CN110638786A - 一种匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物及制备方法 - Google Patents
一种匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种具有少量包衣、能够防止匹可硫酸钠在酸中降解、减少不良反应的匹可硫酸钠小丸与枸橼酸、氧化镁的药物产品的制备方法,包含通过该方法获得的细粒的药物组合物以及中间体。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体为一种匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物的制备方法。
背景技术
复方匹可硫酸钠颗粒是由匹可硫酸钠、氧化镁和枸橼酸组成的复方制剂。其中匹可硫酸钠可被结肠细菌水解为一种活性代谢产物,直接作用于结肠黏膜,刺激结肠蠕动。氧化镁和枸橼酸在溶液中可发生相互反应,产生枸橼酸镁,可使水被保留在肠道内,主要适应症用于成人结肠镜检查前的结肠清洁。产品最大特点具有服用的结肠清洁剂药液体积小,对所有部位的结肠清洁效果均较好,不良反应少等特点,避免了目前临床使用的肠道清洁制剂,因患者服用药量过大,可引起恶心、呕吐、电解质紊乱、脱水等不适,且饮用量大、口感差、患者不易接受等。具有良好的临床应用前景。
由凌辉制药研发的复方匹可硫酸钠颗粒(商品名:PREPOPIKTM,专利名称:《制备包含枸橼酸、氧化镁、碳酸氢钾和匹克硫酸钠的药物产品的方法,包含通过该方法获得的细粒的药物组合物以及中间体》,专利号:CN101820859)2018年10月23日该产品在中国上市,规格:每袋含匹可硫酸钠10mg、氧化镁3.5g和无水枸橼酸12.0g。加冷水配成溶液后口服,适用于清洁结肠,作为成人结肠镜检查的准备。作为前药的匹可硫酸钠通过结肠细菌转化为其活性代谢物:双(对羟基苯基)-吡啶基-2-甲烷(BHPM)。2包PREPOPIK间隔6小时给药,匹可硫酸钠在约7小时(Tmax)达到平均Cmax为3.2ng/mL。在第一包给药后,匹可硫酸钠血药浓度在2h时为2.3ng/mL。匹可硫酸钠的终末半衰期为7.4小时。尿中的排泄物显示匹可硫酸钠在胃肠道几乎无吸收,全身作用甚微,药效与活性成分的血浆浓度无关。氧化镁和柠檬酸在水中反应生成柠檬酸镁。镁浓度在初始包施用后10小时(T max)达到约1.9mEq/L的最大值(Cmax)。
但匹可硫酸钠对酸极不稳定,37℃下在pH1.2人工模拟胃液中24小时降解约29%,其中主要降解物为二酚类物质(欧洲药典中的杂质B),二酚类物质虽然为活性成分,但对结肠以上的胃肠道粘膜均有刺激作用,匹可硫酸钠的起效时间在服用后的6~12小时,活性成分的过早释放会产生恶心、呕吐、腹鸣、腹胀、腹痛等不良反应。故需要对该复方制剂进行改进。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供一种制备匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物,使匹可硫酸钠能够在结肠中定位释放,避免匹可硫酸钠在胃中过早释放引起的不良反应。
本发明旨在提供一种制备匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物,其特征在于:匹可硫酸钠小丸外部有一层能够防止匹可硫酸钠在酸中降解、减少不良反应的包衣膜。包衣膜为一层或多层,最内层为肠溶包衣,外层为/或缓释包衣。肠溶衣材料可在pH5.5~8.0范围内溶解,如上市的L30D-55、L100-55在pH大于5.5时可溶解,L100在pH大于6时可溶解,S100、FS30D在pH大于7时可溶解。
进一步的,肠溶包衣的由成膜材料、抗粘剂、增塑剂、着色剂组成。
进一步的,肠溶包衣的成膜材料可以是甲基丙烯酸:丙烯酸乙酯(1:1)共聚物,如上市品L100-55、L30D-55,甲基丙烯酸:甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物,如上市品L100,甲基丙烯酸:甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物,如上市品S100,甲基丙烯酸:丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸甲酯(1:1:1)共聚物,如上市品FS30D中的一种或多种。
进一步的,肠溶包衣的抗粘剂可以是滑石粉、聚山梨酯80、微粉硅胶中一种或多种。优选滑石粉或聚山梨酯80。
进一步的,肠溶包衣的增塑剂可以是丙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、聚乙二醇、三乙酰甘油酯、三醋酸甘油酯、蓖麻油中一种或多种。优选柠檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯。
进一步的,肠溶包衣的着色剂可以是二氧化钛、色素、铝色淀、氧化铁类中的一种或几种或/。优选无着色剂。
进一步的,匹可硫酸钠小丸包衣膜优选为两层,最内层为肠溶包衣,外层为缓释包衣。
进一步的,缓释包衣层成膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或多种。优选乙基纤维素。
进一步的,缓释包衣层致孔剂为聚乙二醇类、羟丙甲纤维素、聚维酮、盐类中的一种优选聚乙二醇6000。
一种制备药物组合物的方法,所述药物组合物包含枸橼酸、氧化镁、匹可硫酸钠以及任选的糖精钠和/或甜橙香精的均匀的或基本上均匀的混合物,所述方法包括:
(1)制备匹可硫酸钠小丸,将匹可硫酸钠溶液喷于蔗糖丸芯表面进行干燥,然后对匹可硫酸钠小丸进行包衣;
(2)混合枸橼酸和氧化镁,对其进行干法制粒;
(3)将步骤(1)产物与步骤(2)产物混合,并与糖精钠和/或甜橙香精混合。
具体实施方法
以下结合实施例进一步描述本发明,但不限制本发明。
实施例1
匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物
制备方法:
(1)将匹可硫酸钠加水溶解(匹可硫酸钠与水的比例为1:2),喷在蔗糖丸芯表面,60℃干燥,得到匹可硫酸钠小丸,筛选出18目至20目的小丸;对匹可硫酸钠小丸进行肠溶包衣,控制包衣增重10%;
(2)在匹可硫酸钠小丸的肠溶包衣外增加一层缓释包衣,控制包衣增重在5%;
(3)混合枸橼酸和氧化镁,进行干法制粒,过1.2mm筛网整粒;
(4)将步骤(3)产物与步骤(4)产物混合,并与糖精钠和甜橙香精混合。
实施例2
匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物
制备方法:
(1)将匹可硫酸钠加水溶解(匹可硫酸钠与水的比例为1:2),喷在蔗糖丸芯表面,60℃干燥,得到匹可硫酸钠颗粒,筛选出18目至20目的小丸;
(2)对匹可硫酸钠小丸进行肠溶包衣,控制包衣增重10%;
(3)在匹可硫酸钠小丸的肠溶包衣外增加一层缓释包衣,控制包衣增重在5%;
(4)混合枸橼酸和氧化镁,进行干法制粒,过1.2mm筛网整粒;
(5)将步骤(3)产物与步骤(4)产物混合,并与糖精钠和甜橙香精混合。
实施例3
匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物
制备方法:
(1)将匹可硫酸钠加水溶解(匹可硫酸钠与水的比例为1:2),喷在蔗糖丸芯表面,60℃干燥,得到匹可硫酸钠小丸,筛选出18目至20目的小丸;
(2)对匹可硫酸钠小丸进行肠溶包衣,控制包衣增重10%;
(3)在匹可硫酸钠小丸的肠溶包衣外增加一层缓释包衣,控制包衣增重在5%;
(4)混合枸橼酸和氧化镁,进行干法制粒,过1.2mm筛网整粒;
(5)将步骤(3)产物与步骤(4)产物混合,并与糖精钠和甜橙香精混合。
实施例4
匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物
制备方法:
(1)将匹可硫酸钠加水溶解(匹可硫酸钠与水的比例为1:2),喷在蔗糖小丸表面,60℃干燥,得到匹可硫酸钠小丸,筛选出18目至20目的小丸;
(2)对匹可硫酸钠小丸进行肠溶包衣,控制包衣增重10%;
(3)在匹可硫酸钠小丸的肠溶包衣外增加一层缓释包衣,控制包衣增重在5%;
(4)混合枸橼酸和氧化镁,进行干法制粒,过1.2mm筛网整粒;
(5)将步骤(3)产物与步骤(4)产物混合,并与糖精钠和甜橙香精混合。
实施例5
匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物
制备方法:
(1)将匹可硫酸钠加水溶解(匹可硫酸钠与水的比例为1:2),喷在蔗糖小丸表面,60℃干燥,得到匹可硫酸钠小丸,筛选出18目至20目的小丸;
(2)对匹可硫酸钠小丸进行肠溶包衣,控制包衣增重10%;
(3)在匹可硫酸钠小丸的肠溶包衣外增加一层缓释包衣,控制包衣增重在5%;
(4)混合枸橼酸和氧化镁,进行干法制粒,过1.2mm筛网整粒;
(5)将步骤(3)产物与步骤(4)产物混合,并与糖精钠和甜橙香精混合。
实施例6
匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物
制备方法:
(1)将匹可硫酸钠加水溶解(匹可硫酸钠与水的比例为1:2),喷在蔗糖丸芯表面,60℃干燥,得到匹可硫酸钠小丸,筛选出18目至20目的小丸;
(2)对匹可硫酸钠小丸进行肠溶包衣,控制包衣增重15%;
(3)混合枸橼酸和氧化镁,进行干法制粒,过1.2mm筛网整粒;
(4)将步骤(3)产物与步骤(4)产物混合,并与糖精钠和甜橙香精混合。
对比实施例1
匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物
匹可硫酸钠 | 0.01g |
蔗糖丸芯 | 0.49g |
氧化镁 | 3.5g |
枸橼酸 | 12g |
糖精钠 | 0.06g |
甜橙香精 | 0.06g |
制备方法:
(1)将匹可硫酸钠加水溶解(匹可硫酸钠与水的比例为1:2),喷在蔗糖丸芯表面,60℃干燥,得到匹可硫酸钠小丸,筛选出18目至20目的小丸;
(2)混合枸橼酸和氧化镁,进行干法制粒,过1.2mm筛网整粒;
(3)将步骤(1)产物与步骤(2)产物混合,加入糖精钠和甜橙香精总混。
对实施例1~6进行模拟胃液环境以及肠道环境以及水中的匹可硫酸钠溶出度考察,溶出方法采用桨法,50rpm,介质体积750ml,人工胃液中2h取样,人工肠液以及水中1h取样,0.22μm滤膜过滤,检测溶出度,结果如下:
表1:匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物不同环境下溶出度结果
从表1可以看出实施例1-6相比于对比实施例以及市售PREPOPIK在各环境下的溶出度均有明显改善。且通过实施例1与实施例6对比,可以看出在肠溶包衣外增加一层缓释包衣能有效地减慢匹可硫酸钠在水中的溶出。从而避免在加水吞服过程中药物提早释放。
对实施例1、实施例6、对比实施例1以及市售PREPOPIK进行动物实验,比较其不良反应出现的例数。具体实验方法如下:
选择健康成年水貂48只,体重1.3~1.8kg,随机分成四组,每组12只。第一组灌胃(ig)给药实施例1;第二组灌胃(ig)给药实施例6;第三组灌胃(ig)给药对比实施例1,第四组灌胃(ig)给药市售PREPOPIK。观察水貂的呕吐现象。水貂在呕吐前伴有流延、下颚抖动、退缩等类似人类呕吐前的恶心等动作。呕吐时头伸向前、下方,张口、耸肩、腹部收缩,有时可听到呕吐的声音。各组水貂出现呕吐例数结果见下表:
表2:各组水貂出现呕吐例数结果
从表2可以看出,实施例1出现不良反应的例数最少,实施例6出现呕吐例数相比于对比实施例1以及市售PREPOPIK也有明显减少。可以看出在匹可硫酸钠小丸外增加肠溶包衣能够明显的减少药物的不良反应。在肠溶包衣外增加一层缓释包衣效果更佳。
Claims (8)
1.一种由枸橼酸、氧化镁、匹可硫酸钠组成的药物组合物的制备方法,其特征在于所述药物组合物包含:(1)枸橼酸、氧化镁;(2)pH5.5~pH8.0溶解的包衣材料覆盖的匹可硫酸钠蔗糖小丸;(3)任选的糖精钠和/或甜橙香精。
2.根据权利要求1所述的匹可硫酸钠包衣小丸,其特征在于:匹可硫酸钠小丸外部有一层能够防止匹可硫酸钠在酸中降解、减少不良反应的包衣膜。
3.根据权利要求2所述的匹可硫酸钠颗粒包衣膜,其特征在于:所述匹可硫酸钠颗粒包衣膜为一层或多层,最内层为肠溶包衣,外层为/或缓释包衣。
4.根据权利要求3所述的肠溶包衣,其特征在于:所述肠溶包衣由成膜材料、抗粘剂、增塑剂、着色剂组成。
6.根据权利要求4所述的肠溶包衣的增塑剂,其特征在于:所述肠溶包衣的增塑剂可以是丙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、聚乙二醇、三乙酰甘油酯、三醋酸甘油酯、蓖麻油中一种或多种。
7.根据权利要求3所述缓释包衣层,其特征在于:所述缓释包衣层成膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或多种。
8.一种药物组合物的制备方法,所述药物组合物包含枸橼酸、氧化镁、匹可硫酸钠以及任选的糖精钠和/或甜橙香精的均匀的或基本上均匀的混合物,具体制备方法如下所述:
(1)制备匹可硫酸钠小丸,将匹可硫酸钠溶液喷于蔗糖丸芯表面进行干燥,然后对匹可硫酸钠蔗糖丸芯进行包衣;
(2)混合枸橼酸和氧化镁,对其进行制粒;
(3)将步骤(1)产物与步骤(2)产物混合,并与糖精钠和/或甜橙香精混合。
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