FI87990C

FI87990C - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition i en enhetsdosform

Info

Publication number: FI87990C
Application number: FI852235A
Authority: FI
Inventors: Paul Jonathan Harrison; John Richard Langridge; Christopher John Potter
Original assignee: Sterwin Ag
Priority date: 1984-06-04
Filing date: 1985-06-04
Publication date: 1993-03-25
Also published as: AU4323685A; KR860000068A; ES8608863A1; GR851356B; FI852235A0; FI852235L; NO852225L; PT80583A; IL75403A; ES543826A0; EP0164959A2; GB8414220D0; DE3585560D1; NZ212268A; MX159928A; ATE73323T1; EP0164959B1; CA1258232A; PT80583B; PH24225A

Description

87990

Menetelmä yksikköannosmuodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää hitaasti vaikutta-5 vaa ainetta vapauttavan lääkemuodon valmistamiseksi, joka soveltuu annettavaksi suun kautta.

Enteeristen päällysteiden käyttö lääkkeissä, jotta lääkkeet kulkevat muuttumattomina potilaan mahalaukun läpi ja tällä tavalla varmistaen, että vaikuttava aineosa tai 10 vaikuttavat aineosat vapautuvat potilaan ohutsuolessa, jossa pH on normaalisti arvojen 5,5 ja 7,5 välillä, on nykyään vakiintunut hoitomenetelmä. Tämä estää ruoansulatuskanavan ärsyyntymisen ja on usein kätevää, koska se saattaa tehdä tarpeettomaksi sen, että potilas ottaa lääkean-15 noksen useammin kuin kahdesti tai kolmesti vuorokaudessa, ja potilaan veressä säilyy kuitenkin tehoava lääkepitoisuus. Sellaisissa formuloissa käytettäviksi ehdotettujen synteettisten polymeeristen aineiden määrä on huomattava ja formuloissa käytettyjen päällysteiden luonne on vaih-20 dellut sen mukaan, millaisiin tuloksiin on pyritty. Käytettyihin synteettisiin polymeerisiin aineisiin on siten kuulunut vinyylimonomeereistä, kuten vinyylipyrrolidonista ja vinyyliasetaattiftalaatista koostuvia polymeerejä sekä puolisynteettisiä selluloosajohdannaisia, kuten selluloo-25 saeettereitä ja karboksiselluloosia, esimerkiksi selluloo-sa-asetaattiftalaattia ja hydroksipropyylimetyyliselluloo-saftalaattia.

Joissakin tapauksissa, erityisesti pyrittäessä lääkkeen asteittaiseen liukenemiseen sekä mahalaukussa 30 että ohutsuolessa, on tarpeen, että lääke liukenee osittain potilaan mahalaukussa. Tämä aiheuttaa ongelmia mahalaukussa ja suolessa vallitsevien pH-arvojen välisten erojen vuoksi, joita esiintyy yksittäisten lääkkeiden kemiallisissa ja fysikaalisissa ominaisuuksissa niiden joutuessa 35 alttiiksi näille toisistaan poikkeaville pH-olosuhteille. Yleensä eroja on hyvin vaikeata välttää sellaisten lääk- 87990 2 keiden ollessa kysymyksessä, jotka sisältävät molekyylissään yhden tai useamman aminoryhmän. Kunkin systeemin muodostamiin erityisongelmiin on löydettävä yksilölliset ratkaisut.

5 Parissa kolmessa tapauksessa, joissa lääke liukenee ainoastaan pH:n ollessa alueella 1-4, voi liukeneminen tapahtua luonnollisella tavalla mahalaukussa, mutta liukenemista ei tapahdu ollenkaan ohutsuolessa. Tämän vaikeuden voittamiseksi on ehdotettu, että kunkin lääkeyksikön sisä-10 tai ydinosaan sisällytetään helposti liukenevaa farmakologisesti hyväksyttävää happoa; sisällytettävä määrä tätä happoa voi olla 2 moolia tai enemmän kutakin lääkeainemoo-lia kohden ja se mahdollistaa riittävän happamien olosuhteiden muodostumisen paikallisesti ohutsuolessa, jotta 15 lääke liukenee ja imeytyy suolen seinämien läpi. Ydintä ympäröi puoliläpäisevä kalvo, joka sisältää kalvon muodostavien aineiden seosta, joista aineista toinen on mahanesteisiin liukeneva ja toinen niihin liukenematon (kts. US-patenttijulkaisut 4 361 546, 4 367 217 ja 4 438 091). Ha-20 valtaan kylläkin, että tällä tavalla saavutetaan lääkkeen asteittainen vapautuminen ja sen seurauksena imeytyminen mahalaukun ja ohutsuolen seinämien läpi tapahtuu vähitellen. Se rajoittuu kuitenkin määrättyihin lääkkeelle osoitettuihin liukoisuusominaisuuksiin.

25 Erilainen ongelma syntyy, kun lääkkeen liukoisuus mahanesteisiin, joiden pH on alhainen, on suuri ja liukoisuus suolistonesteisiin, joiden pH on korkeampi, on erittäin paljon pienempi, joka pienempi liukoisuus saattaa siitä huolimatta olla riittävä hitaasti vapauttavaa formu-30 laa varten.

Nyt on löydetty ryhmä lääkeaineita, joilla on todettu olevan tällaiset liukoisuusominaisuudet ja jotka vaativat hitaasti vapauttavan formulan.

GB-patenttijulkaisussa 2 065 642 kuvataan muutamia -35 5-(pyridinyyli )-2-( lH)-pyridoneja, joiden ilmoitetaan ole van käyttökelpoisia kardiotonisina aineina. Eräät näistä 3 87990 aineista on havaittu lupaaviksi in vivo -käyttöä ajatellen, mutta niillä on yksi merkittävä haittapuoli, nimittäin se, että ne häviävät hyvin nopeasti ihmisen elimistöstä, kuten ihmispotilaalle antamisen jälkeen saatu plas-5 maprofiili osoittaa. Näiden yhdisteiden liukoisuus maha-nesteisiin on havaittu paljon suuremmaksi pH:n ollessa 1,5 kuin pH:n ollessa 4,5. Eräässä tapauksessa liukoisuus on suurin piirten 50 kertaa suurempi pH:n ollessa 1,5 kuin pH:n ollessa 5-8.

10 Niinpä tämän keksinnön tarkoituksena on antaa käyt töön menetelmä edellä mainittujen lääkkeiden, joita annetaan suun kautta ja joiden liukoisuus mahanesteisiin on suuri, mutta jotka poistuvat hyvin nopeasti elimistöstä, hitaasti vaikuttavaa aineosaa vapauttavan muodon valmista- 15 miseksi, joka poistaa tämän haittapuolen.

Keksintö koskee siten menetelmää yksikköannosmuo-dossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää lääkeaineena pyridyyli-(lH)-pyridonia, jolla on yleinen kaava 20

HN J

25 R

; (o)

^ N

30 jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai sen kiinteää suolaa, lukuisten helmien muodossa, jotka ovat mahanesteisiin liukenevaa ainetta olevassa suljetussa säiliössä; jolle menetelmälle on tunnusomaista, että helmet valmistetaan - 35 päällystämällä inertit ydinhiukkaset mainitun lää keaineen hiukkasilla ja farmakologisesti hyväksyttävällä 87990 4 vesiliukoisella sideaineella, jonka on tarkoitus kiinnittää lääkeainehiukkaset ydinhiukkasiin, ja levittämällä mainituille päällystetyille ydinhiuk-kasille hidastava päällysteliuos, joka sisältää vähintään 5 kolmen polymeerin seosta, jolloin i) ensimmäinen polymeeri liukenee mahanesteisiin kaikissa ruoansulatuskanavassa tavattavissa pH-arvoissa ja se valitaan ryhmästä hydroksipropyylimetyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni ja natriumkarboksimetyyliselluloo- 10 sa; ii) toinen polymeeri on olennaisesti liukenematon mahanesteisiin pH:n ollessa alle 3, mutta niihin liukeneva pH:n ollessa 5 tai sen yli ja se valitaan ryhmästä hydrok-sipropyylimetyyliselluloosaftalaatti ja (alempi alkyyli)- 15 metakrylaattien kopolymeerit ja polyvinyyliasetaattifta- laatti ja iii) kolmas polymeeri on liukenematon ruoansulatuskanavan sisältöön kaikissa normaalisti siinä tavattavissa pH-arvoissa ja se valitaan ryhmästä etyyliselluloosa ja 20 (alempi alkyyli)metakrylaattien kopolymeerit komonomeeri- en kanssa, jotka sisältävät hydrofiilisiä ryhmiä, liukenemattoman kolmannen polymeerin (iii) massan ollessa suurempi kuin kahden muun mainitun polymeerin massojen summa ja ensimmäisen polymeerin (i) käsittäessä alle 20 paino-% 25 polymeeriseoksesta, joka muodostaa hidastavan päällysteen.

On edullista, että ruoansulatuskanavan sisältöön liukenemattoman polymeerin massa on suurempi kuin hidastavan päällysteen sisältämän kahden muun polymeerin yhteenlaskettu massa. Liukenemattoman polymeerin massan edulli-30 sen suhteen hidastavan kerroksen sisältämän kahden muun polymeerin yhteenlaskettuun massaan nähden on todettu olevan 3:2 - 2:1.

Keksinnön on todettu soveltuvan erityisesti suun kautta annettavaksi tarkoitetussa yksikköannosmuodossa 35 oleviin pyridyyli-(1H)-pyridoniformuloihin, joilla pyri-

dyyli-(lH)-pyridoneilla on yleinen kaava I

5 «7990 o JL ✓cn HN j| 5 (I) R j (o) 10 jossa R on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.

Kyseisten aineiden tapauksessa on havaittu, että suun kautta antamisen jälkeen pitoisuus plasmassa kohoaa hyvin nopeasti ensimmäisen tunnin aikana ja laskee sitten 15 toisen tunnin aikana noin kolmannekseen saavutetusta maksimiarvosta. Sen jälkeen se laskee jonkin verran hitaammin kolmannen ja sitä seuraavien tuntien aikana. Mikäli yhden ainoan annoksen on tarkoitus riittää ylläpitämään tehoavat pitoisuudet potilaan veressä useiden tuntien, esimerkiksi 20 4-8 tunnin ajan, on keksittävä systeemi, jolla vain osa annoksesta pääsee imeytymään kerrallaan vereen. Lääkkeen jatkuva vapautuminen ylläpitää tehoavan pitoisuuden veressä, kunnes seuraava lääkeannos otetaan. Liukenemisnopeuden (ja siten imeytyvän osuuden) on todettu määräytyvän ruoan-25 sulatuskanavan kunkin osan pH:n mukaan.

On havaittu, että pyridyylipyridonien tapauksessa liukenemisnopeus on suurimmillaan alimmalla pH-alueella, joka alin pH on mahalaukussa, ja liukenemisnopeus pienenee pH:n kohotessa lääkkeen kulkiessa eteenpäin ruoansulatus-30 kanavan yläosassa.

Niinpä hidastavassa kerroksessa käytettävät polymeerit ja niiden suhde määräävät lääkkeen annostusmuodosta tapahtuvan vapautumisen ominaispiirteet.

Tässä käytetään mieluummin valmistettavien helmien 35 inerttinä substraattimateriaalina nonparelleja. Substraatti päällystetään sitten kiinteillä lääkeainehiukka- 6 'ί79·;ϋ silla. Saattaa olla välttämätöntä muuttaa lääkeaine joksikin johdannaisekseen, kuten suolaksi, jotta se saadaan kiinteään muotoon. Kiinteässä muodossa saatavissa olevat lääkeaineet saattaa olla tarpeen jauhaa, jotta saadaan 5 hiukkasia, jotka ovat riittävän pieniä kiinnitettäviksi helposti ydinmateriaalihiukkasiin. Jälkimmäiset ovat edullisesti kooltaan sellaisia, että ne läpäisevät US-standar-din mukaisen 25 meshin seulan ja jäävät US-standardin mukaiselle 30 meshin seulalle. Kiinteiden lääkehiukkasten 10 kiinnittämiseen inerttiin substraattiin on edullista käyttää vesiliukoista farmakologisesti hyväksyttävää sideainetta, kuten laatuluokaltaan sopivaa hydroksipropyylime-tyyliselluloosaa. Käytettävä hydroksipropyylimetyylisellu-loosa voi olla sitä, joka tunnetaan nimellä "Pharmacoat 15 606" ja jonka viskositeetti on 6 mPa«s. Sitten valmiste taan homogeeninen dispersio, joka sisältää kiinteätä lääkettä Pharmacoat 606 -liuoksessa, ja nonparellit tai jokin muu inertti hiukkasmainen substraattimateriaali päällystetään sillä päällystyskolonnissa ja päällystetty materiaali 20 kuivataan kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 60 °C:ssa.

Hidastava päällyste sisältää oleellisesti kolmea polymeeriä, jotka kukin käyttäytyvät eri tavalla ruoansulatuskanavassa. Kaikki kolme polymeeriä voivat olla selluloosa johdannaisia ja kukin kolmesta polymeeristä voi olla 25 seos. Olipa kukin polymeeri sitten yksi ainoa polymeeri tai seos, polymeerin on täytettävä määrätyt ruoansulatuskanavassa liukenemista koskevat vaatimukset.

Ensimmäisen polymeereistä tulee liueta mahanesteisiin kaikissa mahalaukussa ja suolessa tavattavissa pH-30 arvoissa. Pyridyylipyridonien tapauksessa tämä käsittää pH-alueen, jolla näiden aineiden liukoisuus mahanesteisiin on maksimaalinen; tässä nimenomaisessa tapauksessa edullinen polymeeri on hydroksipropyylimetyyliselluloosa. Muita polymeerejä, joita voidaan käyttää tähän tarkoitukseen, 35 ovat polyvinyylipyrrolidoni ja natriumkarboksimetyylisel- luloosa. Kun on välttämätöntä pienentää lääkkeen liukene- 7 37990 misnopeutta suuruusluokkaa 1,5 olevissa pH-arvoissa, tämän polymeerin osuus polymeeriseoksessa tulee pitää alhaisena; sen osuuden tulee olla esimerkiksi korkeintaan 15-20 paino-% koko polymeeriseoksesta.

5 Käytettävä toinen polymeeri on sellainen, joka ei liukene olennaisessa määrin mahanesteisiin pH:n ollessa alle 3, mutta liukenee niihin pH:n ollessa 5 tai sitä korkeampi. Sellaisen polymeerin käyttäminen takaa sen, että päällysteen tämä osa säilyy suurin piirtein ehjänä maha-10 laukussa normaalisti tavattavissa pH-arvoissa, jotka ovat tyypillisesti alueella 1,5 - 2,0; pH:n ollessa 5 tai sitä korkeampi päällysteen lääkkeenläpäisevyys lisääntyy ja tämä läpäisevyyden lisääntyminen kompensoi lääkkeen pienentyneen liukoisuuden vähentäen vapautumisnopeuden riip-15 puvuutta pH:sta. Tämä polymeeri voi alkaa muuttua liukoiseksi pH:n ollessa arvon 5 alapuolella, esimerkiksi 3,5 tai 4. Edullinen polymeeri tähän tarkoitukseen on hydrok-sipropyylimetyyliselluloosaftalaatti. Muita tähän tarkoitukseen soveltuvia polymeerejä ovat (alempi alkyyli)metak-20 rylaattien kopolymeerit ja polyvinyyliasetaattiftalaatti.

Käytettävän kolmannen polymeerin tulee olla liukoinen kaikissa normaalisti ruoansulatuskanavassa tavattavissa pH-arvoissa. Ruoansulatuskanavan alaosassa pH:n voidaan normaalisti odottaa olevan noin 7,4 ja tämä on minimiarvo . . 25 kolmannen polymeerin liukenemattomuudelle. Edullinen kol mas polymeeri on etyyliselluloosa. Muita käyttökelpoisia polymeerejä ovat (alempi alkyyli)metakrylaattien kopolymeerit, joissa kopolymeroituva monomeeri sisältää hydro-fiilisen ryhmän.

30 Muita tekijöitä, jotka vaikuttavat formulan sisäl tämän lääkeaineen vapautumisnopeuteen, ovat hidastavan päällysteen paksuus ja kyseisten kolmen polymeerin suhde hidastavassa päällysteessä. Mitä päällysteen paksuuteen tulee, mitä paksumpi päällyste on, sitä hitaampaa on va-35 pautuminen kaikissa pH-arvoissa.

8 '-17 990

Polymeerien suhteella on tärkeä merkitys lääkkeen vapautumisnopeuden kannalta kaikissa pH-arvoissa. Kun mainitun ensimmäisen polymeerin suhdetta kolmanteen polymeeriin kohotetaan, lääkkeen alhaisissa pH-arvoissa, ts. ma-5 halaukussa tapahtuvan vapautumisen nopeus kasvaa, kun taas tämän suhteen pienentäminen hidastaa vapautumista. Kun mainitun toisen polymeerin suhdetta kolmanteen polymeeriin kohotetaan, vapautumisnopeus noin arvoa 5 korkeammassa pH:ssa kasvaa. Kun toisen polymeerin suhdetta ensimmäiseen 10 polymeeriin kohotetaan muuttamatta kolmannen polymeerin osuutta, vapautumisnopeus kasvaa pH:n ollessa noin arvon 5 yläpuolella ja laskee pH:n ollessa noin arvon 5 alapuolella.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä tuotteen yksikkö-15 annosmuodon valmistamiseksi voidaan esimerkiksi lisätä 18 paino-osaa kolmea käytettävää polymeeriä 261 paino-osaan väliainetta, johon ne dispergoidaan. Kyseisten kolmen polymeerin ollessa selluloosaeettereltä ja -eetteriestereitä sopiva väliaine on etanoli. Syntyvää seosta sekoitetaan 20 kunnes polymeerit ovat dispergoituneet hyvin ja se jälkeen lisätään matalassa lämpötilassa kiehuvaa liuotinta (esim. metyleenikloridia) ja sekoittamista jatketaan kunnes saadaan kirkas liuos. Lääkeaineilla päällystetyt nonparellit asetetaan päällystyskolonniin tai matalaan päällystysas-25 tiaan ja sen jälkeen kolonniin tai astiaan syötetään vähitellen kyseistä kolmen polymeerin liuosta samalla, kun nonparellien läpi annetaan virrata lämmintä ilmaa, kunnes saadaan kuivia päällystettyjä nonparelleja.

Tämän jälkeen yksikköannosmäärät kuivattuja pääl-: 30 lystettyjä nonparelleja punnitaan ja erilliset punnitut määrät pakataan koviin gelatiinikapseleihin ja kukin kapseli suljetaan.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki osuudet ovat paino-osuuksia.

9 37990

Valmistus A

Lääkkeellä päällystettyjen nonparellien valmistus 11 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (Pharma-coat 606) suspendoidaan 111 osaan puhdistettua vettä, joka 5 on etukäteen kuumennettu kiehuvaksi. Sen jälkeen suspensioon lisätään vielä 440 osaa vettä ja koko seosta sekoitetaan kunnes muodostuu laimennettu Pharmacoat-suspensio.

Pharmacoat-suspensioon lisätään 11 osaa 1,2-dihyd-ro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinyylinitriiliä 10 ja seosta sekoitetaan kunnes nitriili on dispergoitunut hyvin. 200 osaa nonparelleja (sakkaroosipohjaisia nonpa-relleja, jotka läpäisevät US-standardin mukaisen 25 meshin seulan ja jäävät US-standardin mukaiselle 30 meshin seulalle) asetetaan päällystyskolonniin tai matalaan päällys-15 tysastiaan ja siihen syötetään vähitellen laimennettua Pharmacoat-suspensiota johtaen samalla hajottava lämmin ilmavirta nonparellien läpi. Pharmacoat-suspension lisäämisen jälkeen lämpimän ilman annetaan virrata edelleen nonparellien läpi, kunnes päällystetyt nonparellit ovat 20 kuivia.

Esimerkki 1

Sopivaan astiaan asetetaan 261 osaa etanolia, 11,70 osaa etyyliselluloosaa, 3,60 osaa hydroksipropyylimetyyli-selluloosaa ja 2,70 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloo-25 saftalaattia. Kiinteitä aineita sekoitetaan kunnes ne ovat dispergoituneet hyvin ja sen jälkeen dispersioon lisätään 621 osaa metyleenikloridia. Tuloksena pitäisi olla kirkas liuos.

Päällystyskolonniin tai matalaan päällystysastiaan - 30 asetetaan 222 osaa päällystettyjä nonparelleja, jotka on saatu valmistusesimerkissä A kuvatulla tavalla. Samalla kun hajottavan lämpimän ilmavirran annetaan kulkea kolonnin tai astian läpi, päällystyskolonniin tai -astiaan syötetään vähitellen edellä kuvattua kirkasta liuosta. Sen 35 jälkeen kun koko liuos on syötetty kolonniin tai astiaan, 10 87 990 lämpimän liman johtamista jatketaan kunnes nonparellit ovat kuivia.

Nonparelleista, jotka on ensin päällystetty lääkkeellä ja sen jälkeen kolmen polymeerin muodostamalla hi-5 dastavalla päällysteellä, koostuva tuote poistetaan sitten kolonnista tai astiasta ja jaetaan huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen punnitsemalla eriin, jotka kukin sisältävät vaadittavan määrän lääkettä ja pakataan erikseen tavanomaisiin koviin gelatiinikapseleihin, jotka sullo jetaan.

Esimerkki 2 272,72 osaa nonparelleja (jotka läpäisevät US-stan-dardin mukaisen 25 meshin seulan ja jäävät US-standardin mukaiselle 30 meshin seulalle) päällystetään dispersiolla, 15 joka on valmistettu 15,0 osasta samaa nitriiliä ja 15,0 osasta hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (6 mPa*s), kuten valmistusesimerkissä A on kuvattu.

Hidastava päällyste valmistetaan 6 osasta etyyli-selluloosaa, 2 osasta hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 20 (6 mPa*s) ja 4,14 osasta hydroksipropyylimetyyliselluloo- saftalaattia, ja sitä käytetään jo päällystettyjen nonpa-rellien päällystämiseen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Tätä seuraava menettely on myös samanlainen kuin esimerkissä 1.

25 Esimerkki 3

Nonparellit päällystetään nitriilillä esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Hidastava päällysteliuos valmistetaan sitten 12,42 osasta etyyliselluloosaa, 4,14 osasta hydrok-sipropyylimetyyliselluloosaa (6 mPa*s) ja 4,14 osasta hyd- 30 roksipropyylimetyyliselluloosaftaalaattia. Tätä seuraava menettely on sitten samanlainen kuin esimerkissä 1.

Esimerkki 4

Nonparellit päällystetään nitriilillä esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Hidastava päällysteliuos valmistetaan 35 sitten 15,95 osasta etyyliselluloosaa, 4,91 osasta hydrok- sipropyylimetyyliselluloosaa ja 3,68 osasta hydroksipro- n 17990 pyylimetyyliselluloosaftalaattia. Tätä seuraava menettely on sitten samanlainen kuin esimerkissä 1.

Esimerkki 5 114 osaa nonparelleja (jotka läpäisevät US-stan-5 dardin mukaisen 25 meshin seulan ja jäävät US-standardin mukaiselle 30 meshin seulalle) päällystetään dispersiolla, joka on valmistettu 15 osasta samaa nitriiliä ja 6,0 osasta hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (6 mPa*s), kuten valmistusesimerkissä A on kuvattu. Hidastava päällyste-10 liuos valmistetaan 5,63 osasta etyyliselluloosaa, 1,88 osasta hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (6 mPa*s) ja 1,88 osasin hydroksipropyyllmetyyllselluloosallalnollln Jn sitä käytetään Jo päällystettyjen nonparellien päällystämiseen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Tätä seuraava me-15 nettely on myös samanlainen kuin esimerkissä 1.

Esimerkki 6

Nonparellit päällystetään nitriilillä esimerkissä 5 kuvatulla tavalla. Hidastava päällysteliuos valmistetaan sitten 6,0 osasta etyyliselluloosaa, 1,90 osasta hydroksi-20 propyylimetyyliselluloosaa (6 mPa»s) ja 2,10 osasta hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia. Tätä seuraava menettely on sitten samanlainen kuin esimerkissä 1.

Näiden kaavan I mukaisten nitriilisen hidastettuja muotoja on valmistettu edellä esitetyissä esimerkeissä ku-25 vatulla tavalla ja menetelmää voidaan soveltaa muihinkin kiinteisiin lääkeaineisiin, joiden poistumispuolllntumis-aika on 0,5 - 4 tunnin suuruusluokkaa ja jotka voidaan levittää ytimen, kuten esimerkiksi nonparellien päälle. Sellaisten ytimien, jotka ovat muodostuneet yhdestä tai : 30 useammasta, tavallisesti kiteisestä sokerista ja mahdollisesti selluloosasta, lisäksi ydinmateriaalina voidaan käyttää epäorgaanisia materiaaleja, kuten kalsiumfosfaat-tia.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen hitaasti 35 vapauttavien formuloiden saatavuus on suureksi avuksi po tilaalle, koska se merkitsee sitä, että potilas ei tarvit- 12 87990 se yksikköannosta yhtä usein kuin muuten tarvitsisi säilyttääkseen tehoavan lääkepitoisuuden veressään. Tämä minimoi riskin, että annos jää ottamatta oikeaan aikaan, sekä poistaa tarpeen ottaa annos yöllä.

5 Keksinnön mukaisesti valmistettujen formuloiden käytön tuloksena saavutettava kontrolloitu in vivo -vapautuminen johtaa kontrolloituun ja toistettavissa olevaan hoitoon, koska siten vältetään määrätyn lääkkeen ottavien potilaiden plasmassa esiintyvät lääkepitoisuuden huippu-10 ja pohjajaksot. Sellaiset huiput ja pohjat ovat muussa tapauksessa helposti havaittavissa lääkkeiden, joiden poistumispuoliintumisaika on niinkin lyhyt kuin 1-3 tuntia, ollessa kysymyksessä. Lääkkeen jatkuva vapautuminen mahalaukun ja ruoansulatuskanavan läpikulkeutumisen aikana 15 varmistetaan käyttämällä kolmea kuvatun kaltaista polymeeriä ja toteutetaan yksinkertaisella päällystystoimenpi-teellä.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja tuotteita on verrattu tavanomaisiin "kapletteihin", jotka sisältävät 20 yhtä suuren kokonaismäärän 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso- 5-(4-pyridinyyli)nikotinyylinitriiliä (yhdiste A), yhdisteen hyötyosuuden määrittämiseksi annettaessa sitä potilaalle kyseisissä muodoissa. Keksinnön mukaisesti valmistetut tuotteet valmistettiin nonparelleja ydinmateriaalina 25 käyttäen siten, että kukin kapseli sisälsi:

Yhdistettä A 15,0 mg

Pharmacoat 606:a 6,0 mg

Nonparelleja (25 - 30 mesh) 114,0 mg

Etyyliselluloosaa 6,00 mg 30 Pharmacoat 606:a 1,90 mg HP-50:tä (hydroksipropyyli-metyyliselluloosaa) 2,10 mg

Kunkin kapselin kuoren sisällä olevan täytteen ko- 35 konaismassa oli 145,0 mg ja täyte sisälsi 15,0 mg yhdis tettä A.

13 ^7990

Tavanomaisella tavalla formuloidut "kapletit" sisälsivät vastaavasti ja 5 ja 10 mg yhdistettä A, joita kumpaakin annettiin yksi kappale, jotta yhdisteen A määrä oli vertailukelpoinen. Kyseisten kahden "kapletin" koostu-5 mukset olivat seuraavat:

Ydin: Yhdistettä A 10 mg 5 mg

Laktoositäyteainetta 209 mg 104,5 mg

Esigelatinoitua tärkkelystä 80 mg 40 mg

Mikrokiteistä selluloosaa 10 (AVICEL) 100 mg 50 mg

Magnesiumstearaattia 1 mg 0,5 mg

Ydin yhteensä 400 mg 200 mg Päällyste: Hydroksipropyyli- metyyliselluloosaa 8,33 mg 3,7 mg 15 Glyseryyliasetaattia 1,67 mg 0,739 mg

Titaanioksidia 0,265 mg 1,480 mg

Keltaista kinolonilakkaväriä 0,175 mg 0,0704 mg

Erytrosiinilakkaväriä 0,060 mg

Indigo-karmiinilakkaväriä -_ 0,0131 mg 20 Yhteensä 410,5 mg 206,0 mg

Tavanomaisia "kapletteja" ja kapseleita annettiin joukolle vapaaehtoisia, ja vapaaehtoisten plasmasta määritettiin yhdisteen A pitoisuudet eri pituisten ajanjakso-25 jen, ts. 0,17 - 24 tunnin kuluttua antamisesta. Kunkin vapaaehtoisen tapauksessa ensimmäisen ja toisen hoidon väliin jätettiin viikon tauko.

Kustakin vapaaehtoisesta otettiin plasmanäytteet 10, 20, 30 ja 45 minuutin kohdalla ensimmäisen tunnin ai-; 30 kana antamisen jälkeen, sen jälkeen puolen tunnin välein 1 - 4 tunnin ajan ja sitten 5, 6, 8, 11, 14 ja 24 tunnin kohdalla antamisen jälkeen. Määritettyjä parametrejä olivat suurin lääkepitoisuus plasmassa (CB(I11) Ja maksimipl tol-.«uiudon sanvuttninl soon kulunut aika (t,,,). Piirretyistä käy 35 ristä laskettiin käyrien, Jotka kuvasivat pitoisuutta plasmassa ajan funktiona viimeiseen näytteenottohetkeen 14 α 7 9 9 n asti, alle jäävä alue (AUC) puolisuunnikassäännön avulla. Käyrien avulla saatiin plasmaprofiilit testatuille formuloille, ja niiltä saatiin seuraavat keskiarvolukemat:

tM

5 (ng/ml)

Tavanomaiset "kapletit" 422 0,67

Kapselit 138 2,96

Kapseleille saadut plasmaprofiilit olivat paljon 10 tasaisempia ja leveämpiä kuin "kapleteilla" saadut plasma-profiilit. Keskimääräinen suhteellinen hyötyosuus oli 92 %. Tämä lukema pohjautuu käyrien alle jääneisiin alueisiin AUC, jotka määritettiin edellä esitetyllä tavalla.

Niiden vapaaehtoisten määrä, joiden tapauksessa 15 hyötyosuus oli vähintään 75 % siitä, joka saatiin "kaple-teista", oli 10/10 kapseleiden tapauksessa. Lukemaa 75 % pidetään tyydyttävän hitaasti vapauttavan formulan kriteerinä, ja on ilmeistä, että kapselien tapauksessa tämä saavutetaan johdonmukaisesti. Vapaaehtoiset, joille kapselit 20 annettiin, eivät kertoneet mistään haitallisista reaktioista.

Siten on ilmeistä, että kapselit ovat erittäin tyydyttävä tapa formuloida materiaaleja, joiden liukoisuus mahanesteisiin on suuri ja liukoisuus ohutsuolen sisältä-' : 25 miin nesteisiin pienempi, mutta kuitenkin huomattava hi taasti vapauttavan muodon aikaansaamiseksi.

Claims

15 37990

1. Menetelmä yksikköannosmuodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää lääkeai-5 neena pyridyyli-(lH)-pyridonia, jolla on yleinen kaava 0 HN I

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu hidastava päällyste muodostetaan levittämällä lääkeaineella päällystettyjen 15 ydinhiukkasten päälle liuosta, joka sisältää mainittua kolmea polymeeriä sellaisessa haihtuvassa liuottimessa, johon polymeerit liukenevat, ja haihduttamalla liuotin pois tällä tavalla päällystetyistä hiukkasista.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että mainittu liuos valmistetaan muodostamalla sopivaan väliaineeseen kyseisten kolmen polymeerin dispersio, lisäämällä dispersioon matalassa lämpötilassa kiehuvaa liuotinta ja sekoittamalla seosta, kunnes tuloksena on kirkas liuos. /‘.'25

4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hidastava päällyste muodostetaan asettamalla lääkkeellä päällystetyt ydinhiukkaset päällystyskolonniin tai matalaan päällystysastiaan ja syöttämällä kolonniin tai astiaan polymeeriliuosta, samal-: : 30 la kun hiukkasten läpi annetaan virrata ilmaa kuivien päällystettyjen helmien aikaansaamiseksi.

5. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun kolmannen polymeerin massan suhde kahden muun polymeerin ·· 35 yhteenlaskettuun massaan on 3:2 - 2:1. n 7 990

6. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että helmien inertit ytimet ovat nonparelleja.

7. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että helmien ytimet ovat raekooltaan korkeintaan 707 pm.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että helmien ytimet ovat raekooltaan 595 - 707 pm.

9. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu ensimmäinen polymeeri on hydroksipropyylimetyyliselluloosa tai polyvinyylipyrrolidoni.

10. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu toinen polymeeri on hydroksipropyylimetyyliselluloosafta-laatti.

10 K O 15 jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai sen kiinteää suolaa, lukuisten helmien muodossa, jotka ovat mahanesteisiin liukenevaa ainetta olevassa suljetussa säiliössä, tunnettu siitä, että helmet valmistetaan 20 päällystämällä inertit ydinhiukkaset mainitun lää keaineen hiukkasilla ja farmakologisesti hyväksyttävällä vesiliukoisella sideaineella, jonka on tarkoitus kiinnittää lääkeainehiukkaset ydinhiukkasiin, ja . . levittämällä mainituille päällystetyille ydinhiuk- 25 kasille hidastava päällysteliuos, joka sisältää vähintään ’· ·’ kolmen polymeerin seosta, jolloin i) ensimmäinen polymeeri liukenee mahanesteisiin kaikissa ruoansulatuskanavassa tavattavissa pH-arvoissa ja se valitaan ryhmästä hydroksipropyylimetyyliselluloosa, : 30 polyvinyylipyrrolidoni ja natriumkarboksimetyyliselluloo- sa; ii) toinen polymeeri on olennaisesti liukenematon mahanesteisiin pH:n ollessa alle 3, mutta niihin liukeneva pH:n ollessa 5 tai sen yli ja se valitaan ryhmästä hydrok- ·· 35 sipropyylimetyyliselluloosaftalaatti ja (alempi alkyyli)- 1A 37990 ίο metakrylaattien kopolymeerit ja polyvinyyliasetaattifta-laatti ja iii) kolmas polymeeri on liukenematon ruoansulatuskanavan sisältöön kaikissa normaalisti siinä tavattavissa 5 pH-arvoissa ja se valitaan ryhmästä etyyliselluloosa ja (alempi alkyyli)metakrylaattien kopolymeerit komonomeeri-en kanssa, jotka sisältävät hydrofiilisiä ryhmiä, liukenemattoman kolmannen polymeerin (iii) massan ollessa suurempi kuin kahden muun mainitun polymeerin massojen summa ja 10 ensimmäisen polymeerin (i) käsittäessä alle 20 paino-% polymeeriseoksesta, joka muodostaa hidastavan päällysteen.

11. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu 20 kolmas polymeeri on etyyliselluloosa. 37990