KR920004094B1 - 지효성 약제의 제조방법 - Google Patents

지효성 약제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

지효성 약제의 제조방법
본 발명은 경구 투여용 약제에 지효성을 제공하는 방법에 관한 것이다.
약제가 환자의 위에 변화없이 통과되어 활성성분이나 성분들이 pH가 보통 5.5 내지 7.5인 환자의 소장내에서 안전하게 방출되도록 약제상에 장용피(腸溶皮)를 사용하는 일이 이제는 공지사실의 치료방법이 되고 있다. 이것은 위장관의 자극을 방지할 뿐만 아니라, 약물의 유효 혈중농도를 유지하기 위하여 환자가 1일 2 내지 3회 이상의 약물을 복용할 필요가 없기 때문에 편리할때가 종종 있다. 이러한 제제의 사용에 적합한 합성 중합물질들이 많이 제안되어 왔으며, 제제에 사용되는 피복물의 성질은 추구하고자 하는 결과에 따라 상당히 변화되어 왔다. 따라서 합성 중합물질들로서는 비닐 단량체의 중합체(예 : 비닐 피롤리돈)와 반합성 셀룰로오스 유도체(예 : 셀룰로오스 에테르, 카르복시 셀룰로오스)가 사용되어 왔다.
미합중국 특허 제4,180,559호에는 pH 5.0 내지 5.5하에서, 즉 십이지장내에서는 활성성분의 방출이 일어나지만, 보다 산성이 강한 위에서는 활성성분의 방출이 일어나지 않는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트의 사용이 기재되어 있다. 상기 특허에는 피복된 논퍼렐(nonpareil) 및 정제 모두에 대하여는 심사숙고되어 있으나, 약제의 방출은 논퍼렐상의 피복물 두께에 의해 명백히 조절된다고 생각된다.
미합중국 특허 제4,263,273호에는 약제학적으로 상이한 물질(예 : 설탕, 전분등)의 핵을 갖는 각각의 작은 본체들로 구성되는 강심성 글리코시드의 지효성 형태가 기재되어 있다. 핵들은 글리코시드를 함유하는 수용성 중합체로 구성되는 제 1층 ; 과 pH 4-7.5이하에서 난용성 또는 불용성이나, 전술한 pH치 이상에서는 가용성인 음이온 카복실 중합체로 구성되는 제 2 층 물질의 연속층들로 연속 피복된다.
미합중국 특허 제4,367,217호에는 디피리다몰(dipyridamole)구상 입자들 또는 그들의 산부가염들과 산 또는 산성물질 ; 및 장액에 가용성인 산성의 불용성 래커와 장액 및 위액에 불용성인 제 2 래커로 구성되는 구상체들을 둘러싸는 피복물로 구성되는 디피리다몰의 지효성 형태가 기재되어 있다. 다음에 피복된 구상입자들을 젤라틴 캡슐내에 충전시킨다. 디피리다몰은 장액의 pH 6.0 내지 7.0과 같은 pH치에서는 불용성임에도 불구하고, 지효성 형태내에서의 매체는 산성이기 때문에 전술한 장액 pH치의 비교적 알카리성 분위기중에서 디피리다몰은 불용성 피복물로부터 확산되게 되는 것이다.
미합중국 특허 제4,415,547호에는 먼저 약제로 피복시키고, 다음에 수용성의 약제 결합제(예 : 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 및 수용성 도막(塗膜)형성제(예 : 히드록시프로필 메틸셀룰로오스)로 피복시킨 논퍼렐로 구성되는 소화관내에서의 방출에 적합한 저효성 제제에 대하여 기재되어 있다. 다음에 생성되는 펠릿들은 희석제 및 결합제(예 : 에틸셀룰로오스)와 혼합하여 정제로 압출시킨다.
미합중국 특허 제4,248,858호에는 3개의 주 성분들, 즉 약제와 수용성 및 수불용성 중합체 혼합물로 구성되는 압축 핵정 ; pH 약 5이상에서 가수분해 또는 용액화되기 쉬운 물질들의 봉쇄 피복물 ; 및 당의(糖衣)로 구성되는 지효성 조성물이 기재되어 있다. 제 1 층에 사용되는 수용성 중합체는 전형적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이고, 제 1 층에 사용되는 수불용성 중합체는 전형적으로 에틸셀룰로오스 또는 카르복시폴리메틸렌, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필 셀룰로오스 중의 적어도 하나와 에틸셀룰로오스와의 혼합물이며, 제 2 층에 사용되는 봉쇄 피복 물질은 전형적으로 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트로서, 이 조성물은 소화관의 상부에서 보다 잘 흡수된다고 기재되어 있다.
미합중국 특허 제3,492,397호에는 피마자 왁스 1내지 10부와 에틸셀룰로오스 1부이하로 피복시킨 논퍼렐비이드(bead)의 사용이 기재되어 있다.
미합중국 특허 제4,138,475호에는 에틸셀룰로오스와 경우에 따라서는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 피복시킨 프로프라놀올의 필름-피복구상체들을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐의 사용이 기재되어 있다.
미합중국 특허 제4,361,546호에는 수용성 형태의 약물과 수용성 피복물로 구성되는 봉해핵과, 수용성 형태의 약물과 수용성 중합체-수불용성 도막 형성제로 구성되는 피복물로 구성되는 복수개의 비붕해핵들을 함유(각각의 붕해핵 및 비붕해핵의 직경은 적어도 5mm임)하는 지효성 조성물이 기재되어 있다. 이 조성물은 pH와 무관하다고 기재되어 있다.
미합중국 특허 제 4,438,091호의 명세서는 상기한 미합중국 특허 제 4,367,217호에 기술된 내용과 일반적으로는 거의 동일하지만, 지효성 브롬헥신(bromhexine)에 대한 것이다. 즉, 브롬헥신의 산부가염 구상체 입자들을 위액에 불용성이고 장액에 가용성인 제 1 래커와 위액 및 장액에 불용성인 제 2 래커로 피복시키면 확산 막이 형성된다. 다음에 피복 구성체들을 젤라틴 캡슐내에 충전시키거나 또는 정제로 압축시킨다. 래커막은 소화관내에서는 붕해되지 않으나 소화관을 통한 약제의 확산만 허용한다.
미합중국 특허 제2,887,440호에는 장용피로서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 에틸셀룰로오스의 혼합물의 사용이 개재되어 있으나, 특정 pH에서의 약물의 방출 속도를 조절하는데 상기 조성물의 사용에 대하여는 언급되어 있지 않다.
미합중국 특허 제 2,921,883호에는 고상의 리피드 물질과 고상의 셀룰로오스 유도체의 균질 혼합물로된 단일 피복물로 피복시킨 펠릿을 함유하는 약제로 구성되는 일정한 방출속도를 갖는 지효성 제제의 단일 피복방법이 기재되어 있으나, 특정 pH에서의 약물의 방출속도를 조절하기 위한 전술한 제제의 사용에 대해서는 언급되어 있지 않을 뿐만 아니라, 실제로 이 특허 명세서에는 본 조성물이 pH에 민감치 않고, 여러 가지 pH에 의해 영향을 받지 않는다고 강조되어 있다.
미합중국 특허 제4,369,172호에는 담체 기제 물질로서의 저 점도급의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 에틸셀룰로오스 및/또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스의 혼합물(이것과 약제를 조합시켜 지효성 제제로서 사용하기에 적합한 고상 형태로 성형하고 압축시킴)의 사용이 기재되어 있으나, 상이한 pH에서의 본 제제의 적용방법에 대하여는 언급되어 있지 않다.
미합중국 특허 제4,385,078호에는 장용성 셀룰로오스 유도체, 가소제 및 보호콜로이드인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 히드록시에틸셀룰로오스로 구성되는 고상 약제의 장용피용 수성 피복 조성물이 기재되어 있으나, 이 특허 명세서에는 특정 pH에서의 지효성 적용에 대하여는 언급되어 있지 않다.
따라서, 지효성제제로부터의 약제의 방출을 조절하기 위한 각종의 중합물질의 사용 및 지효성 제제중의 피복된 논퍼렐의 사용이 종전 기술에 공지되어 있다는 사실을 알 수가 있다. 또 특정 pH에서의 이상적인 방출속도를 얻기 위하여 피복물의 용해도 특성을 적용시키는 개념에 대해서도 종전 기술에 또한 기재되어 있다. 그러나, 종전 기술 조성물에 있어서는 특정 용해도 특성을 갖는 단일 피복물을 사용하거나 또는 각각의 층이 고유의 별개의 용해도/방출 특성을 갖는 다층 피복물을 사용함으로써 이상적인 방출속도가 얻어지나, 위장관의 특정 부위에서의 이상적인 방출 속도를 제공하기 위하여 통상의 피복물들의 특정 혼합물을 논퍼렐에 단일 피복물로 도포함으로써 아주 양호한 생체 이용율의 약제를 제조할 수 있다는 내용에 대해서는 종전 기술에 언급되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 피복물들의 특정 혼합물을 사용함으로써 각 피복물의 특정 pH에서의 용해도에 의하여 약제의 아주 양호한 혈장 농도를 제공할 뿐만 아니라 경구투여되는 지효성 약제를 제공하는 것이다.
영국 특허 제2,065,642A호에는 강심제로서 유용하다고 보고되어 있는 수많은 1,2-디히드로-3-시아노-6-저급알킬-5-(4-피리디닐)-2(1H)피리디논류가 기재되어 있으며, 이들 화합물들중 특정 화합물들은 인간 환자들에 있어 매우 효과적이라는 사실이 발견되었으나, 인간 환자에 투여후 얻어지는 혈장 프로필(profile)에 의해서 입증되는 바와 같이 인체로부터 아주 용이하게 배설되는 중대한 결점을 지니고 있다. 이들 화합물은 pH 4.5에서 보다도 pH 1.5인 위액중에서 용해도가 훨씬 크다는 사실이 발견되었으며, 어떤 경우에는 pH 4.5에서와 비교하여 pH 1.5에서의 용해도가 약 50배 크다는 사실이 나타났다.
본 발명에 따르면, 불활성 핵정 입자들을, 1,2-디히드로-3-시아노-6-저급알킬-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 약제 입자들 및 전술한 약제 입자들을 전술한 핵정 입자들에 접착시키기 위한 결합제로 피복시키고 ; 위액중에서 보통 발견되는 모든 pH치, 즉 pH 1.5이상에서 가용성인 제 1 중합체, pH 약 5.0미만의 위액중에는 불용성이나 pH 약 5 이상의 위액중에는 가용성인 제 2 중합체 및 위장관내에서 보통 발견되는 모든 pH치에서 위장관의 내용물에 불용성인 제 3 중합체로 구성되고, 생성되는 비이드가 위 및 위장관의 통과 도중 약제의 실질적으로 일정한 방출을 허용하는 그러한 비율로 전술한 3종의 중합체들이 존재하는, 적어도 3종의 혼합 중합체들로 구성되는 지효성 피복 용액을 전술한 피복 핵정 입자들에 적용시키는 것으로 구성되는, 경구투여용 1,2-디히드로-3-시아노-6-저급알킬-5-(4-피리디닐)-2-(1H)-피리디논류 약제에의 지효성 제공 방법이 제공된다.
모든 pH치의 위장관 내용물에 불용성인 제 3 중합체의 중량을 지효성 피복물중에 존재하는 다른 2종의 중합체들의 중량의 총합보다 크게 하는 것이 바람직하다. 불용성 중합체의 중량/지효성 층에 존재하는 다른 2종의 중합체 총 중량의 편리한 비율은 약 1.5 : 1 내지 약 2 : 1의 범위가 적당하다는 사실이 발견되었다.
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 1,2-디히드로-3-시아노-6-저급알킬-5-(4-피리디닐)-2-(1H)-피리디논의 경구 투여용 단위 투여 형태의 제제에 특별히 적용된다는 사실이 발견되었다 :
Figure kpo00001
상기식에서, R은 탄소원자수 1 내지 4개의 저급알킬이다.
바람직한 종류는 일반식(I)에 있어서, R이 메틸기인 1,2-디히드로-3-시아노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논이다. 전술한 약제의 경우에 있어서 경구투여시 혈장중 약제의 농도는 제 1 의 시간동안 아주 급속히 증가된 다음 제 2 의 시간 동안 증가 최대치의 거의 2/3만큼 떨어지고, 이어서 제 3 의 시간 및 그 이후의 시간 동안 약간의 감소속도로 떨어진다는 사실이 발견되었다. 따라서, 단일 투여량을 환자에 있어 유효 혈중농도가 상당히 많은 시간 동안, 예컨데 6 또는 8시간 동안 유지되기에 충분하게 할 경우에는 임의의 1회에 투여량의 일부만이 혈중에서 흡수 이용될 수 있는 체계를 강구해야할 필요성이 있으며, 약제의 다음 투여시까지 약제가 계속 방출되기 때문에 유효 혈중농도가 유지되게 된다. 본 발명자들은 용해속도(즉, 이용율)가 위장관의 특정 부위에서의 pH에 의해 정해진다는 사실을 발견하였다.
본 발명자들은 피리딜 피리디논의 경우에 용해속도가 가장 낮은 pH치에서 가장 크며, pH가 증가됨에 따라 용해속도는 감소된다는 사실을 발견하였다.
따라서, 투여형태로부터의 약제의 방출 특성은 사용되는 특정 중합체 및 지효성 층내의 그들의 비율에 따라 결정된다.
비이드의 불활성 기질물질로서는 논퍼렐을 사용하는 것이 바람직하다.
기질은 고상의 약제 입자들로 피복시킨다. 고상의 약제를 얻기 위하여 염과 같은 유도체로 약제를 전환시킬 필요가 있다. 또 핵정 물질의 입자들에 용이하게 접착될 수 있을 정도의 작은 입자들을 얻기 위하여 고상의 약제들을 미분쇄시키는 것이 필요하며, 핵정 물질의 입도는 US 25 메시를 통과하나 US 30메시상에 잔류되는 정도(25-30메시)가 적합하다. 고상의 약제 입자들을 불활성 기질에 접착시키는 데에는 약리학적으로 허용되는 수용성 접착제, 예컨데 적당한 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직하다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로서는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 "Pharmacoat 606"을 사용하며, 그의 2% 용액은 20℃하에 6cps의 점도치를 갖는다. Pharmacoat 606용액중의 고상 약제의 완전분산액을 제조한 다음 피복물질이 60℃와 같은 가온하에서 건조되는 피복 컬럼내에서 논퍼렐 또는 기타 입상의 불활성 기질의 피복에 사용한다.
지효성 피복물은 위장관내에서 각각 상이하게 작용하는 3종의 중합체로 필수적으로 구성된다.
제 1 중합체는 위장관내에서 보통 발견되는 모든 pH치에서 가용성이어야만 된다. 피리딜 피리디논의 경우에는 위액중에서 그들의 최대 용해도를 나타내는 그 이상의 pH범위도 포함되는 바, 이 경우 바람직한 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이다. 이 목적에 사용가능한 기타 중합체로서는 폴리비닐 피롤리돈과 나트륨 카드복시메틸셀룰로오스가 있다. pH 1.5정도에서 약제의 용해속도를 감소시키는 것이 필수적일 경우에는 중합체들 혼합물중 상기 중합체의 비율은 낮게, 예컨데 중합체 혼합물 총 중량에 대하여 15 내지 20중량% 이하로 유지시켜 주어야만 된다.
제 2 중합체로서는 pH 5.0미만의 위액에서는 불용성이나 pH 5.0이상에서는 가용성인 중합체를 사용해야만 된다. 이러한 중합체를 사용하면 pH 약 5이상에서 약제에의 피복물의 투과성이 증가되고, 투과성에서의 이러한 증가는 약제의 용해도 감소 현상과 직면하여 pH에 대한 방출속도의 의존도가 감소되게 된다. 이 목적에 바람직한 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트이다. 이러한 목적에 적당한 기타 중합체로서는 저급알킬 메타크릴레이트의 공중합체가 있다.
제 3 중합체로서는 위장관내의 모든 pH치에서 불용성인 중합체를 사용해야만 된다. 하부의 위장관에서는 약 7.5의 pH치가 보통 예상되기 때문에 pH 약 7.5가 제 3 중합체 불용성에 대한 최소치가 된다. 제 3 중합체는 약제-피복 논퍼렐 주위에 확산 매트릭스 또는 확산막을 형성시켜 주기 때문에 약제 비이드가 낮은 pH로부터 보다 높은 pH분위기로 통과될때 약제가 매트릭스로부터 확산될 수 있다. 제 3 중합체로서는 에틸셀룰로오스가 바람직하며, 기타 중합체로서는 공중합용 단량체가 친수성기를 함유하는 저급알킬 메타크릴레이트의 공중합체를 사용할 수 있다.
본 약제의 방출속도에 영향을 주는 기타 요인들은 지효성 피복물의 두께 및 지효성 피복물중의 3종 중합체들의 함유 비율이다. 피복물의 두께의 경우 피복물이 두꺼울수록 모든 pH치에서의 방출 속도는 보다 느려진다.
중합체 비율과 모든 pH치에서의 약물의 방출속도와는 중요한 관계가 있다. 제 1 중합체/제 3 중합체의 비율이 증가되면 낮은 pH치에서의 약물의 방출속도는 증가되게 되며, 전술한 비율이 감소되면 방출속도도 감소되게 된다. 제 2 중합체/제 3 중합체의 비율이 증가되면 pH 약 5이상에서의 방출속도가 증가되게 된다. 또 제 3 중합체의 비율은 변화시키지 않고, 제 2 중합체/제 1 중합체의 비율을 증가시키면 약 5미만의 pH치에서 방출속도는 감소되게 된다.
본 발명에 따라 단위 투여 형태의 생성물을 제조할 경우에는 3종의 선정 중합체 18중량부를 그의 분산 매체 261중량부에 첨가시킨다. 3종의 중합체가 셀룰로오스 에테르 및 에테르 에스테르일 경우 에탄올이 적당한 분산 매체이다. 양호하게 분산될때까지 생성된 혼합물을 휘저어 섞어주며, 저비점 용매(예 : 염화메틸렌)를 첨가시키고 투명한 용액이 얻어질때까지 계속해서 휘저어 섞는다. 약제로 피복시킨 논퍼렐을 피복 컬럼 또는 피복 팬내에 도입시킨 다음, 3종의 중합체 용액을 피복 컬럼 또는 피복 팬내로 서서히 공급하면서 건조 피복된 논퍼렐이 얻어질때까지 동시에 온풍을 논퍼렐에 유통시켜 준다.
다음에 건조된 피복 논퍼렐을 검정 후 단위 투여량으로 청량하고, 청량한 각각의 양들을 경질의 젤라틴 캡슐내에 주입시켜 각 캡슐을 밀봉시킨다.
본 발명의 범주에 포함되는 바람직한 제제는 1,2-디히드로-3-시아노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논으로 피복시킨 논퍼렐과, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 에틸셀룰로오스로 구성되는 지효성 피복물로 구성된다.
본 발명을 예증하기 위하여 하기에 실시예들을 열거하였으며, 실시예들에 있어서 부는 모두 중량을 기준으로 한 것이다.
[제조예 A]
[약제로 피복시킨 논퍼렐의 제조]
미리 가열 비등시킨 정제수 111부중에 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(Pharmacoat 606)(HPMC)(점도, 6cps)*11부를 현탁시킨다. 다음에 물 440부를 현탁액에 추가로 첨가시키고 HPMC희석 현탁액이 생성될때까지 완전 휘저어 섞어준다.
1,2-디히드로-3-시아노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2-(1H)-피리디논 11부를 Ph- armacoat현탁액 중에 도입시키고 분산이 양호하게 이루어질때까지 휘저어 섞어준다. 다음에 논퍼렐(당/전분 기재 : 25-30메시) 200부를 피복컬럼 또는 피복 팬내에 도입시킴과 동시에 온풍을 분무 유통시킨 다음 Pharmacoat희석 현탁액을 서서히 첨가시켜 준다. Pharmacoat현탁액을 전량 첨가시킨 후에는 피복 논퍼렐이 건조될때까지 온풍을 계속해서 유통시켜준다.
* 여기서와 다른 곳에서 보고 된 점도는 20℃에서의 2%수용액에서 얻어진다.
[실시예 1]
적당한 용기내에 에탄올 261부, 에틸셀룰로오스 11.70부, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 3.60부 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 2.70부를 도입시키고, 분산이 양호하게 이루어질때까지 고형물을 휘저어 섞어준 다음, 분산액에 염화메틸렌 621부를 첨가시키면 투명한 용액이 얻어진다.
피복컬럼 또는 피복 팬내에 상기 제조예 A에 기술된 바와 같이 제조한 피복 논퍼렐 222부를 도입시키고, 동시에 피복 컬럼에 온풍을 분무 유통시키면서 전술한 투명한 용액을 피복 컬럼 또는 피복 팬내에 서서히 공급하여 준다. 피복 컬럼 또는 팬에 용액을 전부 도입시킨 후에 논퍼렐이 건조될때까지 온풍을 계속 유통시켜 준다.
먼저 약제로 피복시키고 그 다음 3종의 중합체로 구성되는 지효성 피복물로 피복시킨 논퍼렐로 구성되는 생성물을 다음에 컬럼으로부터 회수하여 실온으로 냉각시킨 후에 각각이 요구되는 량의 약제를 함유하는 분량으로 칭량하고 칭량분을 경질의 표준 젤라틴 캡슐내에 별도로 주입시켜 밀봉한다.
[실시예 2]
논퍼렐(25-30메시) 272.72부를 제조예 A에 서술한 바와 같이 1,2-디히드로-3-시아노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 15.0부 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(점도, 6cps) 15.0부로 제조한 분산액으로 피복시킨다(점도는 본 실시예 및 본 명세서의 다른 곳에 있어서 20℃하의 2% 용액에 대해 얻어진 것임).
에틸셀룰로오스 6부, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(점도, 6cps) 2부 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 2부로부터 지효성 피복용액을 제조한 다음, 이 용액을 약제-피복 논퍼렐의 피복에 사용함으로써 피복-비이드들을 실시예 1에서와 같이 검정 후 칭량하고, 각각의 칭량분을 경질의 젤라틴 캡슐내에 주입시킨다.
[실시예 3]
논퍼렐을 실시예 2에서와 같이 1,2-디히드로-3-시아노-6-메틸-5-(4-피리디닐-2(1H)-피리디논으로 피복시킨다. 다음에 에틸셀룰로오스 12.42부, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(점도, 6cps) 4.14부 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 4.14부로부터 지효성 피복 용액을 제조한 다음, 이 용액을 논퍼렐에 적용시키고, 피복 비이드 들을 실시예 1에서와 같이 검정 후 칭량하고, 각각의 칭량분을 경질의 젤라틴 캡슐내에 주입시킨다.
[실시예 4]
논퍼렐을 실시예 2에서와 같이 1,2-디히드로-3-시아노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논으로 피복시킨다. 다음에 에틸셀룰로오스 15.95부, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 4.91부 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 3.68부로부터 지효성 피복 용액을 제조한 다음, 이 용액을 논퍼렐에 적용시키고, 피복 비이드들을 실시예 1에서와 같이 검정 후 칭량하고 각각의 칭량분을 경질의 젤라틴 캡슐내에 주입시킨다.
[실시예 5]
논퍼렐(25 또는 30메시 통과) 114부를 제조예 A에서 서술한 바와 같이 1,2-디히드로-3-시아노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 15부 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(점도, 6cps) 6.0부로부터 제조한 분산액으로 피복시킨다. 다음에 에틸셀룰로오스 5.63부, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(점도, 6cps) 1.88부 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 1.88부로부터 지효성 피복 용액을 제조한 다음, 이 용액으로 약제-피복 논퍼렐을 피복시키고, 피복비이드 들을 실시예 1에서와 같이 검정 후 칭량하고, 경질의 젤라틴 캡슐내에 주입시킨다.
[실시예 6]
논퍼렐을 실시예 5에서와 같이, 1,2-디히드로-3-시아노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논으로 피복시킨다. 다음에 에틸셀룰로오스 6.0부, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(점도, 6cps) 1.90부 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 2.10부로부터 지효성 피복 용액을 제조한 다음, 이 용액으로 약제-피복 논퍼렐을 피복시키고, 피복 비이드들을 실시예 1에서와 같이 검정하고 칭량한 후, 경질의 젤라틴 캡슐내에 주입시킨다.
[대조 배합물]
활성성분으로서 1,2-디히드로-3-시아노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논을 함유하는 본 발명에 따라 제조한 조성물의 생체이용 특성을, 통상의 1개의 필름-피복 카플렛(caplet) 배합물과 2개의 지효성 정제 배합물의 생체 이용 특성과 대비할 목적으로, 각각 1,2-디히드로-3-시아노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논을 함유하는 4개의 배합물, 즉 대조용 배합물 A-1(활성성분 5mg 함유 카플렛), 대조용 배합물 A-2(활성성분 10mg 함유 카플렛), 대조용 배합물 B(활성성분 15mg 함유 지효성 정제) 및 대조용 배합물 C(활성성분 15mg 함유 지효성 정제)를 하기와 같이 배합한다.(모든 부는 중량부로 나타냄) :
Figure kpo00002
대조용 배합물 A-1, A-2, B 및 C를 배합한 다음 공지의 정제방법에 의해 정제 또는 카플렛으로 압축시킨다.
대조용 배합물 A-1, A-2, B 및 C 각각과 상기 실시예 5 및 6의 논퍼렐-함유 캡슐 배합물에 대한 생체 이용율 비교시험을 나이 23 내지 37세된 10명의 남자 지원자에 대하여 수행하였으며, 하기 스케쥴에 따라 5개 부분에 대해 무작위 교차시험을 행하였다.
Figure kpo00003
여기서 투여된 배합물은 하기와 같이 확인되었다. (대조용 배합물 및 상기 실시예 7의 배합물에 대하여는 제 2 란을 참조하길 바란다).
배합물
A 배합물 A-1, 1 카플렛+배합물 A-2, 1 카플렛(총, 15mg)
B 배합물 B, 1정
C 배합물 C, 1정
D 실시예 5의 배합물, 1캡슐
E 실시예 6의 배합물, 1캡슐
각 투여 단위는 활성 약제 15mg을 함유하여 수돗물 200ml와 함께 투여한다. 투약전 및 투약후 10, 20, 30 및 45분과 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 11.0, 14.0 및 24.0시간에 혈액 샘플을 취한다. 마련된 혈장 샘플을 -15℃미만으로 보관한 후, HPLC 확인 방법에 의해 활성 성분의 검정을 행한다.
투약전 및 투약후 0 내지 24시간 경과시 뇨(尿) 샘플을 채취하여 부피 및 pH를 측정한 후, 시료를 -15℃ 미만으로 보관한 다음 HPLC 확인 방법에 의해 활성성분의 검정을 행한다.
농도에 대한 피크 면적비(활성성분/내부표준)의 희귀분석을 대조용 혈장에서 얻은 기지의 검정표준에 대해 수행한다. 결과로서 얻어지는 희귀직선을 지원자 샘플로부터 활성성분의 혈장농도를 측정하는데 사용한다. 지원자 10명 각각에 대한 배합물 A-E 각각으로부터 얻어진 데이타를 하기표 1-5에 나타낸다. 하기표에서 S.D.는 표준 편차를 나타내며, C of V는 변동계수를 나타낸다.
[표 1]
(배합물 A-15mg)
Figure kpo00004
[표 2]
(배합물 B-15mg)
Figure kpo00005
[표 3]
(배합물 C-15mg)
Figure kpo00006
[표 4]
(배합물 D-15mg)
Figure kpo00007
[표 5]
(배합물 E-15mg)
Figure kpo00008
* 계산치
상기 시험에서 각각의 배합물 A-E로부터 방출된 활성성분의 혈장농도는 생체이용을 프로그램 "BIOMU"를 사용하여 측정한다. 지원자에 의한 혈장농도의 투입, 부분 분류 및 교차시험으로부터 구해지는 프로그램에 의해 배합물에 따른 데이타의 표들이 얻어지며, 이 프로그램에 의해 최대 혈장농도(cmax) 및 최대농도에 도달하는 시간(tmax)이 결정된다. 이렇게 얻어진 결과를 표 6에 나타낸다.
[표 6]
Figure kpo00009
이들 데이타는 배합물 A로 나타낸 통상의 비지효성 배합물이 배합물 B-E로 나타낸 임의의 지효성 배합물에 비해 훨씬 높은 혈장농도에 도달되며, 최대농도는 아주 빨리(1시간 미만)도달됨을 보여주고 있다. 각각의 지효성 제제(배합물 B-E)에 의해서는 보다 낮은 혈장농도가 얻어지나, 그 후에는 최대 혈장농도에 도달된다. 그러나 보다 유의해야 할 일은 본 발명에 따른 배합물(배합물 D 및 E)은 다른 지효성 제제(배합물 B-C)에 비해 동일 또는 그 이상의 최대 혈장농도가 얻어질 뿐만아니라, 다른 모든 지효성 제제에 비해 보다 장기간의 지효성 시간이 얻어진다는 것이다.
혈장농도 대 시간 0으로부터 최종 샘플링 지점에 이르는 시간 프로필(AUC)의 아래에 있는 면적은 총약제 혈장 농도 또는 약제의 총 생체이용율을 나타내는 척도가 되며 사다리꼴 법칙을 사용하여 계산한다. 상대 생체이용율의 척도는 배합물 B-E 각각의 AUC24 0치를 배합물 A로 나타낸 바와 같이 통상의 카플렛의 등량 투여량으로부터 얻어지는 AUC24 0의 백분율로 계산하여 얻어진다. 이들 데이타를 표 7에 기재한다.
[표 7]
Figure kpo00010
이들 데이타는 본 발명에 따라 제조되는 배합물 D 및 E가 배합물 A로 나타낸 통상의 카플렛 배합물에 비해 다른 지효성 제제보다도 더 큰 생체이용율을 제공한다는 것을 보이고 있다.
농도에 대한 피크 높이비율(활성성분/내부표준)의 회귀분석을 대조용뇨에서 얻은 기지의 검정표준에 대해 수행한다. 결과로서 얻어지는 회귀직선을 각 샘플에 있어서의 활성성분의 뇨농도를 측정하는데 사용한다. 다음에 각 샘플의 채취기간에 대한 뇨 부피로부터 활성성분이 회수량으로 계산한다. 이같이 얻어지는 데이타를 투여용량의 백분율로 나타내어 표 8에 기재한다.
[표 8]
Figure kpo00011
각 시험 배합물중 활성성분 1,2-디히드로-3-시아노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논은 아주 적은 양만이 신진대사되고, 뇨중에 배설되기 때문에, 배합물 D 및 E로 나타낸 본 발명에 따른 지효성 제제를 비롯한 지효성 제제의 생체이용율에 대한 추가척도는 뇨중 유리-활성성분 회수량을 배합물 A로 나타낸 통상의 카플렛으로부터 얻어지는 회수량의 백분율로서 나타내어 얻어지며, 이같이 얻어지는 데이타를 표 9에 기재한다.
[표 9]
Figure kpo00012
이들 데이타는 배합물 D 및 E로 나타낸 논퍼렐-기재 지효성 제제들이 생체이용율의 제공정도가 서로 거의 동등하며, 이들 두개의 제제는 모두 지효성 정제 배합물(배합물 B 및 C)에 비해 실질적으로 보다 큰 생체이용율을 제공한다는 사실을 보이고 있다.
상기 실시예들에 기재한 동일한 방법에 의해 일반식(I)을 갖는 기타 니트릴류를 지효성 형태로 제조할 수가 있으며, 이 방법은 방출 반감기가 0.5 내지 4시간이고, 논퍼렐과 같은 핵정에 적용가능한 기타 고상약제들에 적용시킬 수 있다. 핵정 물질로서는 보통 1종 이상의 결정성당(셀룰로오스 함유 또는 비함유)으로 구성되는 핵정들외에 인산칼슘과 같은 무기물질들을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 지효성 배합물은 약제의 유효 혈중농도를 유지하기 위해 자주 복용해야만 되는 단위투여량이 환자에게 요구되지 않기 때문에 본 지효성 배합물의 이용도는 환자에게 크게 도움이 되는 것이다. 따라서 정확한 시간에 복용해야만 되는 실기(失機)의 위험성이 최소화될 뿐만아니라, 야간에 복용할 필요성이 없게 되는 이점이 있는 것이다.
본 발명에 따른 배합물을 사용하여 얻어지는 생체내에서의 방출 조절의 작용에 의하여 본 처방 약제를 투여시킨 환자에 있어서의 최대 및 최소(peak and trough)혈장농도의 차이를 감소시킴으로써 조절 및 재변성 치료가 가능하다. 이러한 최대 및 최소 혈장농도들은 1 내지 3시간과 같은 방출 반감기가 짧은 용이하게 흡수되는 약제에 의해서도 용이하게 관찰된다. 위 및 위장관통과시의 약제의 연속적인 방출상태는 전술한 3종의 중합체들의 사용에 의해 보장되며, 이것은 이들 중합체의 혼합물을 사용하는 단일 피복조작에 의해 수행된다.

Claims (14)

  1. (1) 불활성 핵정입자들을, 1,2-디히드로-3-시아노-6-저급알킬-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논 약제입자들과 이 약제 입자들을 전술한 핵정입자들에 접착시키기 위한 결합제로 피복시키고 ; (2) 1.5이상의 모든 pH치에서 가용성인 제 1 중합체, pH 약 5.0미만의 위액중에는 불용성이나 pH 약 5이상의 위액중에는 가용성인 제 2 중합체 및 위장관내에서 보통 발견되는 모든 pH치에서 위장관의 내용물에 불용성인 제 3 중합체로 구성되고, 생성되는 비이드(bead)가 위 및 위장관의 통과도중 약제의 실질적으로 일정한 방출을 허용하는 그러한 비율로 전술한 3종의 중합체들이 존재하는, 적어도 3종의 혼합 중합체들로 구성되는 지효성 피복 용액을 전술한 피복 핵정입자들에 적용시키는 것으로 구성되는, 1,2-디히드로-3-시아노-6-저급알킬-5-(4-피리디닐)-2-(1H)-피리디논류인 경구투여용 지효성 약제의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 전술한 3종의 중합체들의 중합체용 휘발성 용매중 용액을 약제-피복 핵정입자들에 적용시키고, 그렇게해서 피복된 입자들로부터 용매를 증발시킴으로써 전술한 지효성 피막을 형성시키는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 3종의 중합체들의 적당한 매체중 분산액을 생성시키고, 분산액에 저비점 용매를 첨가시킨 다음 휘저어 섞어주어 투명한 용액을 얻음으로써 전술한 용액을 제조하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 하나의 항에 있어서, 비이드의 불활성 핵정이 논퍼렐(nonpareil) 형상인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 하나의 항에 있어서, 전술한 약제가 1,2-디히드로-3-시아노-6-메틸-5-(4-피리디닐)-2(1H)-피리디논인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 하나의 항에 있어서, 지효성 피복물중 불용성인 제 3 중합체의 중량을 전술한 다른 2종의 중합체들의 중량의 합계보다 크게하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 제 3 중합체의 중량대 다른 2종의 중합체들의 중량 합계의 비율이 약 1.5 : 1 내지 약 2 : 1인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 전술한 제 1 중합체의 함량이 지효성 피복물을 형성하는 중합체 혼합물의 약 20중량%이하인 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 하나의 항에 있어서, 비이드의 불활성 액정이 논퍼렐 형상인 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 하나의 항에 있어서, 전술한 제 1 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈인 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 하나의 항에 있어서, 전술한 제 2 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트인 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 하나의 항에 있어서, 전술한 제 3 중합체가 에틸셀룰로오스인 방법.
  13. 제 10 항에 있어서, 전술한 제 1 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 제 3 중합체 에틸셀룰로오스의 중량 대 제 1 중합체히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 제 2 중합체 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트의 중량 합계의 비율이 약 1.5 : 1인 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 하나의 항에 있어서, 비이드의 단위 투여량을 젤라틴 캡슐내에 충전시킨 방법.
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