CN114652684B - 固体药物组合物及其制法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及固体药物组合物及其制法。具体涉及一种呈细粒形式的固体药物组合物，其中包括：活性药物50重量份、聚(甲基)丙烯酸树脂200~600重量份、有机酸50~150重量份。还涉及该呈细粒形式的固体药物组合物的制备方法以及由其制备的药物制剂。本发明组合物呈现如说明书所述优良技术效果。

Description

固体药物组合物及其制法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种固体药物组合物，尤其是涉及一种呈细粒形式的固体药物组合物，尤其是涉及一种包含布洛芬等活性药物的固体药物组合物，本发明还进一步涉及上述固体药物组合物的制备方法，以及由该固体药物组合物制备得到的药物制剂，例如颗粒剂。
背景技术
呈细粒形式的固体药物组合物，通常是加水溶解和/或混悬后立即口服，在某些情况下活性物质并不需要在此溶解/混悬的液体中溶解，而是在进入胃肠道后溶解进而吸收即可。甚至，在此溶解/混悬阶段并不希望活性物质溶解，因而期待上述固体药物组合物加水混悬所得药液中的活性物质溶解的量越少越好。
例如，将布洛芬或其它活性药物制备成呈细粒形式的固体药物组合物，在患者使用时例如通过加水混悬后口服方式给药，并且加水混悬所得混悬液中活性物质尽可能少的以分子状态溶解，就是本领域技术人员迫切期待的。然而，现有技术并不曾提供达成上述目的的技术方案。
发明内容
本发明的目的在于提供一种呈细粒形式的固体药物组合物，其中的活性药物为布洛芬等，期待此细粒形式的固体药物组合物在通过加水混悬后口服方式给药时，加水混悬所得混悬液中活性物质尽可能少的以分子状态溶解于其中。
为此，本发明第一方面涉及一种呈细粒形式的固体药物组合物，其中包括：
活性药物50重量份、
聚(甲基)丙烯酸树脂200~600重量份例如250~550重量份例如300~500重量份例如350~450重量份、
有机酸50~150重量份例如75~125重量份例如80~120重量份例如90~110重量份。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，所述活性药物选自：盐酸小檗碱、布洛芬、阿奇霉素、阿托伐他汀钙、氯雷他定、非那雄胺、他克莫司、阿法骨化醇、利噻膦酸钠、氯吡格雷、奥扎格雷、多奈哌齐、石杉碱甲、美金刚、法莫替丁、托吡酯、艾司西酞普兰、尼莫地平、氨氯地平、双嘧达莫、辛伐他汀、普伐他汀、西地那非、塞来昔布、伊曲康唑、泊沙康唑、那格列奈、瑞格列奈。根据本发明第一方面的固体药物组合物，所述有机酸选自枸橼酸、酒石酸。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述聚(甲基)丙烯酸树脂是Eudragit(亦译称为尤特奇或优特奇)。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述尤特奇选自尤特奇L100、尤特奇L100-55、尤特奇S100、尤特奇RL100、尤特奇E100、尤特奇RL PO、尤特奇RS100、尤特奇RSPO及其组合。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述尤特奇选自尤特奇L100、尤特奇L100-55、尤特奇S100、尤特奇RL100及其组合。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述尤特奇是尤特奇L100、尤特奇L100-55、尤特奇S100、尤特奇RL100，它们的重量比在1：0.8~1.2：0.8~1.2：0.8~1.2范围内，例如在1：0.9~1.1：0.9~1.1：0.9~1.1范围内。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其是照如下方式制备得到的：
(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇例如90~99%乙醇例如95%乙醇中搅拌使溶解，然后加入活性药物搅拌使溶解；
(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；
(3)将有机酸加至乙醇例如90~99%乙醇例如95%乙醇中搅拌使溶解得有机酸溶液，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入有机酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中步骤(1)中聚(甲基)丙烯酸树脂在乙醇中的浓度为10~30%，例如浓度为15~25%。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中步骤(3)中有机酸在乙醇中的浓度为10~20%，例如浓度为13~17%。
进一步的，本发明第二方面涉及制备本发明第一方面所述固体药物组合物的方法，包括如下步骤：
(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇例如90~99%乙醇例如95%乙醇中搅拌使溶解，然后加入活性药物搅拌使溶解；
(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；
(3)将有机酸加至乙醇例如90~99%乙醇例如95%乙醇中搅拌使溶解得有机酸溶液，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入有机酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(1)中聚(甲基)丙烯酸树脂在乙醇中的浓度为10~30%，例如浓度为15~25%。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中有机酸在乙醇中的浓度为10~20%，例如浓度为13~17%。
进一步的，本发明第三方面涉及一种呈颗粒剂形式的药物制剂，其包括：本发明第一方面的固体药物组合物、填充剂、矫味剂、粘合剂。
根据本发明第三方面的药物制剂，其中填充剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇及其组合。
根据本发明第三方面的药物制剂，其中矫味剂选自蔗糖、三氯蔗糖、糖精钠、香精及其组合。
根据本发明第三方面的药物制剂，其中粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇及其组合。
作为颗粒剂形式的药物制剂，在药剂学领域是一种常规剂型，其各种辅料选择、辅料添加量、制备方法等均是本领域技术人员根据经验容易制得的。例如，填充剂可以在其余各种功能性物料添加量的基础上根据颗粒剂的最终重量和/或体积来确定其种类和用量；又例如，粘合剂可以用水或者稀乙醇溶解后制是得粘合剂溶液，通过湿法制粒、干燥使物料粘合，通常粘合剂固形物添加到颗粒剂制剂中的量为2~5%，例如2~4%，例如以羟丙甲基纤维素为粘合剂时其固形物添加到颗粒剂制剂中的量为2~4%；又例如，矫味剂包括香精，其添加到颗粒剂制剂中的量可以为0.05~0.2%，例如0.1%；又例如，矫味剂包括三氯蔗糖，其添加到颗粒剂制剂中的量可以为2~5%，例如2~4%；又例如，矫味剂包括蔗糖，其添加到颗粒剂制剂中的量可以为10~50%，例如20~40%。颗粒剂的处方设计和制备工艺是本领域技术人员根据常规经验容易实现的。
已经出人意料地发现，当使活性物质与聚(甲基)丙烯酸树脂混合溶解喷雾干燥后，再喷以有机酸，所得细粒物在水中或者唾液中较短时间保留时呈现相当低的药物溶解量，本发明基于此类发现而得以完成。
具体实施方式
下面通过具体实例来进一步阐明本发明。在制备具体组合物时，每一次投料的固体物料总量不小于1kg，在说明配方时以重量份表示。
实施例1：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：盐酸小檗碱：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：100重量份，尤特奇S100：100重量份，尤特奇RL100：100重量份，枸橼酸：100重量份，95%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为20%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为15%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例2：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：盐酸小檗碱：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：110重量份，尤特奇S100：90重量份，尤特奇RL100：110重量份，枸橼酸：90重量份，95%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为25%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为13%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例3：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：盐酸小檗碱：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：90重量份，尤特奇S100：110重量份，尤特奇RL100：90重量份，枸橼酸：110重量份，98%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为15%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为17%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例4：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：盐酸小檗碱：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：120重量份，尤特奇S100：80重量份，尤特奇RL100：120重量份，枸橼酸：120重量份，99%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为10%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为20%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例5：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：盐酸小檗碱：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：80重量份，尤特奇S100：120重量份，尤特奇RL100：80重量份，枸橼酸：80重量份，90%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为30%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为10%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例6：制备呈细粒形式的固体药物组合物
分别参照实施例1~5的配方和制法，不同的仅是将枸橼酸溶解于步骤(1)的聚(甲基)丙烯酸树脂溶液中(浓度以聚(甲基)丙烯酸树脂为准)，得到5种物料A作为固体药物组合物。
实施例7：制备呈细粒形式的固体药物组合物
分别参照实施例1~5的配方和制法，不同的仅是不添加枸橼酸且不进行步骤(3)操作，得到5种物料A作为固体药物组合物。
实施例8：制备呈细粒形式的固体药物组合物
分别参照实施例1~5的配方和制法，不同的仅是将枸橼酸替换为等量酒石酸，得到5种物料A作为固体药物组合物。
制剂例1：制备呈颗粒剂形式的药物制剂
处方：实施例1~8的固体药物组合物：以活性药物计为50重量份，葡萄糖：800重量份，蔗糖：500重量份，羟丙甲基纤维素：60重量份，三氯蔗糖：40重量份，香精(橙)：2重量份。
制法：(a)称取一半量羟丙基甲基纤维素配制成5%的水溶液，然后再加入三氯蔗糖搅拌溶解，作为粘合剂溶液；(b)称取实施例1~8的固体药物组合物、葡萄糖、蔗糖粉末(预先粉碎)、余下羟丙甲基纤维素，先快速混合，然后加入粘合剂溶液进行湿法制粒；干燥，整粒；(c)称取香精过60目筛，与上面所得干颗粒进行总混；(d)用颗粒剂的铝塑复合膜袋分包装，每袋包含活性药物50mg。
使用2020年版《中国药典》二部1054页盐酸小檗碱胶囊含量测定的HPLC法测定实施例1~8的各种固体药物组合物或者制剂例1的各种颗粒剂中盐酸小檗碱的含量，结果与各样品制备理论投料吻合。
试验例1：组合物在水中的溶解量
模拟颗粒剂在口服给药时，预先用适量水混悬(适用于本发明不能全溶的固体药物组合物或颗粒剂)或溶解(适用于能够完全溶解的颗粒剂)，然后经口服用的过程。本试验例考察并比较固体药物组合物或颗粒剂在经历上述过程时药物溶解在水中的量。具体操作如下：
分别取实施例1~8的各种固体药物组合物或者制剂例1的各种颗粒剂(各物料以活性药物计为50mg的量)置长15cm容积20ml的离心管中，精密加注射用水15ml，以每分钟60次的频率手持上下翻转15次，立即取适量用0.22µm微孔滤膜过滤，使用2020年版《中国药典》二部1054页盐酸小檗碱胶囊含量测定的HPLC法测定滤液中盐酸小檗碱的浓度，据此计算测试物料经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量(每个试样以6次试验的平均值表示)。
结果：实施例1~5和实施例8固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在1.1~2.7%范围内，例如实施例1固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为2.14%；实施例6的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在11.2~13.8%范围内，例如实施例6参照实施例1方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为12.31%；实施例7的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在16.2~17.7%范围内，例如实施例7参照实施例1方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为17.16%；制剂例1使用实施例1~5和实施例8的10种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在1.3~3.2%范围内，例如制剂例1使用实施例1固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为2.02%；制剂例1使用实施例6的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在10.7~13.6%范围内，例如制剂例1使用实施例6参照实施例1方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为12.35%；制剂例1使用实施例7的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在15.9~18.1%范围内，例如制剂例1使用实施例7参照实施例1方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为16.84%。
由上述结果可见，实施例1~5和实施例8所得各种固体药物组合物在模拟口服颗粒剂配药过程中，活性物质溶解到水中的量相当少，绝大部分并未溶解且仍然保留在颗粒物中；然而，当不添加有机酸或者有机酸添加时机不同时，有相当大量的药物溶解在水中，这对于期望药物在胃肠道溶解、吸收是不利的。
试验例2：组合物在模拟唾液中的溶解量
模拟颗粒剂在口服给药时，药物可能会在口腔停留并与唾液混合，之后再下咽或者顺着喝的水咽下。本试验例考察并比较固体药物组合物或颗粒剂在经历上述过程时药物溶解在人工唾液中的量。具体操作如下：分别取实施例1~8的各种固体药物组合物或者制剂例1的各种颗粒剂(各物料以活性药物计为50mg的量)置长15cm容积20ml的离心管中，精密加人工唾液15ml，以每分钟60次的频率手持上下翻转10次，立即取适量用0.22µm微孔滤膜过滤，使用2020年版《中国药典》二部1054页盐酸小檗碱胶囊含量测定的HPLC法测定滤液中盐酸小檗碱的浓度，据此计算测试物料经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量(每个试样以6次试验的平均值表示)。
结果：实施例1~5和实施例8固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在0.6~1.7%范围内，例如实施例1固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为1.13%；实施例6的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在8.7~10.4%范围内，例如实施例6参照实施例1方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为9.83%；实施例7的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在12.3~14.1%范围内，例如实施例7参照实施例1方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为12.82%；制剂例1使用实施例1~5和实施例8的10种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在0.6~1.5%范围内，例如制剂例1使用实施例1固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为0.87%；制剂例1使用实施例6的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在9.2~10.8%范围内，例如制剂例1使用实施例6参照实施例1方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为10.17%；制剂例1使用实施例7的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在13.1~14.7%范围内，例如制剂例1使用实施例7参照实施例1方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为13.27%。
由上述结果可见，实施例1~5和实施例8所得各种固体药物组合物在模拟口服颗粒剂口服过程中，活性物质溶解到人工唾液中的量相当少，绝大部分并未溶解且仍然保留在颗粒物中；然而，当不添加有机酸或者有机酸添加时机不同时，有相当大量的药物溶解在人工唾液中，这对于期望药物在胃肠道溶解、吸收是不利的。
本发明试验所用人工唾液的配方如下：山梨醇22克、氯化钾1.2克、氯化钠0.9克、氯化镁0.05克、磷酸钙0.1克、磷酸二氢钠0.02克、蒸馏水加至1000毫升，配制后用1M盐酸或1M氢氧化钠调节至pH=6.8，装瓶，以100°C流通蒸汽灭菌30分钟。
试验例3：测定溶出度
照溶出度与释放度测定法（2020年版中国药典四部通则0931第一法），测定实施例1~8所得全部固体药物组合物以及制剂例1所得全部药物制剂的溶出度，这些药物制剂或固体药物组合物以每粒包含活性成分100mg的量分装于空心胶囊内，以胶囊剂的形式进行测定。
溶出条件：以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟120转，依法操作，经45分钟时取样。
测定法：取溶出液适量，滤过，取续滤液2ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。照紫外-可见分光光度法（2020年版中国药典四部通则0401），在263nm的波长处测定吸光度，按C20H18ClNO4·2H2O的吸收系数为724计算每粒的溶出量。
结果：全部测试样品，45分钟时的溶出量均在89~95%范围内，例如实施例1所得呈细粒形式的固体药物组合物的溶出量为93.2%，实施例6参照实施例1配方和制法所得固体药物组合物的溶出量为91.7%，实施例8参照实施例1配方和制法所得固体药物组合物的溶出量为93.1%，制剂例1使用实施例1固体药物组合物所得药物制剂的溶出量为93.6%，表明不同方法所得组合物在按常规溶出度测定方法考察时，溶出度均非常满意。
实施例11：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：布洛芬：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：100重量份，尤特奇S100：100重量份，尤特奇RL100：100重量份，枸橼酸：100重量份，95%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为20%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为15%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例12：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：布洛芬：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：110重量份，尤特奇S100：90重量份，尤特奇RL100：110重量份，枸橼酸：90重量份，95%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为25%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为13%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例13：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：布洛芬：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：90重量份，尤特奇S100：110重量份，尤特奇RL100：90重量份，枸橼酸：110重量份，98%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为15%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为17%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例14：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：布洛芬：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：120重量份，尤特奇S100：80重量份，尤特奇RL100：120重量份，枸橼酸：120重量份，99%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为10%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为20%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例15：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：布洛芬：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：80重量份，尤特奇S100：120重量份，尤特奇RL100：80重量份，枸橼酸：80重量份，90%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为30%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为10%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例16：制备呈细粒形式的固体药物组合物
分别参照实施例11~15的配方和制法，不同的仅是将枸橼酸溶解于步骤(1)的聚(甲基)丙烯酸树脂溶液中(浓度以聚(甲基)丙烯酸树脂为准)，得到5种物料A作为固体药物组合物。
实施例17：制备呈细粒形式的固体药物组合物
分别参照实施例11~15的配方和制法，不同的仅是不添加枸橼酸且不进行步骤(3)操作，得到5种物料A作为固体药物组合物。
实施例18：制备呈细粒形式的固体药物组合物
分别参照实施例11~15的配方和制法，不同的仅是将枸橼酸替换为等量酒石酸，得到5种物料A作为固体药物组合物。
制剂例11：制备呈颗粒剂形式的药物制剂
处方：实施例11~18的固体药物组合物：以活性药物计为50重量份，葡萄糖：800重量份，蔗糖：500重量份，羟丙甲基纤维素：60重量份，三氯蔗糖：40重量份，香精(橙)：2重量份。
制法：(a)称取一半量羟丙基甲基纤维素配制成5%的水溶液，然后再加入三氯蔗糖搅拌溶解，作为粘合剂溶液；(b)称取实施例11~18的固体药物组合物、葡萄糖、蔗糖粉末(预先粉碎)、余下羟丙甲基纤维素，先快速混合，然后加入粘合剂溶液进行湿法制粒；干燥，整粒；(c)称取香精过60目筛，与上面所得干颗粒进行总混；(d)用颗粒剂的铝塑复合膜袋分包装，每袋包含活性药物50mg。
使用2020年版《中国药典》二部212页布洛芬胶囊含量测定的HPLC法测定实施例11~18的各种固体药物组合物或者制剂例11的各种颗粒剂中布洛芬的含量，结果与各样品制备理论投料吻合。
试验例11：组合物在水中的溶解量
模拟颗粒剂在口服给药时，预先用适量水混悬(适用于本发明不能全溶的固体药物组合物或颗粒剂)或溶解(适用于能够完全溶解的颗粒剂)，然后经口服用的过程。本试验例考察并比较固体药物组合物或颗粒剂在经历上述过程时药物溶解在水中的量。具体操作如下：
分别取实施例11~18的各种固体药物组合物或者制剂例11的各种颗粒剂(各物料以活性药物计为50mg的量)置长15cm容积20ml的离心管中，精密加注射用水15ml，以每分钟60次的频率手持上下翻转15次，立即取适量用0.22µm微孔滤膜过滤，使用2020年版《中国药典》二部212页布洛芬胶囊含量测定的HPLC法测定滤液中布洛芬的浓度，据此计算测试物料经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量(每个试样以6次试验的平均值表示)。
结果：实施例11~15和实施例18固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在1.3~2.5%范围内，例如实施例11固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为1.72%；实施例16的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在13.4~15.2%范围内，例如实施例16参照实施例11方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为14.53%；实施例17的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在15.4~17.3%范围内，例如实施例17参照实施例11方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为16.63%；制剂例11使用实施例11~15和实施例18的10种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在1.1~2.9%范围内，例如制剂例11使用实施例11固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为2.16%；制剂例11使用实施例16的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在11.4~13.3%范围内，例如制剂例11使用实施例16参照实施例11方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为12.18%；制剂例11使用实施例17的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在15.2~17.7%范围内，例如制剂例11使用实施例17参照实施例11方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为16.31%。
由上述结果可见，实施例11~15和实施例18所得各种固体药物组合物在模拟口服颗粒剂配药过程中，活性物质溶解到水中的量相当少，绝大部分并未溶解且仍然保留在颗粒物中；然而，当不添加有机酸或者有机酸添加时机不同时，有相当大量的药物溶解在水中，这对于期望药物在胃肠道溶解、吸收是不利的。
试验例12：组合物在模拟唾液中的溶解量
模拟颗粒剂在口服给药时，药物可能会在口腔停留并与唾液混合，之后再下咽或者顺着喝的水咽下。本试验例考察并比较固体药物组合物或颗粒剂在经历上述过程时药物溶解在人工唾液中的量。具体操作如下：分别取实施例11~18的各种固体药物组合物或者制剂例11的各种颗粒剂(各物料以活性药物计为50mg的量)置长15cm容积20ml的离心管中，精密加人工唾液15ml，以每分钟60次的频率手持上下翻转10次，立即取适量用0.22µm微孔滤膜过滤，使用2020年版《中国药典》二部212页布洛芬胶囊含量测定的HPLC法测定滤液中布洛芬的浓度，据此计算测试物料经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量(每个试样以6次试验的平均值表示)。
结果：实施例11~15和实施例18固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在0.8~1.5%范围内，例如实施例11固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为1.24%；实施例16的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在9.4~11.2%范围内，例如实施例16参照实施例11方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为10.47%；实施例17的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在11.2~14.5%范围内，例如实施例17参照实施例11方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为13.26%；制剂例11使用实施例11~15和实施例18的10种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在0.6~1.2%范围内，例如制剂例11使用实施例11固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为0.93%；制剂例11使用实施例16的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在8.8~11.2%范围内，例如制剂例11使用实施例16参照实施例11方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为9.83%；制剂例11使用实施例17的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在13.1~14.7%范围内，例如制剂例11使用实施例17参照实施例11方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为13.27%。
由上述结果可见，实施例11~15和实施例18所得各种固体药物组合物在模拟口服颗粒剂口服过程中，活性物质溶解到人工唾液中的量相当少，绝大部分并未溶解且仍然保留在颗粒物中；然而，当不添加有机酸或者有机酸添加时机不同时，有相当大量的药物溶解在人工唾液中，这对于期望药物在胃肠道溶解、吸收是不利的。
本发明试验所用人工唾液的配方如下：山梨醇22克、氯化钾1.2克、氯化钠0.9克、氯化镁0.05克、磷酸钙0.1克、磷酸二氢钠0.02克、蒸馏水加至1000毫升，配制后用1M盐酸或1M氢氧化钠调节至pH=6.8，装瓶，以100°C流通蒸汽灭菌30分钟。
试验例13：测定溶出度
照溶出度与释放度测定法（2020年版中国药典四部通则0931第一法），测定实施例11~18所得全部固体药物组合物以及制剂例11所得全部药物制剂的溶出度，这些药物制剂或固体药物组合物以每粒包含活性成分100mg的量分装于空心胶囊内，以胶囊剂的形式进行测定。
溶出条件：以磷酸盐缓冲液(pH7.2)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时取样。
供试品溶液：取溶出液10ml，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含布洛芬0.1mg的溶液。
对照品溶液：取布洛芬对照品，精密称定，加甲醇适量溶解并用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。
色谱条件与系统适用性要求：见2020年版《中国药典》二部212页布洛芬胶囊含量测定项下。
测定法：见2020年版《中国药典》二部212页布洛芬胶囊含量测定项下，计算每粒的溶出量。
结果：全部测试样品，溶出量均在91~96%范围内，例如实施例11所得呈细粒形式的固体药物组合物的溶出量为94.4%，实施例16参照实施例11配方和制法所得固体药物组合物的溶出量为93.1%，实施例18参照实施例11配方和制法所得固体药物组合物的溶出量为93.8%，制剂例11使用实施例11固体药物组合物所得药物制剂的溶出量为92.7%，表明不同方法所得组合物在按常规溶出度测定方法考察时，溶出度均非常满意。
实施例21：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：阿奇霉素：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：100重量份，尤特奇S100：100重量份，尤特奇RL100：100重量份，枸橼酸：100重量份，95%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为20%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为15%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例22：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：阿奇霉素：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：110重量份，尤特奇S100：90重量份，尤特奇RL100：110重量份，枸橼酸：90重量份，95%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为25%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为13%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例23：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：阿奇霉素：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：90重量份，尤特奇S100：110重量份，尤特奇RL100：90重量份，枸橼酸：110重量份，98%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为15%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为17%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例24：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：阿奇霉素：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：120重量份，尤特奇S100：80重量份，尤特奇RL100：120重量份，枸橼酸：120重量份，99%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为10%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为20%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例25：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：阿奇霉素：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：80重量份，尤特奇S100：120重量份，尤特奇RL100：80重量份，枸橼酸：80重量份，90%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为30%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为10%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例26：制备呈细粒形式的固体药物组合物
分别参照实施例21~25的配方和制法，不同的仅是将枸橼酸溶解于步骤(1)的聚(甲基)丙烯酸树脂溶液中(浓度以聚(甲基)丙烯酸树脂为准)，得到5种物料A作为固体药物组合物。
实施例27：制备呈细粒形式的固体药物组合物
分别参照实施例21~25的配方和制法，不同的仅是不添加枸橼酸且不进行步骤(3)操作，得到5种物料A作为固体药物组合物。
实施例28：制备呈细粒形式的固体药物组合物
分别参照实施例21~25的配方和制法，不同的仅是将枸橼酸替换为等量酒石酸，得到5种物料A作为固体药物组合物。
制剂例21：制备呈颗粒剂形式的药物制剂
处方：实施例21~28的固体药物组合物：以活性药物计为50重量份，葡萄糖：800重量份，蔗糖：500重量份，羟丙甲基纤维素：60重量份，三氯蔗糖：40重量份，香精(橙)：2重量份。
制法：(a)称取一半量羟丙基甲基纤维素配制成5%的水溶液，然后再加入三氯蔗糖搅拌溶解，作为粘合剂溶液；(b)称取实施例21~28的固体药物组合物、葡萄糖、蔗糖粉末(预先粉碎)、余下羟丙甲基纤维素，先快速混合，然后加入粘合剂溶液进行湿法制粒；干燥，整粒；(c)称取香精过60目筛，与上面所得干颗粒进行总混；(d)用颗粒剂的铝塑复合膜袋分包装，每袋包含活性药物50mg。
使用2020年版《中国药典》二部693页阿奇霉素胶囊含量测定的HPLC法测定实施例21~28的各种固体药物组合物或者制剂例21的各种颗粒剂中阿奇霉素的含量，结果与各样品制备理论投料吻合。
试验例21：组合物在水中的溶解量
模拟颗粒剂在口服给药时，预先用适量水混悬(适用于本发明不能全溶的固体药物组合物或颗粒剂)或溶解(适用于能够完全溶解的颗粒剂)，然后经口服用的过程。本试验例考察并比较固体药物组合物或颗粒剂在经历上述过程时药物溶解在水中的量。具体操作如下：分别取实施例21~28的各种固体药物组合物或者制剂例21的各种颗粒剂(各物料以活性药物计为50mg的量)置长15cm容积20ml的离心管中，精密加注射用水15ml，以每分钟60次的频率手持上下翻转15次，立即取适量用0.22µm微孔滤膜过滤，使用2020年版《中国药典》二部693页阿奇霉素胶囊含量测定的HPLC法测定滤液中阿奇霉素的浓度，据此计算测试物料经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量(每个试样以6次试验的平均值表示)。
结果：实施例21~25和实施例28固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在0.8~2.0%范围内，例如实施例21固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为1.42%；实施例26的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在9.3~11.7%范围内，例如实施例26参照实施例21方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为10.24%；实施例27的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在11.6~13.8%范围内，例如实施例27参照实施例21方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为12.17%；制剂例21使用实施例21~25和实施例28的10种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在1.1~1.9%范围内，例如制剂例21使用实施例21固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为1.52%；制剂例21使用实施例26的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在10.7~13.1%范围内，例如制剂例21使用实施例26参照实施例21方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为11.26%；制剂例21使用实施例27的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在11.3~14.5%范围内，例如制剂例21使用实施例27参照实施例21方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为13.24%。
由上述结果可见，实施例21~25和实施例28所得各种固体药物组合物在模拟口服颗粒剂配药过程中，活性物质溶解到水中的量相当少，绝大部分并未溶解且仍然保留在颗粒物中；然而，当不添加有机酸或者有机酸添加时机不同时，有相当大量的药物溶解在水中，这对于期望药物在胃肠道溶解、吸收是不利的。
试验例22：组合物在模拟唾液中的溶解量
模拟颗粒剂在口服给药时，药物可能会在口腔停留并与唾液混合，之后再下咽或者顺着喝的水咽下。本试验例考察并比较固体药物组合物或颗粒剂在经历上述过程时药物溶解在人工唾液中的量。具体操作如下：分别取实施例21~28的各种固体药物组合物或者制剂例21的各种颗粒剂(各物料以活性药物计为50mg的量)置长15cm容积20ml的离心管中，精密加人工唾液15ml，以每分钟60次的频率手持上下翻转10次，立即取适量用0.22µm微孔滤膜过滤，使用2020年版《中国药典》二部693页阿奇霉素片含量测定的HPLC法测定滤液中阿奇霉素的浓度，据此计算测试物料经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量(每个试样以6次试验的平均值表示)。
结果：实施例21~25和实施例28固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在0.9~2.2%范围内，例如实施例21固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为1.74%；实施例26的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在11.2~14.0%范围内，例如实施例26参照实施例21方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为12.84%；实施例27的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在12.4~14.1%范围内，例如实施例27参照实施例21方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为13.42%；制剂例21使用实施例21~25和实施例28的10种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在0.7~1.4%范围内，例如制剂例21使用实施例21固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为1.14%；制剂例21使用实施例26的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在7.9~10.4%范围内，例如制剂例21使用实施例26参照实施例21方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为8.72%；制剂例21使用实施例27的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在12.4~14.2%范围内，例如制剂例21使用实施例27参照实施例21方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为13.16%。
由上述结果可见，实施例21~25和实施例28所得各种固体药物组合物在模拟口服颗粒剂口服过程中，活性物质溶解到人工唾液中的量相当少，绝大部分并未溶解且仍然保留在颗粒物中；然而，当不添加有机酸或者有机酸添加时机不同时，有相当大量的药物溶解在人工唾液中，这对于期望药物在胃肠道溶解、吸收是不利的。
本发明试验所用人工唾液的配方如下：山梨醇22克、氯化钾1.2克、氯化钠0.9克、氯化镁0.05克、磷酸钙0.1克、磷酸二氢钠0.02克、蒸馏水加至1000毫升，配制后用1M盐酸或1M氢氧化钠调节至pH=6.8，装瓶，以100°C流通蒸汽灭菌30分钟。
试验例23：测定溶出度
照溶出度与释放度测定法（2020年版中国药典四部通则0931第二法），测定实施例21~28所得全部固体药物组合物以及制剂例21所得全部药物制剂的溶出度，这些药物制剂或固体药物组合物以每粒包含活性成分125mg的量分装于空心胶囊内，以胶囊剂的形式进行测定。
溶出条件：以磷酸盐缓冲液(pH6.0)(0.1mol/L磷酸氢二钠溶液6000ml，加盐酸约40ml，调节pH值至6.0±0.05)500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时取样。
供试品溶液：取溶出液适量，滤过，取续滤液。
对照品溶液：取阿奇霉素对照品适量，精密称定，加适量乙醇（每2mg约加乙醇1ml)使溶解，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液。
系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求见含量测定项下。
测定法：见含量测定项下。
系统适用性溶液：取阿奇霉素系统适用性对照品适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中含10mg的溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取0.05mol/L磷酸氢二钾溶液，用20%磷酸溶液调节pH值至8.2)-乙腊(45:55)为流动相；检测波长为210nm；进样体积50μl。
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图应与标准图谱一致。
测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，计算每粒的溶出量。
结果：全部测试样品，溶出量均在88~93%范围内，例如实施例21所得呈细粒形式的固体药物组合物的溶出量为91.6%，实施例26参照实施例21配方和制法所得固体药物组合物的溶出量为89.4%，实施例28参照实施例21配方和制法所得固体药物组合物的溶出量为92.4%，制剂例21使用实施例21固体药物组合物所得药物制剂的溶出量为90.4%，表明不同方法所得组合物在按常规溶出度测定方法考察时，溶出度均非常满意。
实施例31：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：阿托伐他汀钙：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：100重量份，尤特奇S100：100重量份，尤特奇RL100：100重量份，枸橼酸：100重量份，95%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为20%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为15%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例32：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：阿托伐他汀钙：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：110重量份，尤特奇S100：90重量份，尤特奇RL100：110重量份，枸橼酸：90重量份，95%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为25%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为13%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例33：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：阿托伐他汀钙：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：90重量份，尤特奇S100：110重量份，尤特奇RL100：90重量份，枸橼酸：110重量份，98%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为15%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为17%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例34：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：阿托伐他汀钙：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：120重量份，尤特奇S100：80重量份，尤特奇RL100：120重量份，枸橼酸：120重量份，99%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为10%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为20%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例35：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：阿托伐他汀钙：50重量份，尤特奇L100：100重量份，尤特奇L100-55：80重量份，尤特奇S100：120重量份，尤特奇RL100：80重量份，枸橼酸：80重量份，90%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为30%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为10%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例36：制备呈细粒形式的固体药物组合物
分别参照实施例31~35的配方和制法，不同的仅是将枸橼酸溶解于步骤(1)的聚(甲基)丙烯酸树脂溶液中(浓度以聚(甲基)丙烯酸树脂为准)，得到5种物料A作为固体药物组合物。
实施例37：制备呈细粒形式的固体药物组合物
分别参照实施例31~35的配方和制法，不同的仅是不添加枸橼酸且不进行步骤(3)操作，得到5种物料A作为固体药物组合物。
实施例38：制备呈细粒形式的固体药物组合物
分别参照实施例31~35的配方和制法，不同的仅是将枸橼酸替换为等量酒石酸，得到5种物料A作为固体药物组合物。
制剂例31：制备呈颗粒剂形式的药物制剂
处方：实施例31~38的固体药物组合物：以活性药物计为50重量份，葡萄糖：800重量份，蔗糖：500重量份，羟丙甲基纤维素：60重量份，三氯蔗糖：40重量份，香精(橙)：2重量份。
制法：(a)称取一半量羟丙基甲基纤维素配制成5%的水溶液，然后再加入三氯蔗糖搅拌溶解，作为粘合剂溶液；(b)称取实施例31~38的固体药物组合物、葡萄糖、蔗糖粉末(预先粉碎)、余下羟丙甲基纤维素，先快速混合，然后加入粘合剂溶液进行湿法制粒；干燥，整粒；(c)称取香精过60目筛，与上面所得干颗粒进行总混；(d)用颗粒剂的铝塑复合膜袋分包装，每袋包含活性药物10mg。
使用以下【含量测定A】法，测定实施例31~38的各种固体药物组合物或者制剂例31的各种颗粒剂中阿托伐他汀钙的含量，结果与各样品制备理论投料吻合：
【含量测定A】取供试品适量，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿托伐他汀钙10mg），置50ml量瓶中，加乙醇适量，充分振摇使阿托伐他汀钙溶解，加乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置25ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取阿托伐他汀钙对照品适量，精密称定，加乙醇制成每1ml含阿托伐他汀钙16ug的溶液，作为对照品溶液；照分光光度法在246nm的波长处分别测定吸收度，计算，即得。
试验例31：组合物在水中的溶解量
模拟颗粒剂在口服给药时，预先用适量水混悬(适用于本发明不能全溶的固体药物组合物或颗粒剂)或溶解(适用于能够完全溶解的颗粒剂)，然后经口服用的过程。本试验例考察并比较固体药物组合物或颗粒剂在经历上述过程时药物溶解在水中的量。具体操作如下：分别取实施例31~38的各种固体药物组合物或者制剂例31的各种颗粒剂(各物料以活性药物计为10mg的量)置长15cm容积20ml的离心管中，精密加注射用水15ml，以每分钟60次的频率手持上下翻转15次，立即取适量用0.22µm微孔滤膜过滤，使用【含量测定A】法，测定滤液中阿托伐他汀钙的浓度，据此计算测试物料经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量(每个试样以6次试验的平均值表示)。
结果：实施例31~35和实施例38固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在0.9~1.8%范围内，例如实施例31固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为1.27%；实施例36的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在10.3~12.8%范围内，例如实施例36参照实施例31方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为11.37%；实施例37的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在12.3~15.2%范围内，例如实施例37参照实施例31方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为13.42%；制剂例31使用实施例31~35和实施例38的10种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在1.1~1.7%范围内，例如制剂例31使用实施例31固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为1.33%；制剂例31使用实施例36的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在11.5~13.9%范围内，例如制剂例31使用实施例36参照实施例31方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为12.31%；制剂例31使用实施例37的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在13.1~15.6%范围内，例如制剂例31使用实施例37参照实施例31方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为13.73%。
由上述结果可见，实施例31~35和实施例38所得各种固体药物组合物在模拟口服颗粒剂配药过程中，活性物质溶解到水中的量相当少，绝大部分并未溶解且仍然保留在颗粒物中；然而，当不添加有机酸或者有机酸添加时机不同时，有相当大量的药物溶解在水中，这对于期望药物在胃肠道溶解、吸收是不利的。
试验例32：组合物在模拟唾液中的溶解量
模拟颗粒剂在口服给药时，药物可能会在口腔停留并与唾液混合，之后再下咽或者顺着喝的水咽下。本试验例考察并比较固体药物组合物或颗粒剂在经历上述过程时药物溶解在人工唾液中的量。具体操作如下：分别取实施例31~38的各种固体药物组合物或者制剂例31的各种颗粒剂(各物料以活性药物计为10mg的量)置长15cm容积20ml的离心管中，精密加人工唾液15ml，以每分钟60次的频率手持上下翻转10次，立即取适量用0.22µm微孔滤膜过滤，使用【含量测定A】法，测定滤液中阿托伐他汀钙的浓度，据此计算测试物料经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量(每个试样以6次试验的平均值表示)。
结果：实施例31~35和实施例38固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在0.9~1.7%范围内，例如实施例31固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为1.46%；实施例36的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在10.3~13.1%范围内，例如实施例36参照实施例31方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为11.32%；实施例37的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在11.7~14.0%范围内，例如实施例37参照实施例31方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为12.17%；制剂例31使用实施例31~35和实施例38的10种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在0.8~1.9%范围内，例如制剂例31使用实施例31固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为1.47%；制剂例31使用实施例36的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在9.8~13.2%范围内，例如制剂例31使用实施例36参照实施例31方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为11.64%；制剂例31使用实施例37的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在12.7~15.9%范围内，例如制剂例31使用实施例37参照实施例31方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为15.33%。
由上述结果可见，实施例31~35和实施例38所得各种固体药物组合物在模拟口服颗粒剂口服过程中，活性物质溶解到人工唾液中的量相当少，绝大部分并未溶解且仍然保留在颗粒物中；然而，当不添加有机酸或者有机酸添加时机不同时，有相当大量的药物溶解在人工唾液中，这对于期望药物在胃肠道溶解、吸收是不利的。
本发明试验所用人工唾液的配方如下：山梨醇22克、氯化钾1.2克、氯化钠0.9克、氯化镁0.05克、磷酸钙0.1克、磷酸二氢钠0.02克、蒸馏水加至1000毫升，配制后用1M盐酸或1M氢氧化钠调节至pH=6.8，装瓶，以100°C流通蒸汽灭菌30分钟。
试验例33：测定溶出度
本试验例测定实施例31~38所得全部固体药物组合物以及制剂例31所得全部药物制剂的溶出度，这些药物制剂或固体药物组合物以每粒包含活性成分10mg的量分装于空心胶囊内，以胶囊剂的形式进行测定。溶出度测定方法如下：
取供试品，照中国药典2000年版二部附录XC第二法的溶出度测定法，以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取阿托伐他汀钙对照品适量（约相当于阿托伐他汀钙25mg），精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取上述两种溶液，照分光光度法在241nm波长处分别测定吸收度，计算溶出量。
结果：全部测试样品，溶出量均在91~96%范围内，例如实施例31所得呈细粒形式的固体药物组合物的溶出量为94.7%，实施例36参照实施例31配方和制法所得固体药物组合物的溶出量为93.8%，实施例38参照实施例31配方和制法所得固体药物组合物的溶出量为95.1%，制剂例31使用实施例31固体药物组合物所得药物制剂的溶出量为92.2%，表明不同方法所得组合物在按常规溶出度测定方法考察时，溶出度均非常满意。
实施例41：制备呈细粒形式的固体药物组合物
参照实施例1的方法，不同的仅是将其中的活性药物替换为等重量的以下药物之一，得到24种组合物：氯雷他定、非那雄胺、他克莫司、阿法骨化醇、利噻膦酸钠、氯吡格雷、奥扎格雷、多奈哌齐、石杉碱甲、美金刚、法莫替丁、托吡酯、艾司西酞普兰、尼莫地平、氨氯地平、双嘧达莫、辛伐他汀、普伐他汀、西地那非、塞来昔布、伊曲康唑、泊沙康唑、那格列奈、瑞格列奈。
实施例42：制备呈细粒形式的固体药物组合物
参照实施例41的配方和制法，不同的仅是将枸橼酸替换为等量酒石酸，得到24种组合物。
实施例43：制备呈细粒形式的固体药物组合物
参照实施例41的配方和制法，不同的仅是将枸橼酸溶解于步骤(1)的聚(甲基)丙烯酸树脂溶液中(浓度以聚(甲基)丙烯酸树脂为准)，得到24种组合物。
实施例44：制备呈细粒形式的固体药物组合物
参照实施例41的配方和制法，不同的仅是不添加枸橼酸且不进行步骤(3)操作，得到5种物料A作为固体药物组合物，得到24种组合物。
试验例41：组合物在水中的溶解量
分别取实施例41~44的各种组合物(各物料以活性药物计为50mg的量)置长15cm容积20ml的离心管中，精密加注射用水15ml，以每分钟60次的频率手持上下翻转15次，立即取适量用0.22µm微孔滤膜过滤，使用已知的各活性药物含量测定的方法(这些常规药物的测定方法是本领域技术人员容易获得的)，测定滤液中活性药物的浓度，据此计算测试物料经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量(每个试样以6次试验的平均值表示)。
结果：实施例41~42组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在0.3~3.3%范围内，例如实施例41氯雷他定组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为1.36%；实施例43组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在9.6~17.4%范围内，例如实施例43氯雷他定组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为14.63%；实施例44组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在13.5~19.2%范围内，例如实施例43氯雷他定组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为14.72%；由上述结果可见，实施例41~42组合物在模拟口服颗粒剂配药过程中，活性物质溶解到水中的量相当少，绝大部分并未溶解且仍然保留在颗粒物中；然而，当不添加有机酸或者有机酸添加时机不同时，有相当大量的药物溶解在水中，这对于期望药物在胃肠道溶解、吸收是不利的。
试验例42：组合物在模拟唾液中的溶解量
分别取实施例41~44的各种组合物(各物料以活性药物计为50mg的量)置长15cm容积20ml的离心管中，精密加人工唾液15ml，以每分钟60次的频率手持上下翻转10次，立即取适量用0.22µm微孔滤膜过滤，使用已知的各活性药物含量测定的方法(这些常规药物的测定方法是本领域技术人员容易获得的)，测定滤液中活性药物的浓度，据此计算测试物料经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量(每个试样以6次试验的平均值表示)。
结果：实施例41~42组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在0.3~2.8%范围内，例如实施例41氯雷他定组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为1.64%；实施例43组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在9.4~15.6%范围内，例如实施例43氯雷他定组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为12.35%；实施例44组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在11.5~18.4%范围内，例如实施例44氯雷他定组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为14.33%；由上述结果可见，实施例41~42组合物在模拟口服颗粒剂口服过程中，活性物质溶解到人工唾液中的量相当少，绝大部分并未溶解且仍然保留在颗粒物中；然而，当不添加有机酸或者有机酸添加时机不同时，有相当大量的药物溶解在人工唾液中，这对于期望药物在胃肠道溶解、吸收是不利的。
本发明试验所用人工唾液的配方如下：山梨醇22克、氯化钾1.2克、氯化钠0.9克、氯化镁0.05克、磷酸钙0.1克、磷酸二氢钠0.02克、蒸馏水加至1000毫升，配制后用1M盐酸或1M氢氧化钠调节至pH=6.8，装瓶，以100°C流通蒸汽灭菌30分钟。
试验例3：测定溶出度
照溶出度与释放度测定法（2020年版中国药典四部通则0931第一法），测定实施例41~42所得全部组合物的溶出度，这些组合物以每粒包含活性成分100mg的量分装于空心胶囊内，以胶囊剂的形式进行测定。
溶出条件：以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟120转，依法操作，经90分钟时取样；
测定法：取溶出液适量，滤过，取续滤液2ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；使用已知的各活性药物含量测定的方法(这些常规药物的测定方法是本领域技术人员容易获得的)，测定溶液液中活性药物的浓度，计算每粒的溶出量。
结果：全部测试样品，45分钟时的溶出量均在77~99%范围内，例如实施例41氯雷他定组合物的溶出量为91.4%，表明本发明方法所得不同活性药物组合物在按常规溶出度测定方法考察时，溶出度均非常满意。
总体上讲，上述一些组合物在短时处理例如经历混悬配药或者经历口腔过程时，药物溶解量相当少，但是在正常胃肠道环境下其溶出度显示相当优良。
虽然使用特定术语、装置和方法描述了本公开的实施方案，但是这类描述只用于说明目的。所用词汇是描述词汇而不是限制词汇。应当理解在不偏离随附权利要求书中阐述的本公开的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可进行变动和改变。另外，应当理解各种实施方案的方面可全部或部分互换。随附权利要求书的精神和范围不应限于其中所含优选形式的描述。

Claims (17)

1.呈细粒形式的固体药物组合物，其中包括：活性药物50重量份、聚(甲基)丙烯酸树脂250~550重量份、有机酸75~125重量份；所述有机酸选自枸橼酸、酒石酸，所述聚(甲基)丙烯酸树脂是尤特奇L100、尤特奇L100-55、尤特奇S100、尤特奇RL100的组合；该固体药物组合物是按照如下方式制备得到的：
(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至90~99%乙醇中搅拌使溶解成浓度为10~30%的液体，然后加入活性药物搅拌使溶解；
(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；
(3)将有机酸加至90~99%乙醇中搅拌使溶解得浓度为10~20%的有机酸溶液，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入有机酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
2.根据权利要求1的固体药物组合物，所述活性药物选自：布洛芬、盐酸小檗碱、阿奇霉素、阿托伐他汀钙、氯雷他定、非那雄胺、他克莫司、阿法骨化醇、利噻膦酸钠、氯吡格雷、奥扎格雷、多奈哌齐、石杉碱甲、美金刚、法莫替丁、托吡酯、艾司西酞普兰、尼莫地平、氨氯地平、双嘧达莫、辛伐他汀、普伐他汀、西地那非、塞来昔布、伊曲康唑、泊沙康唑、那格列奈、瑞格列奈。
3.根据权利要求1的固体药物组合物，其中聚(甲基)丙烯酸树脂的量为300~500重量份。
4.根据权利要求1的固体药物组合物，其中有机酸的量为80~120重量份。
5.根据权利要求1的固体药物组合物，其中尤特奇L100、尤特奇L100-55、尤特奇S100、尤特奇RL100的重量比为1：0.8~1.2：0.8~1.2：0.8~1.2。
6.根据权利要求1的固体药物组合物，其中尤特奇L100、尤特奇L100-55、尤特奇S100、尤特奇RL100的重量比为1：0.9~1.1：0.9~1.1：0.9~1.1。
7.根据权利要求1的固体药物组合物，其中步骤(1)中，将聚(甲基)丙烯酸树脂加至95%乙醇中搅拌使溶解。
8.根据权利要求1的固体药物组合物，其中步骤(3)中，将有机酸加至95%乙醇中搅拌使溶解得有机酸溶液。
9.根据权利要求1的固体药物组合物，其中步骤(1)中，聚(甲基)丙烯酸树脂在乙醇中的浓度为15~25%。
10.根据权利要求1的固体药物组合物，其中步骤(3)中，有机酸在乙醇中的浓度为13~17%。
11.制备权利要求1~10任一项所述固体药物组合物的方法，包括如下步骤：
(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至90~99%乙醇中搅拌使溶解成浓度为10~30%的液体，然后加入活性药物搅拌使溶解；
(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；
(3)将有机酸加至90~99%乙醇中搅拌使溶解得浓度为10~20%的有机酸溶液，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入有机酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
12.根据权利要求11的方法，其中步骤(1)中聚(甲基)丙烯酸树脂在乙醇中的浓度为15~25%。
13.根据权利要求11的方法，其中步骤(3)中有机酸在乙醇中的浓度为13~17%。
14.呈颗粒剂形式的药物制剂，其包括：权利要求1~10任一项所述固体药物组合物、填充剂、矫味剂、粘合剂。
15.根据权利要求14的药物制剂，其中填充剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇及其组合。
16.根据权利要求14的药物制剂，其中矫味剂选自蔗糖、三氯蔗糖、糖精钠、香精及其组合。
17.根据权利要求14的药物制剂，其中粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇及其组合。
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