元颗粒剂，释药系统体内行为受胃排空速率影响较小，个体差异小；对胃肠道的刺激较小；④个别颗粒或粉末制备上的缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重影响，因此其释药规律重现性好；⑤流质状药物易于吞咽，适合幼儿、老人和吞咽困难患者服用。

微丸是国际上迅速发展的一种新剂型，它以血药浓度平稳、毒副作用小、生物利用度高、个体差异小等特点深受广大医生及患者的欢迎。微丸具有许多其他口服制剂无法比拟的优点：①每个小单元粒径较小，在胃肠道内的转运时间受消化道输送节律的影响小，故其吸收一般不受胃排空速率的影响，因此该释药系统体内吸收的个体间差异性小，吸收动力学重现性良好；②口服后与胃肠道粘膜的接触面积增大，从而提高了药物的生物利用度，而且可以减小或消除某些药物对胃肠道的刺激性；③可将几种不同释药规律的小单元组合成多单元系统以获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，达到理想的疗效；④其释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重的影响，因此药物释放动力学可以得到较准确的预测而且重现性好；⑤工艺简单，适合工业大生产的要求，具有较好的市场前景。由布洛芬微丸组成的缓释胶囊多年来在临床上广泛用于各种中轻度疼痛等疾病的治疗。

目前制备微丸的工艺主要有挤出滚圆法、粉末层积法和流化床喷雾上药法等。CN102114011 B公布了一种布洛芬缓释制剂的制备方法，它由主药布洛芬、空白丸芯、润滑剂、粘合剂、稀释剂组成，采用粉末层积上药法制备而成。但它并没有使用缓释材料，利用布洛芬在胃肠溶液中的溶解度低、溶解速率慢，通过药物自身的溶蚀释放达到缓释效果，对体内环境要求较高，个体差异性大。

CN101810571A公布了一种布洛芬缓释混悬液及其制备方法，先将矫味剂、防腐剂和纯水混合，加热成单糖浆；将布洛芬和明胶制成布洛芬微囊；再将单糖浆、布洛芬微囊和助悬剂混合后，搅拌均匀，通过离子交换原理达到缓释效果。但该制剂为液体制剂，存在稳定性差，不方便携带等问题。

CN103784396 A公布了一种布洛芬口服微丸干凝胶及其制备方法，将布洛芬微丸均匀分布在凝胶基质中，但此剂型存在稳定性差、不方便儿童吞服等问题。本发明所提出的将布洛芬缓释微丸与干混悬颗粒基质结合，制备成布洛芬缓释干混悬剂的技术尚未见报道。

发明内容

本发明针对上述问题及干混悬剂和微丸剂型的优势，提供了一种布洛芬缓释干混悬剂及其制备方法，用于儿童感冒发烧的治疗，将布洛芬缓释微丸均匀分布在干混悬颗粒基质中，服用时加水冲调，既能达到良好的缓释效果，减少服药次数，平稳血药浓度，又能提高患者服药依从性，且运输携带方便，适合工业化规模生产。

本发明所述的布洛芬缓释干混悬剂包括干混悬颗粒基质及均匀分布在干混悬颗粒基质中的布洛芬缓释微丸；其中干混悬颗粒基质包括助悬剂、填充剂、崩解剂和矫味剂，制备所述干混悬剂的各组分按照重量计组成如下：

布洛芬缓释微丸：10-70％

助悬剂：0.005-10％

填充剂：50-90％

崩解剂：0.01-10％

矫味剂：0.001-10％

其中，布洛芬缓释微丸由具有不同释放特征的两种或多种微丸组成，其目的是释药较快的部分迅速释放药物，使血药浓度很快达到治疗浓度，而释药较慢的部分则持续释药，以维持长时间较平稳的血药浓度。

基于本发明的布洛芬缓释干混悬剂要解决的技术问题，所述布洛芬缓释微丸和干混悬颗粒基质的直径为0.3-1.0mm，其中70％以上的微丸直径为0.4-0.7mm，使布洛芬缓释干混悬剂具有最佳的稳定性和均匀性。在加水冲调服用时，布洛芬缓释微丸可以均匀地分布于混悬基质中，微丸不会发生沉降，也不会发生膨胀变形。

本发明所述的布洛芬缓释干混悬剂，按照如下方法制备得到：

a.布洛芬载药微丸的制备

将处方量的布洛芬原料药和粘合剂溶于60-90％乙醇溶液(w/w)中，持续搅拌至溶解，即得上药液，采用流化床底喷的方式，将上药液包覆到空白丸芯上制备布洛芬载药微丸；

b.布洛芬隔离微丸的制备

将处方量的隔离材料溶于70-90％乙醇溶液(w/w)中，持续搅拌，混合均匀，采用流化床底喷的方式，将包衣液包覆到载药微丸上制备布洛芬隔离微丸；

c.布洛芬缓释微丸的制备

将处方量的成膜材料、增塑剂和致孔剂溶于80-95％乙醇溶液(w/w)中，持续搅拌至溶解完全，采用流化床底喷的方式，将包衣液包覆到隔离微丸上，根据释药要求，取不同增重的布洛芬缓释微丸，按照一定比例混合，得布洛芬缓释微丸；

d.干混悬颗粒基质的制备

将处方量的助悬剂、填充剂、崩解剂、矫味剂混合均匀，通过干法制粒机进行制粒，控制粒径，即得干混悬颗粒基质；

e.布洛芬缓释干混悬剂的制备

将布洛芬缓释微丸与干混悬颗粒混合均匀，即得。

基于现有布洛芬制剂存在的固有缺陷：片剂、胶囊剂，存在着儿童吞咽困难、不利于剂量二次分割等问题；颗粒剂、干混悬剂均为普通速释制剂，服药次数频繁，患者依从性差，血药浓度不平稳；缓释混悬液分布不均匀，易导致分剂量不准，且不利于携带；现有剂型均无适合儿童的单剂量包装规格，服用时仍需再次分剂量，易导致用药不足或过量，不良反应或用药事故常有发生。

本发明有以下优点：

1.布洛芬通过微丸包衣技术，既达到了缓释效果，又提高了药物稳定性。且包衣技术起到良好的掩味效果，提高了患者服药依从性。

2.通过在干混悬颗粒基质中加入矫味剂，进一步改善制剂口感，利于儿童服用。

3.本品即用即冲，避免了液体制剂携带不方便，分剂量不准确的问题。

4.可根据儿童最小服药剂量进行单剂量包装，避免服药过量，确保儿童用药安全。

5.药物微丸在制剂中分布均匀、稳定，工艺简单，便于储存运输，适合工业化生产。

附图说明

图1为实施例1在pH6.0磷酸盐缓冲盐中的释放曲线

图2为实施例2在pH6.0磷酸盐缓冲盐中的释放曲线

图3为实施例3在pH6.0磷酸盐缓冲盐中的释放曲线

图4为实施例4和实施例1混悬状态的对比图

图5为自制布洛芬缓释干混悬剂和速释制剂的体内药-时曲线

具体实施例方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。

实施例1

a.布洛芬载药微丸处方及其制备方法

上药层处方：

制备工艺：

将布洛芬和PVP溶解于70％(w/w)乙醇溶液中，持续搅拌至完全溶解，即得上药液。取空白丸芯置于流化床包衣造粒机中，采用底喷方式上药，控制物料温度为38-40℃，上药完毕后，在流化床中继续流化干燥15min后取出。

b.布洛芬隔离微丸处方及其制备方法

隔离层处方：

制备工艺：

将欧巴代溶解于80％(w/w)乙醇溶液中，持续搅拌至分散均匀，即得隔离层包衣液。取载药微丸置于流化床中，采用底喷方式包衣，控制物料温度为36-38℃，待包衣增重至10％停止包衣，流化床中继续流化干燥15min后取出。

c.布洛芬缓释微丸处方及制备方法

缓释层处方：

制备工艺：

将EC和PVP溶解于80％(w/w)乙醇溶液中，持续搅拌待溶解完全后，加入DBS，继续搅拌一小时，即得缓释层包衣液。取隔离层微丸置于流化床中，采用底喷方式包衣，控制物料温度为36-38℃，待包衣增重至2％停止包衣，取出一部分作为释药较快的微丸，其他微丸继续包衣，待增重至5％时停止包衣，作为释药较慢的微丸。分别测定不同释药速度的微丸含量后，按照含量10∶90的比例称取释药较快的微丸和释药较慢的微丸，混合均匀，得布洛芬缓释微丸。

d.干混悬颗粒基质处方和制备方法

干混悬颗粒基质处方：

制备工艺：

将黄原胶、蔗糖、CCNa和阿斯巴甜混合均匀后，加入干法制粒机进行制粒。工艺参数为：压轮间距：0.2mm；喂料速度：30rpm；压轮转速：5rpm；整粒转速：10rpm。制粒完毕后，过筛进行整粒，控制粒径在0.5-0.7mm之间。

e.布洛芬缓释干混悬剂的制备

将布洛芬缓释微丸与干混悬颗粒基质按照1∶2的比例混合均匀，灌装，即得最终制剂。

对比例1

按照实施例1处方和工艺，分别将黄原胶替换为阿拉伯胶(对比例1A)，海藻酸钠(对比例1B)，西黄蓍胶(对比例1C)，HPMC E50(对比例1D)，CMC-Na(对比例1E)，处方中其余成分和用量不变。

根据《中国药典》四部(2015版)规定，检查实施例1和对比例1A-1E的沉降体积比。

将装有混悬剂的100ml具塞量筒旋转180度，倒转一次停5秒，算作振摇了1次，将放置数日的混悬剂倒置并振摇使其再分散成均匀体系，记录振摇次数。振摇次数越少，表明该混悬剂越容易分散，再分散性越好，以好、良好、一般、差评价，检查实施例1和对比例1A-1E的再分散性。

表1 实施例1和对比例1A-1E的混悬性能

处方编号	流动性	沉降体积比	再分散性
				实施例1	好	0.98	好
对比例1A	好	0.97	良好
				对比例1B	好	0.97	良好
对比例1C	一般	0.89	良好
				对比例1D	一般	0.92	一般
对比例1E	好	0.78	一般

对比例2

按照实施例1处方和工艺，分别将阿斯巴甜替换为蔗糖(对比例2A)，糖精钠(对比例2B)，阿斯巴甜+桔子香精(对比例2C)，阿斯巴甜+苹果香精(对比例2D)，蔗糖+桔子香精(对比例2E)，糖精钠+柠檬香精(对比例2F)，对比实例1和对比例2A-2F的口感。

表2 实施例1和对比例2A-2F的口感

处方编号	口感
		实施例1	好
对比例2A	好
		对比例2B	好
对比例2C	一般
		对比例2D	酸甜+好
对比例2E	酸甜+涩
		对比例2F	酸甜+好

实施例2

a.布洛芬载药微丸处方及其制备方法

上药层处方：

制备工艺：

将布洛芬和HPMC溶解于70％(w/w)乙醇溶液中，持续搅拌至完全溶解，即得上药液。取空白丸芯置于流化床包衣造粒机中，采用底喷方式上药，控制物料温度为38-40℃，上药完毕后，在流化床中继续流化干燥15min后取出。

b.布洛芬隔离微丸处方及其制备方法

隔离层处方：

制备工艺：

将HPMC-E5溶解于80％(w/w)乙醇溶液中，持续搅拌至溶解完全，再加入滑石粉，继续搅拌至混悬均匀，即得隔离层包衣液。取载药微丸置于流化床中，采用底喷方式包衣，控制物料温度为36-38℃，待包衣增重至5％停止包衣，流化床中继续流化干燥15min后取出。

c.布洛芬缓释微丸处方及制备方法

缓释层处方：

制备工艺：

将EC和PEG 6000溶解于80％(w/w)乙醇溶液中，持续搅拌待溶解完全后，加入TEC，继续搅拌一小时，即得缓释层包衣液。取隔离层微丸置于流化床中，采用底喷方式包衣，控制物料温度为36-38℃，待包衣增重至2％停止包衣，取出一部分作为释药较快的微丸，其他微丸继续包衣，待增重至5％时停止包衣，作为释药较慢的微丸。分别测定不同释药速度的微丸含量后，按照含量15∶85的比例称取释药较快的微丸和释药较慢的微丸，混合均匀，得布洛芬缓释微丸。

d.干混悬颗粒基质处方和制备方法

干混悬颗粒基质处方：

制备工艺：

将阿拉伯胶、乳糖、CMS-Na和木糖醇混合均匀后，加入干法制粒机进行制粒。工艺参数为：压轮间距：0.2mm；喂料速度：30rpm；压轮转速：5rpm；整粒转速：10rpm。制粒完毕后，过筛进行整粒，控制粒径在0.5-0.7mm之间。

e.布洛芬缓释干混悬剂的制备

将布洛芬缓释微丸与干混悬颗粒基质按照1∶2的比例混合均匀，灌装，即得最终制剂。

实施例3

a.布洛芬载药微丸处方及其制备方法

上药层处方：

制备工艺：

将布洛芬和HPC-SL溶解于70％(w/w)乙醇溶液中，持续搅拌至完全溶解，即得上药液。取空白丸芯置于流化床包衣造粒机中，采用底喷方式包衣，控制物料温度为38-40℃，上药完毕后，在流化床中继续流化干燥15min后取出。

b.布洛芬隔离微丸处方及其制备方法

隔离层处方：

制备工艺：

将HPC-SL溶解于80％(w/w)乙醇溶液中，持续搅拌至溶解完全，再加入滑石粉，继续搅拌至混悬均匀，即得隔离层包衣液。取载药微丸置于流化床中，采用底喷方式包衣，控制物料温度为36-38℃，待包衣增重至10％停止包衣，流化床中继续流化干燥15min后取出。

c.布洛芬缓释微丸处方及制备方法

缓释层处方：

制备工艺：

将滑石粉、二甲基硅油加入纯化水中，搅拌均匀，匀浆5分钟后，将该混悬液慢慢加入搅拌状态下的NE30D中，继续搅拌均匀，过80目筛，即得缓释层包衣液。取隔离层微丸置于流化床中，采用底喷方式包衣，控制物料温度为23-25℃，待包衣增重至2％停止包衣，取出一部分作为释药较快的微丸，其他微丸继续包衣，待增重至5％时停止包衣，作为释药较慢的微丸。分别测定不同释药速度的微丸含量后，按照含量20∶80的比例称取释药较快的微丸和释药较慢的微丸，混合均匀，得布洛芬缓释微丸。

d.干混悬颗粒基质处方和制备方法

干混悬颗粒处方：

制备工艺：

将海藻酸钠、淀粉、L-HPC和蔗糖混合均匀后，加入干法制粒机进行制粒。工艺参数为：压轮间距：0.2mm；喂料速度：30rpm；压轮转速：5rpm；整粒转速：10rpm。制粒完毕后，过筛进行整粒，控制粒径在0.5-0.7mm之间。

e.布洛芬缓释干混悬剂的制备

将布洛芬缓释微丸与干混悬颗粒基质按照1∶2的比例混合均匀，灌装，即得最终制剂。实施例4与实施例1进行对比，说明混悬颗粒中崩解剂用量的影响。

实施例4：

微丸制备方法具体参照实施例1。

干混悬颗粒基质处方和制备方法：

制备工艺：

将黄原胶、蔗糖、CCNa和阿斯巴甜混合均匀后，加入干法制粒机进行制粒。工艺参数为：压轮间距：0.2mm；喂料速度：30rpm；压轮转速：5rpm；整粒转速：10rpm。制粒完毕后，过筛进行整粒，控制粒径在0.5-0.7mm之间。

布洛芬缓释干混悬剂的制备

将布洛芬缓释微丸与干混悬颗粒基质按照1∶2的比例混合均匀，灌装，即得最终制剂。

实施例1-3的释放度测定方法：

参考布洛芬缓释混悬液的新药转正标准，采用溶出度测定法第二法装置(桨法)，转速为50转/分钟，以900ml pH6.0磷酸盐缓冲液作为释放介质，进行体外释放度测定。按照实施例1、2、3制备的布洛芬缓释干混悬剂的体外释放曲线分别见图1、图2、图3，由图中可以看出，本品三批样品均具有良好的缓释效果。

实施例4和实施例1混悬状态的对比图见图4，由图可知，干混悬颗粒基质中崩解剂用量对混悬状态存在明显的影响。

布洛芬的体内药动学研究：

为了比较自制布洛芬缓释干混悬剂与速释制剂在体内的差异，对自制布洛芬缓释干混悬剂(受试制剂，实施例1)和速释制剂(参比制剂)在大鼠体内的药代动力学进行了研究。采用双周期双交叉试验，对6只大鼠灌胃给药，分别于当日清晨空腹给予相同剂量的缓释干混悬剂和速释制剂，于0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、24h分别取静脉血0.3ml，采用高效液相色谱法，测定血浆中布洛芬的浓度，体内药-时曲线见图5。

结果表明自制缓释干混悬剂和速释制剂的主要药动学参数为：Tmax分别是5.17h和1.04h，Cmax分别为36.44μg/ml和80.19μg/ml，两者AUC无明显差异。自制缓释干混悬剂相对于速释制剂的相对生物利用度为103％，因此，自制布洛芬缓释干混悬剂与速释制剂相比，Tmax明显延长，Cmax明显降低，具有良好的缓释效果，达到了剂型发明设计的要求。

Claims (8)

1.一种布洛芬缓释干混悬剂，其特征在于，所述干混悬剂包括干混悬颗粒基质及均匀分布在干混悬颗粒基质中的布洛芬缓释微丸；其中干混悬颗粒基质包括助悬剂、填充剂、崩解剂和矫味剂，制备所述干混悬剂的各组分按照重量计组成如下：

布洛芬缓释微丸：10-70％；

助悬剂：0.005-10％；

填充剂：50-90％；

崩解剂：0.01-10％；

矫味剂：0.001-10％；

所述的助悬剂为黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠中的一种或几种；

按照如下方法制备得到：a)布洛芬缓释微丸的制备：采用流化床、离心造粒或挤出滚圆方法制备布洛芬缓释微丸；b)干混悬颗粒基质的制备：将助悬剂、填充剂、崩解剂和矫味剂混合均匀，采用干法制粒方式制粒；c)将布洛芬缓释微丸和干混悬颗粒基质混合均匀即得最终制剂。

2.根据权利要求1所述的布洛芬缓释干混悬剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、粉状纤维素、壳聚糖、蔗糖中的一种或几种；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；所述矫味剂为蔗糖、木糖醇、阿斯巴甜、山梨醇、糖精钠、香精中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的布洛芬缓释干混悬剂，其特征在于，所述布洛芬缓释微丸由具有不同释放特征的两种或多种微丸组成。

4.如权利要求1中所述的布洛芬缓释干混悬剂，其特征在于，所述布洛芬缓释微丸从内到外组成分别为空白丸芯、载药层、隔离层，和/或缓释层。

5.根据权利要求4所述的布洛芬缓释干混悬剂，其特征在于，所述的空白丸芯为蔗糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种；所述载药层中的粘合剂为羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、欧巴代中的一种或几种；载药层重量占整个微丸重量的30-90％。

6.根据权利要求4所述的布洛芬缓释干混悬剂，其特征在于，所述的隔离层中隔离材料为羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、欧巴代中的一种或几种；隔离层重量占整个微丸重量的5-50％。

7.根据权利要求4所述的布洛芬缓释干混悬剂，其特征在于，所述的缓释层中成膜材料为丙烯酸树脂或乙基纤维素(EC)；增塑剂为聚乙二醇(PEG)、癸二酸二丁酯(DBS)、柠檬酸三乙酯(TEC)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)中的一种或几种；致孔剂为羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)中的一种或几种；缓释层重量占整个微丸重量的1-30％。

8.根据权利要求1所述的布洛芬缓释干混悬剂，其特征在于，采用流化床底喷方式制备布洛芬缓释微丸。