KR102361246B1 - 시스테아민 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학적 조성물 - Google Patents

시스테아민 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102361246B1
KR102361246B1 KR1020187030123A KR20187030123A KR102361246B1 KR 102361246 B1 KR102361246 B1 KR 102361246B1 KR 1020187030123 A KR1020187030123 A KR 1020187030123A KR 20187030123 A KR20187030123 A KR 20187030123A KR 102361246 B1 KR102361246 B1 KR 102361246B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pellets
cysteamine
coating
kollicoat
dispersion
Prior art date
Application number
KR1020187030123A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180120268A (ko
Inventor
안드레아 가짜니가
마테오 세레아
알레산드라 마로니
마르코 바르키엘리
Original Assignee
레코다티인더스트리아치미카이파마슈티카에스.피.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레코다티인더스트리아치미카이파마슈티카에스.피.에이. filed Critical 레코다티인더스트리아치미카이파마슈티카에스.피.에이.
Publication of KR20180120268A publication Critical patent/KR20180120268A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102361246B1 publication Critical patent/KR102361246B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 비-위액-내성 코팅을 가진 시스테아민, 시스타민 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 바람직하게 중주석산시스테아민의 서방형 다중 유닛 제형, 바람직하게는 펠릿 제형에 관한 것이다. 상기 제형은 특히 환자에게 1일 1회 또는 2회 투여할 수 있도록 하는 것이며, 소아과의 투약에 사용될 수도 있다.

Description

시스테아민 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학적 조성물
본 발명은 서방형 약물 제형에 관한 것이며, 특히 본 발명은 다중 유닛 제형이며, 시스테아민 또는 이의 염, 바람직하게 중주석산시스테아민을 포함하는 서방형 약물 제형에 관한 것이다.
시스테아민(cysteamine)은 시스틴증(cystinosis)의 치료를 위해 허가된 활성 성분이다.
시스테아민은 시스타민의 환원형이다.
시스틴증은 선천적인 대사이상과 관련된 희귀한 상염색체 열성 질환이다. 특히 시스틴증은 시스테인 분자 2개 사이의 산화 작용에 의해 얻어지는 황 아미노산인 시스틴 대사에 영향을 주는 질환이다. 리소좀 밖으로 시스틴이 수송되는 시스템의 기능 이상으로 인해 리소좀 안에 시스틴 축적이 일어난다.
리소좀에 결정 형태로 시스틴이 축적되는 것은 거의 모든 장기 기능을 방해한다: 가장 먼저 영향을 받는 장기는 보통 신장과 눈이고, 또한 순차적으로 간, 골수, 직장 점막, 림프절, 갑상선, 췌장 및 생식샘이다.
시스틴증의 임상 형태에는 세 가지가 있다: 영아 신장병성 시스틴증, 만성 시스틴증 및 양성 시스틴증이 그것이다. 영아 신장병성 시스틴증은 가장 발병 빈도가 높고(약 95%) 가장 심각한 형태이다. 영아 시스틴증은 생후 6~18개월 사이에 발병한다. 명확하게 나타나는 첫 번째 증상은 거식증, 구토, 과도한 갈증 및 배뇨, 성장 저해, 구루병 및 탈수 증상이다.
영아 시스틴증을 제대로 치료하지 않으면, 신부전증으로 발전되어 신장 이식이 필요하게 된다.
근래에 신장병성 시스틴증의 치료법으로 중주석산시스테아민(cysteamine bitartrate)을 사용하고 있으며, 이는 세포 내 시스틴 농도를 낮추는 데 효과가 있어 아이들에게서 신부전 진행 비율을 감소시킨다.
중주석산시스테아민 작용 기전은 시스틴과 반응하여 시스테아민과 시스틴의 혼합 이황화물을 형성하는 것에 기초한다. 이 혼합 이황화물은 아미노산 라이신의 수송 기전을 통해 세포로부터 빠져나온다. 따라서 장기 내의 시스틴 양이 줄어들고 장기 손상은 제한된다.
신장병성 시스틴증 치료와 관련하여 중주석산시스테아민을 포함한 약물이 상표명 CYSTAGON®으로 판매되고 있으며, 즉각적으로 용해되는 캡슐 50 및 150 mg (시스테아민 유리 염기) 형태로서 하루에 4회 경구 복용해야 한다.
환자가 매일 6시간 간격으로 4회 약을 복용해야 한다는 점은 특히 소아과 환자에게 매우 불편하기 때문에 속방형 제형의 가장 큰 단점이다. 또한 이는 고가스트린혈증을 일으키고 결과적으로 위장 질환을 일으킨다.
또한 시스테아민은 낭포성 섬유증과 같은 다른 질환, 헌팅턴 병과 같은 퇴행성 신경질환, 말라리아 및 암의 치료제로 연구되고 있다.
시스테아민, 시스타민 또는 이들의 염의 제형은 활성 성분의 감각수용성 및 물리화학적 특징과 이들의 약물동역학적 특징을 모두 극복하기 어렵다는 기술적 문제점이 있다.
사실 시스테아민은 소장 근위부에서만 거의 배타적으로 흡수되는 향과 맛이 좋지 않은 분자이다. 게다가 시스틴증 치료에 처방되는 약의 용량이 높아, 12세 이하 환자의 경우 하루에 1.30 g/㎡에 상응하는 양, 12세 이상이거나 체중 50 kg이상 환자의 경우 하루에 최대 2 g이 처방된다. 상기 시스테아민 유리 염기는 소아의 경우 하루에 3.83 g/㎡의 중주석산염, 청소년/성인의 경우 하루에 5.89 g 중주석산염에 해당된다.
최근 미국과 유럽에서는 시스틴증 치료제로 PROCYSBI® 제품이 시장에 출시되었다. PROCYSBI®는 캡슐 형태의 위액-내성 약학적 조성물로서 중주석산시스테아민이 자유 염기로 25 또는 75 mg 포함되었다.
이 위액-내성 제형은 미국등록특허 제8,026,284호 (The Regents of the University of California) 및 미국등록특허 제9,173,851호(Raptor Pharmaceuticals, Inc.)에 개시되었다.
공개된 문헌[Gangoiti et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 70(3), 376-382 (2010) and Langman et al., Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 7, 1-9 (2012)]에 따르면, 위액-내성 제형은 위의 과민성과 연관된 부작용을 줄이고 1회 투약량을 높여 투약 횟수를 하루 2회까지 줄일 수 있다. 그러나, 약물동역학 데이터에 따르면, 속방형 제형과 비교하여 안정적인 효과를 유지하기 위해 개별 Cmax 값이 훨씬 높은 것을 알 수 있다. 따라서 위액-내성 제형은 숨이나 땀을 통해 황화 화합물을 배출하는 것과 같은 Cmax의 주 피크 효과와 관련된 부작용을 피할 수 없으며 오히려 증가시킨다.
게다가, 위액-내성 제형에서 활성 성분의 방출 시작은 pH에 따라 결정되며, 특히 약물과 동시에 적당한 음료 및/또는 음식의 섭취가 필요한 소아과 처방에서는 섭취한 음식의 종류에 따라 위에 머무는 시간이 상당히 달라짐에 따라 방출 시점이 달라진다.
따라서 하루에 두 번 투약 가능하면서 피크 효과 없이 일정한 시간 동안 활성 성분을 유효한 농도로 유지하고, 방출 프로파일에서 더 적은 변동성을 보장할 수 있는 서방형 특징을 갖는 시스테아민 제형의 개발이 필요하다.
따라서 본 발명에 의해 해결하고자 하는 기술적 과제는 양호한 미각효과를 갖고, 활성 성분의 지속적인 흡수를 보장하며, 피크 효과와 관련된 부작용 없이 하루에 두 번만 투여할 수 있는 시스테아민 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 시스테아민, 시스타민 또는 이들의 염, 특히 시스테아민의 중주석산염을 포함하는 서방형 제형을 발견하였으며, 이 제형이 종래 기술에 알려진 상기 활성 성분을 포함하는 약학적 제형의 단점을 극복할 수 있다는 점을 발견하였다.
따라서 본 발명의 목적은 비-위액-내성 코팅을 가진 시스테아민, 시스타민 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염의 서방형 다중 유닛 제형, 바람직하게는 펠릿 제형에 관한 것이다.
상기 제형은 활성 성분의 즉각적인 방출을 막기 위한 지연 시간을 제공하며, 높은 피크 농도를 피하면서 활성 성분을 최대로 흡수하도록 위-십이지장계 수송 시간을 증가시킴으로써 상기한 기술적 문제점을 해결한다.
다중 유닛 제형은 미니타블렛, 펠릿, 과립, 결정 등이다.
바람직하게 본 발명의 상기 다중 유닛 제형은 펠릿 제형이다.
본 발명에 따른 상기 펠릿은 작은 자유 유동성 구형이거나 반구형 고체 제형이다. 펠릿은 바람직하게는 표준 기술에 따른 압출 및 구형화를 통해 제조된다. 펠릿은 필수적으로 활성 성분 및 부형제로 만들어지는 중심부로 이루어지고, 상기 중심부에는 비-위장-내성 코팅을 가지는 제형을 얻기 위해 pH 비의존적 용해성을 갖는 코팅이 적용된다.
상기 활성 성분은 시스테아민, 시스타민 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이며, 바람직하게는 중주석산시스테아민이다.
본 발명에 따른 많은 양의 활성 성분을 포함하는 펠릿을 제조하기 위해 혼합물에 충분한 구형화 특징을 제공하는 부형제라면 어떠한 것이든 적합할 수 있다.
바람직하게 미결정 셀룰로오스, 녹말, 하이프로멜로스, 크로스포비돈(crospovidone)이 사용된다.
특히 바람직한 구형화제는 미결정 셀룰로오스이다.
구형화제의 상대적 양은 활성 성분 대비 중량비로 계산된다. 일반적으로 활성 성분:구형화제의 중량비는 70:30 내지 90:10, 바람직하게는 80:20이다.
80:20 중량비는 높은 농도의 활성화제 및 제형의 물리적 안정도를 가지는 최적의 비율이다.
본 발명에 따른 펠릿은 입자 크기가 700 ㎛ 내지 1400 ㎛이다.
펠릿을 제조하는 다른 기술은 용액의 활성 성분, 적합한 용매의 현탁액을 레이어링하거나, 액체 비히클을 현탁하거나, 또는 설탕, 녹말 또는 셀룰로오스 유도체와 같은 불활성 재료 중심부에 분말로 직접 제조하는 기술이다. 활성 성분을 그 표면 위에 고정시킬 수 있는 포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 설탕 또는 다른 적합한 점착 성질이 있는 물질과 같은 적합한 부형제의 존재에 의해 중심부에 활성 성분의 기계적인 저항층을 만들 수 있다.
본 발명에 따른 다중 유닛 약학 제형은, 바람직하게 펠릿이며, 본 발명의 주된 특징인 비-위액-내성-코팅을 가진다.
상기 코팅은 주로 비 수용성 물질로 만들거나 pH 비의존적 수용성을 갖는 물질로 만들거나, 선택적으로 가소제, 비점착제 및 카날라이징 작용제 중에서 선택되는 하나 이상의 성분이 포함된 혼합물에서 만들어진다.
적합한 물질의 예는 폴리비닐 아세테이트; 에틸 셀룰로오스; 셀룰로오스 아세테이트; 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸메타크릴레이트-코-트리메틸암모니움 에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1 (상업화된 제품명 Eudragit®RS), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸메타크릴레이트-코-트리메틸암모니움메틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2 (상업화된 제품명 Eudragit®RL), 및 폴리(에틸아크릴레이트-코-메틸메타크릴레이트) 2:1 (상업화된 제품명 Eudragit®NE 및 Eudragit®NM)과 같은 불용성 아크릴 유도체; 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC, 상업화된 제품명 Methocel, Colorcon); 하이드록시프로필 셀룰로오스(상업화된 제품명 Klucel, Ashland); 하이드록시에틸 셀룰로오스(상업화된 제품명 Natrosol, Ashland); 폴리비닐알코올(PVA, 상업화된 제품명 Gohsenol, Harke); 폴리에틸렌옥사이드(PEO, 상업화된 제품명 Poliox, DOW)이다.
바람직하게 폴리비닐 아세테이트 또는 에틸 셀룰로오스가 사용되며, 보다 바람직하게 폴리비닐 아세테이트가 사용된다.
필요에 따라 가소제는 프로필렌 글리콜(PG), 트리에틸 시트레이트(TEC), 아세틸 트리부틸 시트레이트(ATBC), 아세틸 트리에틸 시트레이트(ATEC), 벤질 벤조에이트, 피마자 기름, 클로로부탄올, 디아세틸 모노글리세라이드, 디부틸 세바스산염(DBS), 디에틸 프탈레이트, 글리세린, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 풀루란, 솔비톨, 솔비톨 솔비탄 용액, 트리아세틴, 트리부틸시트레이트(TBC), 비타민E 중에서 선택되며, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜이 선택된다.
바람직한 비점착제는 탈크이다.
카날라이징 작용제는 보통 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 설탕, 소금과 같이 컨트롤 고분자와 호환되는 수용성 물질 중에서 선택된다.
폴리비닐 아세테이트로 코팅을 만들 때, 최적의 호환성을 위해 카날라이징 작용제로서 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체(예, Kollicoat®IR)를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제형 코팅은 비수용성 물질의 균질한 수성 분산액을 스프레이함으로써 얻거나, pH-비의존적 수용성 물질 및 다른 추가 성분을 포함함으로써 얻을 수 있다.
상기 분산액은 예를 들어 선택된 제형에 따라 10 내지 15 ㎛, 바람직하게 15 내지 50 ㎛의 코팅 두께를 얻기에 적합한 양으로 압출 및 구형화함으로써 얻어진 코어 위에 분무된다. 상기 두께는 코어 값의 10% 내지 60%, 바람직하게는 15% 내지 30%의 중량 증가에 상응한다. 이 두께는 목적하는 방출에 적합한 코팅을 제공한다.
본 발명의 다중 유닛 제형은 상기에서 설명한 특징을 갖는 비-위액-내성 코팅으로 인하여, 필요에 따라 환자, 특히 소아에게 투약하기 전에 음식과 혼합되는 동안 약물 방출을 막는데 유용한 약 15-30분의 지연 시간에 특징이 있는 방출거동을 갖는다. 같은 이유에서 상기 제형은 또한, 대부분의 활성 성분이 소장 근위부에서 방출되도록 하며, 이는 약물 흡수에 최적의 장소이다. 본 발명에 개시된 제형은 활성 성분의 높은 Cmax 값과 관련된 부작용 없이 12시간 간격으로 (하루에 두 번) 시스테아민 약물을 투여할 수 있도록 용해 프로파일을 조절할 수 있도록 한다.
따라서 본 발명의 또 다른 목적은 비-위액-내성 코팅을 가진 시스테아민, 시스타민 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염의 서방형 다중 유닛 제형을 시스틴증, 낭포성 섬유증 또는 다른 질병의 환자에게 1일 2회 투여하기 위한 용도를 제공한다.
상기 제형의 소아과적 용도가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 구체예로 대표되는 펠릿 제형의 특징을 하기 실시예 및 도면에 상세히 나타내었다.
도 1 - 코팅되지 않은 펠릿의 입자 크기 분석
도 2 - 콜리코트(Kollicoat®)SR30D 및 프로필렌 글리콜로 코팅된 펠릿의 방출 프로파일
도 3 - 콜리코트(Kollicoat®)SR30D, 프로필렌 글리콜 및 콜리코트IR로 코팅된 펠릿의 방출 프로파일
도 4 - 콜리코트(Kollicoat®)SR30D, 프로필렌 글리콜 및 5% 콜리코트IR로 코팅된 펠릿의 방출 프로파일
도 5 - 콜리코트(Kollicoat®)SR30D, 프로필렌 글리콜 및 7.5% 콜리코트IR로 코팅된 펠릿의 방출 프로파일
도 6 - 콜리코트(Kollicoat®)SR30D, 프로필렌 글리콜 및 서로 다른 비율의 콜리코트IR로 코팅된 펠릿의 방출 프로파일
도 7 - 에틸셀룰로오스 및 10% HPMC로 코팅된 펠릿의 방출 프로파일
도 8 - 에틸셀룰로오스 및 15% HPMC로 코팅된 펠릿의 방출 프로파일
도 9 - 콜리코트(Kollicoat®)SR30D 및 트리에틸 시트레이트로 코팅된 펠릿의 방출 프로파일
본 발명을 제한 없이 더욱 상세하게 설명하고, 도면에 관한 자세한 설명을 제공하고자 하기 실시예를 제공한다.
실시예 1. 압출 및 구형화(spheronization)을 통한 펠릿 제조
1.5 kg짜리 배치 3개를 준비하고 각각의 배치에 500 g 분말이 담긴 서브-배치 3개를 준비하였다. 분말 계량된 중주석산시스테아민(cysteamine bitartate) 및 미결정 셀룰로오스(balance model 440-490, Kern)를 혼합하고 반죽기(Chef KM001 model, Kenwood)를 이용하여 증류수로 반죽하였다.
1 mm 지름의 구멍에 맞는 1 mm 두께의 주형이 장착된 방사상 압출기(Nica E 140, GEA)를 통해 압출 과정을 수행하였다. 압출기 헤드(impeller)의 회전 속도를 70 rpm으로 맞추고 피딩 속도(feeder)는 90 rpm으로 맞췄다.
지름 64 ㎝의 오돌토돌한 판(Nica S 450, GEA)을 장착한 구형화 기계에서 700 rpm으로 압출하였다. 구형화 시간은 5분으로 설정하였다.
펠릿을 40℃ 오븐에서 48시간 동안 건조시켰다.
3개의 배치에서 나온 코팅되지 않은 펠릿의 입자 크기 분석 결과를 도 1에 나타내었다.
각각의 서브-베치에서 나온 펠릿을 혼합하고 입자 크기가 710 ~ 1180 ㎛인 제품을 선별하기 위해 체에 걸렀다.
펠릿은 이중 폴리에틸렌 주머니(sachet)에 포장하고 빛이 없는 상온에 보관하였다. 주머니 바깥에 5개의 건조제 주머니(Minipack®, 1 g)를 넣었다.
펠릿 결과물의 조성은 하기와 같다:
시스테아민 80%
미결정 셀룰로오스 20%
혼합에 사용된 증류수: 분말 중량 대비 30%
실시예 2. 폴리비닐 아세테이트 분산을 이용한 펠릿 코팅
바텀 스프레이 유동층 공정기(GPCG 1.1, Glatt)에서 폴리비닐 아세테이트(Kollicoat®SR30D)를 수성 고분자 분산액을 스프레이함으로써 펠릿 코팅을 하였다.
모든 코팅 제형에서 10% 폴리비닐 글리콜은 제형 내의 폴리비닐 아세테이트의 양에 기초하여 계산되었으며, 가소제로서 사용되었다. 카날라이징 작용제(canalizing agent)로서 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체(Kollicoat®IR)를 코팅 고분자 양 대비 5%, 7.5% 및 10% 비율로 사용하였다.
폴리비닐 아세테이트 분산
Kollicoat®SR30D 266.5 g (46.84% w/w)
프로필렌 글리콜 8.0 g (1.40% w/w)
탈크 28.0 g (4.92% w/w)
증류수 266.5 g (46.84% w/w)
총 569.0 g (100%)
폴리에틸렌 글리콜을 비커에서 116.5 g 증류수에 희석한 후 Kollicoat®SR30D 분산액에 넣었다. 다른 비커에 남은 물(150 ml)과 탈크를 넣고 울트라투락스(Ultraturrax, 20000 rpm, 3분간)를 이용하여 균질화시켰다. 상기 두 개의 분산액을 마그네틱 교반기를 이용하여 균질하게 분산될 때까지(약 5분) 최종적으로 혼합하였다. 코팅 공정에서 필름 코팅 시스템은 마그네틱 교반기로 일정하게 교반시켜 주었다.
500 g의 펠릿이 코팅에 사용되었다.
코팅 공정 파라미터는 하기와 같다:
Figure 112018102709697-pct00001
약 250 g 내지 500 g의 필름 코팅 분산액을 스프레이한 후 코팅된 제품의 샘플을 모았다.
코팅된 펠릿은 이중 폴리에틸렌 주머니에 포장하였다. 주머니 바깥에 5개의 건조제 주머니(Minipack®, 1 g)를 넣었다. 펠릿을 이와 같은 방법으로 포장하고 빛이 없는 상온에 보관하였다.
폴리비닐 아세테이트 및 카날라이징 작용제 분산(Kollicoat ® IR)
하기와 같이 분산액을 준비하였다:
5% Kollicoat®IR 분산
Kollicoat®SR30D 266.5 g (46.84% w/w)
프로필렌 글리콜 8.0 g (1.40% w/w)
Kollicoat®IR 4.0 g (0.70% w/w)
탈크 28.0 g (4.92% w/w)
증류수 262.5 g (46.14% w/w)
총 569.0 g (100%)
7.5% Kollicoat®IR 분산
Kollicoat®SR30D 266.5 g (46.84% w/w)
프로필렌 글리콜 8.0 g (1.40% w/w)
Kollicoat®IR 6.0 g (1.05% w/w)
탈크 28.0 g (4.92% w/w)
증류수 260.5 g (45.78% w/w)
총 569.0 g (100%)
10% Kollicoat®IR 분산
Kollicoat®SR30D 266.5 g (46.84% w/w)
프로필렌 글리콜 8.0 g (1.40% w/w)
Kollicoat®IR 8.0 g (1.40% w/w)
탈크 28.0 g (4.92% w/w)
증류수 258.5 g (45.44% w/w)
총 569.0 g (100%)
두 개의 비커에 Kollicoat®IR(80 g의 증류수)와 폴리프로필렌 글리콜(60 g의 증류수)를 분산시켰다. 이를 Kollicoat®SR30D 분산액에 합치고 마그네틱 교반기로 혼합하였다. 별도의 비커에 나머지 물과 탈크를 넣고 울트라투락스 균질화기(Ultraturrax, 20000 rpm, 3분간)를 이용하여 균질화시킨 후 고분자 분산액에 첨가하였다. 상기 필름 코팅 시스템은 균질한 분산액을 얻을 때까지(약 10분) 마그네틱 교반기로 일정하게 교반시켜 주었다.
바텀 스프레이 유동층 공정기(GPCG 1.1, Glatt)에서 펠릿을 코팅하였다. 500 g의 펠릿이 코팅에 사용되었다. 250 g, 365 g, 및 500 g의 분산액을 스프레이한 후 코팅된 제품을 모았다.
코팅 공정 파라미터는 다음과 같다:
Figure 112018102709697-pct00002
코팅된 펠릿은 이중 폴리에틸렌 주머니에 포장하였다. 주머니 바깥에 5개의 건조제 주머니(Minipack®, 1 g)를 넣었다. 펠릿을 이와 같은 방법으로 포장하고 빛이 없는 상온에 보관하였다.
실시예 3. 폴리비닐 아세테이트 분산을 이용한 펠릿 코팅
바텀 스프레이 유동층 공정기(GPCG 1.1, Glatt)에서 폴리비닐 아세테이트(Kollicoat®SR30D)를 수성 고분자 분산액을 스프레이함으로써 펠릿 코팅을 하였다.
폴리비닐 아세테이트 분산
Kollicoat®SR30D 234.2 g (46.8% w/w)
트리에틸 시트레이트 3.5 g (0.7% w/w)
탈크 24.6 g (4.9% w/w)
증류수 237.7 g (47.6% w/w)
총 500.0 g (100%)
Kollicoat®SR30D와 약 200 g의 증류수가 담긴 비커에 정량의 트리에틸 시트레이트를 붓고 일정하게 교반하였다. 두 번째 비커에 탈크와 나머지 물을 넣고 상기 고분자 분산액과 혼합하였다. 상기 시스템이 완전히 분산될 때까지 약 15분간 일정하게 교반하였다.
중주석산시스테아민(입자 크기 710 내지 1000 ㎛) 100 g이 포함된 펠릿 300 g과 플라시보 펠릿(입자 크기 850 내지 10000 ㎛인 설탕) 200 g을 코팅 기질로 사용하였다.
코팅 공정 파라미터는 다음과 같다:
Figure 112018102709697-pct00003
각각의 배치에 대하여 125 g, 250 g 및 375 g 분산액을 분무화한 후 코팅된 제품을 모았다.
코팅된 펠릿은 이중 폴리에틸렌 주머니에 포장하였다. 주머니 바깥에 5개의 건조제 주머니(Minipack®, 1 g)를 넣었다. 펠릿을 이와 같은 방법으로 포장하고 빛이 없는 상온에 보관하였다.
실시예 4. 에틸 셀룰로오스 분산을 이용한 펠릿 코팅
바텀 스프레이 유동층 공정기(GPCG 1.1, Glatt)에서 폴리비닐 아세테이트(Kollicoat®SR30D)에 다른 용량(10%, 15%)의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(Methocel®5LV)를 포함한 수성 고분자 분산액을 스프레이함으로써 펠릿 코팅을 하였다.
에틸 셀룰로오스 분산
10% 메토셀 분산
Surelease®E-7-19040 216 g (43.2% w/w)
Methocel®5LV 6 g (1.2% w/w)
증류수 278 g (55.6% w/w)
총 500.0 g (100%)
15% 메토셀 분산
Surelease®E-7-19040 204 g (40.8% w/w)
Methocel®5LV 9 g (1.8% w/w)
증류수 287 g (54.4% w/w)
총 500.0 g (100%)
정량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 200 g의 증류수가 담긴 비커에 조금씩 붓고 완전히 용해될 때까지 (약 1시간) 마그네틱 교반하였다. 이 용액에 Surelease® 현탁액을 넣고 계속 교반시키면서 나머지 물을 넣었다.
중주석산시스테아민(입자 크기 710 내지 1000 ㎛) 100 g이 포함된 펠릿 300 g과 플라시보 펠릿(입자 크기 850 내지 1000 ㎛인 설탕) 200 g을 코팅 기질로 사용하였다.
코팅 과정 파라미터는 다음과 같다:
10% 메토셀 분산
Figure 112018102709697-pct00004
15% 메토셀 분산
Figure 112018102709697-pct00005
각각의 배치에 대하여 125 g, 250 g 및 375 g 분산액을 스프레이한 후 코팅된 제품을 모았다.
코팅된 펠릿은 이중 폴리에틸렌 주머니에 포장하였다. 주머니 바깥에 5개의 건조제 주머니(Minipack®, 1 g)를 넣었다. 펠릿을 이와 같은 방법으로 포장하고 빛이 없는 상온에 보관하였다.
실시예 5. 방출 시험
폴리비닐 아세테이트 고분자 분산액으로 코팅된 펠릿의 방출 시험은 용해 장치를 이용하여 약전 설명서에 따라 하기 조건에서 이루어졌다:
장치: 패들, 100 rpm
용매: 효소 (SGF) (UGF)가 없는 500 ml 위액, 37℃
시료 무게: 190 mg (약 150 mg의 중주석산시스테아민)
샘플링 시간: 0, 15, 30, 60, 90, 120, 180 및 240 분
정해진 시간에 각각의 용기에서 1 ml의 액을 수집한 후, HPLC로 정량분석 하기 전에 여과(0.45 ㎛ 나일론 실린지 필터 Agilent Technologies 9301-0985)시켰다.
에틸 셀룰로오스 고분자 분산액으로 코팅된 펠릿의 방출 시험은 용해 장치를 이용하여 약전 설명서에 따라 하기 조건에서 이루어졌다:
장치: 패들, 100 rpm
용매: 효소 (SGF) (UGF)가 없는 500 ml 위액, 37℃
시료 무게: 560 mg (약 150 mg의 중주석산시스테아민)
샘플링 시간: 0, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240 및 300 분
정해진 시간에 각각의 용기에서 10 ㎛ 필터로 여과하여 2 ml의 액을 수집하였다. 수집된 시료는 HPLC로 정량분석 하기 전에 0.45 ㎛ 필터로 추가 여과하였다.
Kollicoat®SR30D 및 가소제로 프로필렌 글리콜을 코팅한 펠릿의 방출 프로파일을 코팅하지 않은 펠릿과 비교하여 도 2에 나타내었다. 스프레이 분산량(125 g, 250 g, 375 g, 500 g)에 따라 코팅된 펠릿의 방출 프로파일을 나타내었다.
코팅되지 않은 펠릿은 활성 성분이 매우 빠르게 방출되는 것을 보여준다. 사실, 30분 이내에 투여된 약이 모두 용해되었다.
250 g 및 375 g의 제형으로 코팅된 펠릿의 경우 지연 시간이 약 30분으로 짧고, 4시간 이내에 80%보다 약간 적은 활성 성분이 방출되는 특징을 나타내었다.
도 3에서 Kollicoat®SR30D, 프로필렌 글리콜 및 Kollicoat®IR을 포함하는 분산액의 분산량에 따른 코팅된 펠릿의 방출 프로파일을 나타내었다.
10% Kollicoat®IR을 포함하는 제형으로 코팅된 펠릿의 경우, 필름 코팅 분산액과 무게 증가가 동일할 때, 카날라이징 작용제 없이 코팅된 펠릿에 비해 빠르게 방출되는 프로파일을 나타내었다.
250 g의 필름 코팅 분산액으로 코팅된 펠릿의 방출 프로파일은 지연 시간을 나타내지 않았고, 약물이 4시간 이내에 완전히 방출되었다. 두 가지 경우(19.49% 및 25.05%의 무게 증가)에서 지연 시간은 약 15분이었고, 30분 후에 활성 성분의 10% 이하가 방출되었으며, 4시간 이내에 활성 성분이 거의 모두 방출되었다.
5%의 카날라이징 작용제를 포함하는 필름 코팅 분산액으로 코팅된 펠릿은 도 4에 나타난 바와 같이 활성 성분의 방출 속도가 매우 느린 것으로 나타났다.
7.5%의 카날라이징 작용제를 포함하는 필름 코팅 분산액으로 코팅된 펠릿은 도 5에서 나타난 방출 프로파일을 보여주었다.
도 6에서는 서로 다른 농도의 카날라이징 고분자를 포함하거나 포함하지 않은 코팅 제형에 대한 방출 프로파일을 요약하 그래프를 나타내었다.
실시예 6. 안정도 시험
각각의 배치에서 약 1.0 g의 펠릿을 블리스터 포장하거나, 블리스터 포장 후 알루미늄 주머니에 밀봉하였다.
블리스터 포장은 PVC/PE/알루미늄 블리스터(유형 C 포맷)를 이용하여 수동 블리스터 기계(Minipack, Bonapace)로 130℃에서 10초간 수행하였다. 알루미늄 주머니 밀봉은 수동 가열밀봉기로 수행하였다.
시험 조건
포장된 시료는 온도 40℃, 상대습도 75%에 보관하였다.
이 조건을 얻기 위해, 블리스터를 바닥에 포화 NaCl 용액이 담긴 물이 새지 않는 유리 결정장치(crystallizer)에 넣었다. 다음으로 이 결정장치를 40℃ 오븐에 보관하였다.
샘플링 시간: 0, 1, 3 및 6 개월
폴리비닐 아세테이트 및 카날라이징 작용제 분산액으로 코팅된 펠릿을 실시예 2에 따라 준비한 후, 급속 안정도 시험을 실시하였으며, 안정하다는 것을 알 수 있었다.

Claims (13)

  1. 비-위액-내성 코팅(non gastro-resistant coating)을 가진 중주석산시스테아민(cysteamine bitartrate), 시스타민 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염의 서방형 다중 유닛 제형으로서,
    상기 코팅은 불용성 재료이거나, pH-비의존적 수용성을 갖는 재료로 구성되며, 선택적으로 가소제, 비점착제, 및 카날라이징 작용제(canalizing agents) 중에서 선택되는 하나 이상의 성분이 혼합되고,
    상기 재료는 폴리비닐아세테이트 및 에틸셀룰로오스 중에서 선택되며,
    상기 가소제는 프로필렌 글리콜 및 트리에틸 시트레이트 중에서 선택되고,
    상기 카날라이징 작용제는 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 중에서 선택되는, 서방형 다중 유닛 제형.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 다중 유닛은 펠릿인 제형.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    상기 코팅은 폴리비닐 아세테이트, 프로필렌 글리콜 및 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체로 구성되는 것인 제형.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 코팅은 코팅되지 않은 다중 유닛의 10 내지 60중량%의 중량 증가를 나타내는 것인 제형.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서,
    상기 가소제는 폴리에틸렌글리콜인 것인 제형.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 코팅은 코팅되지 않은 다중 유닛의 15 내지 30중량%의 중량 증가를 나타내는 것인 제형.
  13. 활성성분을 1일 1회 또는 2회 투여하기 위한 상기 제1항에 따른 비-위액-내성 코팅을 가진 중주석산시스테아민(cysteamine bitartrate)의 염의 서방형 다중 유닛 제형.
KR1020187030123A 2016-03-18 2017-03-14 시스테아민 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학적 조성물 KR102361246B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITUA2016A001799A ITUA20161799A1 (it) 2016-03-18 2016-03-18 Composizione farmaceutica a rilascio prolungato comprendente cisteamina o un suo sale
ITUA2016A001799 2016-03-18
PCT/EP2017/055964 WO2017157922A1 (en) 2016-03-18 2017-03-14 Prolonged release pharmaceutical composition comprising cysteamine or salt thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180120268A KR20180120268A (ko) 2018-11-05
KR102361246B1 true KR102361246B1 (ko) 2022-02-09

Family

ID=56203798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187030123A KR102361246B1 (ko) 2016-03-18 2017-03-14 시스테아민 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학적 조성물

Country Status (14)

Country Link
US (1) US11135173B2 (ko)
EP (1) EP3429565B1 (ko)
JP (1) JP2019508441A (ko)
KR (1) KR102361246B1 (ko)
AU (1) AU2017234169B2 (ko)
CA (1) CA3013429A1 (ko)
CO (1) CO2018009543A2 (ko)
EA (1) EA201891860A1 (ko)
ES (1) ES2879810T3 (ko)
IL (1) IL261087B (ko)
IT (1) ITUA20161799A1 (ko)
MX (1) MX2018011293A (ko)
UA (1) UA123782C2 (ko)
WO (1) WO2017157922A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201609940D0 (en) * 2016-06-07 2016-07-20 Novabiotics Ltd Microparticles
IT201700064875A1 (it) * 2017-06-12 2018-12-12 Sicit 2000 Spa Sistemi multistrato idrorepellenti a rilascio controllato di principi attivi in acqua e nel terreno.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101653426A (zh) * 2009-09-16 2010-02-24 冯利萍 一种高稳型半胱胺盐酸盐的缓释小丸及制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050004075A1 (en) * 2000-12-13 2005-01-06 Walcom Animal Science (I.P.2) Limited Composition for regulating animal growth, method of manufacture and use thereof
CN100391448C (zh) * 2003-11-19 2008-06-04 奥加生物药业(I.P.1)有限公司 提高乙醇代谢和减轻宿醉效应的物质和方法
BRPI0707277B1 (pt) * 2006-01-27 2021-07-13 The Regents Of The University Of California Composição, uso da mesma,e , formulação famacêutica
ATE525065T1 (de) * 2006-07-10 2011-10-15 Pfleger R Chem Fab Pharmazeutische zubereitung für die orale verabreichung mit gesteuerter wirkstofffreisetzung im dünndarm und verfahren zu ihrer herstellung
JP5583022B2 (ja) * 2007-11-30 2014-09-03 ザ レジェンツ オブ ザ ユニヴァースティ オブ カリフォルニア システアミン生成物を用いる非アルコール性脂肪性肝炎（ｎａｓｈ）の治療方法
WO2011077451A2 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Abbott Healthcare Private Limited Controlled release pharmaceutical composition
KR20140125644A (ko) * 2013-04-19 2014-10-29 더 가번먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카, 레프리젠티드 바이 더 세크러터리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비스즈 종양 전이의 저해에 있어서의 시스테아민 및 그의 유도체의 용도
TWI649100B (zh) 2013-06-17 2019-02-01 地平線罕見醫學製藥有限責任公司 延遲釋放型半胱胺珠粒調配物，以及其製備及使用方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101653426A (zh) * 2009-09-16 2010-02-24 冯利萍 一种高稳型半胱胺盐酸盐的缓释小丸及制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA3013429A1 (en) 2017-09-21
IL261087A (en) 2018-10-31
AU2017234169B2 (en) 2023-01-12
AU2017234169A1 (en) 2018-08-16
UA123782C2 (uk) 2021-06-02
WO2017157922A1 (en) 2017-09-21
EP3429565A1 (en) 2019-01-23
ES2879810T3 (es) 2021-11-23
CO2018009543A2 (es) 2018-10-10
EP3429565B1 (en) 2021-06-09
ITUA20161799A1 (it) 2017-09-18
US20190076368A1 (en) 2019-03-14
IL261087B (en) 2021-10-31
BR112018068155A2 (pt) 2019-02-12
KR20180120268A (ko) 2018-11-05
EA201891860A1 (ru) 2019-02-28
JP2019508441A (ja) 2019-03-28
US11135173B2 (en) 2021-10-05
MX2018011293A (es) 2019-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021282393B2 (en) Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
ES2550035T3 (es) Sistemas de administración de fármacos que comprenden un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 débilmente básico y ácidos orgánicos
CN1886119B (zh) 泮托拉唑多颗粒制剂
KR102487506B1 (ko) 특히 주의력 결핍 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
WO2010089767A1 (en) Dual release pharmaceutical suspension
JP2014501224A (ja) 口腔内崩壊錠
AU2014332024A1 (en) Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
JP2011513498A (ja) 弱塩基性薬物と有機酸とを含む薬物送達システム
KR102361246B1 (ko) 시스테아민 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학적 조성물
EA042888B1 (ru) Фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая битартрат цистеамина
BR112018068155B1 (pt) Forma de dosagem de liberação prolongada de múltiplas unidades de cisteamina, cistamina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas
EP2808019B1 (en) Improved nitazoxanide composition and preparation method thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant