UA123782C2 - Фармацевтична композиція пролонгованого вивільнення, що містить цистеамін або його солі - Google Patents

Description

Цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, зокрема в багатодозовій формі, що містить цистеамін або його солі, переважно бітартрат цистеаміну.

Цистеамін є активним інгредієнтом, схваленим для лікування цистинозу.

Цистеамін являє собою відновлену форму цистаміну.

Цистиноз - рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, пов'язане з вродженою помилкою метаболізму. Зокрема, цистиноз - це захворювання, що впливає на метаболізм сульфуровмісної амінокислоти цистину, яку одержують шляхом окиснювальної реакції між двома молекулами цистеїну. Через неправильне функціонування системи перенесення цистину за межі лізисом відбувається накопичення внутрішньолізосомного цистину.

Цистин накопичується в лізосомах у вигляді кристалів, які перешкоджають функціонуванню майже всіх органів: першими ураженими органами зазвичай є нирки і очі, а потім також печінка, кістковий мозок, слизова оболонка прямої кишки, лімфатичні вузли, щитоподібна залоза, підшлункова залоза і статеві залози.

Існують три клінічні форми цистинозу: інфантильна або нефропатична, пізня і доброякісна.

Інфантильний або нефропатичний цистиноз є найбільш розповсюдженою (близько 95 95 випадків) і тяжкою формою цистинозу. При інфантильному цистинозі симптоми з'являються між шостим і вісімнадцятим місяцями життя. Першими симптомами, які стають очевидними, є анорексія, блювання, надмірна спрага і сечовипускання, затримка росту, рахіт і епізоди зневоднення.

За відсутності належного лікування інфантильний цистиноз прогресує до ниркової недостатності і вимагає пересадки нирки.

В цей час специфічне лікування нефропатичного цистинозу включає застосування бітартрата цистеаміну, який ефективно знижує внутрішньоклітинні рівні цистину, таким чином уповільнюючи швидкість прогресування ниркової недостатності у дітей.

Механізм дії бітартрата цистеаміну базується на його реакції з цистином з утворенням змішаного дисульфіду цистеаміну і цистеїну. Цей змішаний дисульфід, таким чином, вилучається з клітин системою перенесення амінокислоти лізину. Отже, кількість цистину в органах зменшується і пошкодження органів обмежується.

Зо Для лікування нефропатичного цистинозу лікарський препарат, що містить бітартрат цистеаміну, відомий під торговою маркою СУБЗТАСОМУ і має форму капсул негайного вивільнення 50 і 150 мг (у формі вільної основи цистеаміну) для перорального введення 4 рази на добу.

Потреба в прийомі лікарського засобу 4 рази на добу з регулярними проміжками б годин є великим недоліком лікарської форми негайного вивільнення, оскільки це незручно для пацієнта, особливо при лікуванні дітей, та спричиняє гіпергастринемію і подальші шлунково-кишкові розлади.

Крім того, цистеамін вивчається для лікування інших патологій, таких як муковісцидоз, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Хантінгтона, малярія і рак.

Введення цистеаміну, цистаміну або їх солей в препарати є технічною проблемою, яку важко подолати через як органолептичні, так ії фізико-хімічні особливості активного інгредієнта та його фармакокінетичні особливості.

Фактично, цистеамін є молекулою з неприємним запахом і смаком, яка всмоктується майже виключно в проксимальному відділі тонкого кишечнику. Крім того, доза, що вводиться для лікування цистинозу, є високою і дорівнює 1,30 г/м? на добу у пацієнтів віком до 12 років, до 2 г на добу у пацієнтів старше 12 років або з масою тіла понад 50 кг. Зазначені дози вільної основи цистеаміну відповідають 3,83 г/м2 бітартрату на добу в разі дози для дітей і 5,89 г бітартрата на добу для підліткауддорослої людини. Останнім часом в США і Європі на ринок виведений лікарський препарат РЕОСУ5БВІ? для лікування цистинозу. РЕОСУБВІ? є стійкою до дії шлункового соку фармацевтичною композицією у формі капсули, яка містить бітартрат цистеаміну в кількості, що відповідає 25 або 75 мг вільної основи.

Ця стійка до дії шлункового соку композиція розкрита в патентах США МоМо 8026284 (Те

Кедепів ої Ше Саїйогпіа ої Саїйогпіа) і 9173851 (Каріог Ригатасеигіса!5, Іпс.).

У відповідності до літературних публікацій (СЗаподойі еї аї., Вгйієй доигпа! ої Сіїіпіса

Рпаптасоіоду, 70 (3), 376-382 (2010) і апдтап еї аї., Сііп. У. Ат. 5ос. 30 Мернго)., 7, 1-9 (2012)|, стійка до дії шлункового соку композиція зменшує побічні ефекти, пов'язані з подразненням шлунку, і дозволяє збільшити одиничну дозу для введення і зменшити частоту введення до двох разів на добу. Однак на базі фармакокінетичних даних можна відзначити, що стійка до дії шлункового соку лікарська форма демонструє набагато більш високі індивідуальні значення бо Стах з ефектом тривалої стаціонарної фази в порівнянні з лікарською формою негайного вивільнення. Тому стійка до дії шлункового соку лікарська форма не дозволяє уникнути, а фактично підсилює побічні ефекти, пов'язані з впливом основного піку Стах, такі як екскреція сульфурованих сполук з диханням і потовиділенням.

Крім того, у стійкій до дії шлункового соку лікарській формі вивільнення активного інгредієнта залежить від рнН і, отже, залежить від значною мірою варіюючого часу знаходження в шлунку, в залежності від виду їжі, що приймається, особливо при введенні дітям, що вимагає одночасного прийому відповідних напоїв та/або харчових продуктів.

Таким чином, як і раніше існує потреба в дозованій лікарській формі цистеаміну, що вводиться двічі на добу, але з пролонгованим вивільненням, яка дозволить підтримувати протягом досить тривалого часу ефективний рівень концентрації активного інгредієнта без ефекту піку і яка гарантує меншу варіабельність профілю вивільнення.

Таким чином, технічне завдання, яке розв'язується цим винаходом, полягає в одержанні лікарської форми цистеаміну, що володіє хорошим ефектом маскування смаку, яка гарантує тривалу адсорбцію активного інгредієнта і дозволяє введення двічі на добу без недоліків, пов'язаних з ефектом піку.

Автори винаходу несподівано знайшли лікарську форму пролонгованого вивільнення, що містить цистеамін, цистамін або їх сіль, зокрема сіль бітартрат цистеаміну, яка долає недоліки відомих в даній галузі техніки фармацевтичних форм, що містять зазначені активні інгредієнти.

Таким чином, об'єктом винаходу є дозована лікарська форма пролонгованого вивільнення, у формі гранул, цистеаміну, цистаміну або їх фармацевтично прийнятних солей, що має нестійке до дії шлункового соку покриття.

Вказана дозована лікарська форма вирішує технічну проблему, проілюстровану вище, оскільки вона забезпечує затримку в часі, щоб запобігти негайному вивільненню активного інгредієнта, і біоадгезивні властивості, що дозволяють збільшити час проходження крізь гастродуоденальний тракт з максимальною абсорбцією активного інгредієнта, уникаючи високих пікових концентрацій.

Декілька стандартних дозованих лікарських форм являють собою мінітаблетки, гранули, грануляти, кристали і т.д.

Переважно, метою даного винаходу є дозована лікарська форма гранули.

Зо Гранули відповідно до цього винаходу являють собою невеликі, сипкі сферичні або напівсферичні тверді частинки. Переважно, їх одержують екструзією і сферонізацією відповідно до стандартних способів, причому вони складаються з ядра, що по суті складається з активного інгредієнта і допоміжних речовин, на яке наносять покриття з такою розчинністю, що не залежить від рН, щоб отримати нестійку до дії шлункового соку дозовану лікарську форму.

Активним інгредієнтом є цистеамін або цистамін або його фармацевтично прийнятна сіль, переважно бітартрат цистеаміну.

Будь-яка допоміжна речовина, що забезпечує достатні сферонізаційні властивості сумішей, може бути придатною для одержання гранул з великою кількістю активного інгредієнта відповідно до цього винаходу. Переважно застосовувати мікрокристалічну целюлозу, крохмаль, гіпромелозу, кросповідон. Особливо переважним сферонізаційним агентом є мікрокристалічна целюлоза.

Відносну кількість сферонізаційного агента обчислюють як масове співвідношення з активним інгредієнтом. Загалом, масове співвідношення активного інгредієнта:сферонізаційного агента становить від 70:30 до 90:10, переважно 80:20.

Співвідношення 80:20 є оптимальним для того, щоб забезпечити високий вміст активного інгредієнта і хорошу фізичну стабільність дозованої лікарської форми.

Гранули у відповідності до даного винаходу мають розмір частинок від 700 мкм до 1400 мкм.

Альтернативним способом одержання гранул є спосіб, який забезпечує нашарування активного інгредієнта в розчині, суспензії в придатному розчиннику або суспендуючих рідких основах або безпосередньо у вигляді порошку на ядра інертних матеріалів, таких як, наприклад, цукор, крохмаль або похідні целюлози. Реалізація механічно стійкого шару активного інгредієнта на ядрах стає можливою завдяки наявності відповідних допоміжних речовин, здатних фіксувати активний інгредієнт на своїй поверхні, таких як повідон, гідроксипропілцелюлоза, гіпромелоза, цукри або будь-який інший матеріал з придатними адгезійними властивостями.

Багатодозові фармацевтичні форми, переважно гранули, у відповідності до даного винаходу, мають нестійке до дії шлункового соку покриття, яке є їх основною характеристичною ознакою.

Вказане покриття складається головним чином з нерозчинного матеріалу або матеріалу, 60 який володіє розчинністю у воді, що не залежить від рН, необов'язково в суміші з одним або декількома компонентами, вибраними з пластифікаторів, неприлипаючих агентів |і каналоутворюючих агентів.

Прикладами придатних матеріалів є полівінілацетат; етилцелюлоза; ацетат целюлози; нерозчинні акрилові похідні, такі як полі(етилакрилат-ко-метилметилакрилат-ко-триметиламоній етилметакрилат хлорид) 1:2:0,1 (продається, наприклад, під назвою Ецдгаді? Вб), полі(етилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламоній етилметакрилат хлорид) 1:2:0,2 (продається, наприклад, під назвою Ецагадії? ЕІ) і полі(етилакрилат-ко-метилметакрилат) 2:1 (продається, наприклад, під назвою Ецпагадії МЕ ії Ендгадіе ММ); гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС, продається, наприклад, під назвою МеїйпосеїЇ, Соогсоп); гідроксипропілцелюлоза (продається, наприклад, під назвою Кіисеї, АвПІапа); гідроксиетилцелюлоза (продається, наприклад, під назвою Маїгозої, АзПІапа); полівініловий спирт (РМА, продається, наприклад, під назвою Сопзепої, Нагке); поліетиленоксид (РЕО, продається, наприклад, під назвою Роїїйох, ром).

Переважно застосовують полівінілацетат або етилцелюлозу, ще більш переважно полівінілацетат.

При необхідності, пластифікатор вибирають з пропіленгліколю (Ро), триетилцитрату (ТЕС), ацетилтрибутилцитрату (АТВС), ацетилтриетилцитрату (АТЕС), бензилбензоату, рицинової олії, хлорбутанолу, діацетильованих моногліцеридів, дибутилсебацинату (085), діетилфталату, гліцеролу, маніту, поліетиленгліколю (ПЕГ), монометилового ефіру поліетиленгліколю, пулулану, сорбіту, розчину сорбіту сорбітану, триацетину, трибутилцитрату (ТВС), вітаміну Е.

Переважним є застосування пропіленгліколю.

Переважним неприлипаючим агентом є тальк.

Каналоутворюючий агент зазвичай вибирають з водорозчинних матеріалів, сумісних з полімером, що забезпечує контроль, таких як, наприклад, кополімер полівінілового спирту- поліеєтиленгліколю, гідроксипропілметилцелюлоза, цукри, солі.

Якщо покриття виконано з полівінілацетату, то для оптимальної сумісності переважно використовувати кополімер полівінілового спирту-поліетиленгліколю як каналоутворюючий агент (наприклад, Коїїсоаї? ІВ).

Покриття лікарської форми за даним винаходом одержують шляхом розпилення гомогенної

Зо водної дисперсії нерозчинного у воді або такого, що має незалежну від рН розчинність у воді, матеріалу і будь-яких додаткових компонентів.

Дисперсію розпилюють, наприклад, на ядра, одержані екструзією і сферонізацією, в кількості, потрібній для одержання товщини покриття, в залежності від вибраного препарату, від 10 до 150 мкм, і переважно від 15 до 50 мкм. Зазначені значення товщини відповідають значенням збільшення маси ядер від 10 до 60 95, і переважно від 15 95 до 30 95. Зазначені значення товщини дозволяють одержати покриття, придатне для бажаного вивільнення.

Багатодозовим лікарським формам за цим винаходом, які завдяки їх нестійкому до дії шлункового соку покриттю володіють ознаками, проілюстрованими вище, властиве вивільнення, що характеризується часом затримки близько 15-30 хвилин, корисним для запобігання вивільненню під час змішування з їжею, при необхідності, перед введенням пацієнтам, особливо педіатричним. Дозовані лікарські форми з тієї ж причини додатково дозволяють вивільняти більшу частину активного інгредієнта в проксимальному відділі тонкого кишечнику, де всмоктування є оптимальним.

Розкрита лікарська форма дозволяє модулювати профіль розчинення, дозволяючи вводити терапевтичну дозу цистеаміну з проміжками 12 годин (двічі на добу) без побічних ефектів, пов'язаних з високим Стах активного інгредієнта.

Таким чином, ще однією метою даного винаходу є застосування багатодозової дозованої лікарської форми пролонгованого вивільнення цистеаміну, цистаміну або їх фармацевтично прийнятних солей з нестійким до дії шлункового соку покриттям для введення двічі на добу пацієнтам, що страждають на цистиноз, муковісцидоз або інші захворювання.

Особливо переважним є педіатричне застосування зазначеної дозованої лікарської форми.

Особливості дозованої лікарської форми гранули, що являє собою переважний варіант реалізації відповідно до цього винаходу, детально проілюстровані в наступних прикладах і на фігурах.

Короткий опис графічних матеріалів

Фіг. 1 - аналіз розміру частинок гранул без покриття

Фіг. 2 - профілі вивільнення для гранул, вкритих КоїЇїсоаї5АЗООБ і пропіленгліколем

Фіг. 3 - профілі вивільнення для гранул, вкритих Коїїїсоаї?5КЗ3О0, пропіленгліколем 25 і

КоїісоаїсІВ

Фіг. 4 - профіль вивільнення для гранул, вкритих Коїсоаї?5ЗКЗО0, пропіленгліколем і 5 95

КоїісоаїсІВ

Фіг. 5 - профіль вивільнення для гранул, вкритих Коїїїсоаї5ЗКЗ00, пропіленгліколем і 7,5 95

КоїїсоаїІВ

Фіг. б - профілі вивільнення для гранул, вкритих Коїїсоаї5ЗАКЗОО, пропіленгліколем і

Коїїсоай"ІВ в різних пропорціях

Фіг. 7 - профілі вивільнення для гранул, вкритих етилцелюлозою і 10 95 НРМО

Фіг. 8 - профілі вивільнення для гранул, вкритих етилцелюлозою і 15 95 НРМО

Фіг. 9 - профілі вивільнення для гранул, вкритих Коїїїсоай5АЗОБ і триетилцитратом.

Щоб краще проілюструвати даний винахід, не обмежуючи його і не наводячи детального опису фігур, наведений наступний приклад.

Приклад 1

Одержання гранул екструзією і сферонізацією

Було одержано 3 серії по 1,5 кг, і для кожної серії були виділені З субсерії по 500 г порошку.

Наважки порошків бітартрата цистеаміну і мікрокристалічної целюлози (терези моделі 440-490,

Кепт) змішували і пластифікували дистильованою водою за допомогою настільної змішувальної машини (модель Спеї КМОО1, Кепугоод).

Процес екструзії здійснювали через радіальний екструдер (Міса Е 140, СЕА), обладнаний штампом товщиною 1 мм з круглими отворами діаметром 1 мм. Швидкість подачі (фідер) встановлювали на рівні 90 об/хв, в той час як швидкість обертання екструзійної головки (імпелер) була встановлена на рівні 70 об/хв.

Екструдований матеріал обробляли в сферонізаторі, обладнаному пласкою прокладкою діаметром 64 см (Міса 5 450, СЕА) при 700 об/хв. Встановлювали час сферонізації 5 хвилин.

Гранули висушували в печі при 40 "С протягом 48 годин.

Аналіз розміру частинок трьох серій одержаних гранул без покриття проілюстрований на фіг. 1.

Гранули, одержані з відповідних субсерій, змішували перед проведенням процесу просіювання, щоб відібрати продукт з розміром частинок від 710 до 1180 мкм.

Гранули упаковували в подвійний поліетиленовий пакет і зберігали далеко від світла при

Зо кімнатній температурі; у зовнішній пакет додавали 5 пакетиків десиканту (Міпіраске, 1 г).

Якісний і кількісний склад одержаних гранул є наступним: - Цистеамін 80 95 - Мікрокристалічна целюлоза 20 95 - Дистильована вода, що застосовується для суміші: 30 95 від маси порошку.

Приклад 2

Покриття гранул дисперсією полівінілацетату

Нанесення плівкового покриття здійснювали у псевдозрідженому шарі з нижнім напиленням (СРСО 1.1, Сбіаб) шляхом розпилення водних полімерних дисперсій полівінілацетату (Коїісоа(5АЗОЮ).

У всіх композиціях покриття пропіленгліколь 1095, в перерахунку на кількість полівінілацетату в композиції, застосовували як пластифікатор. Як каналоутворюючий агент застосовували кополімер полівінілового спирту-поліетиленгліколю (Коїїїсоаї? ІБ) в пропорціях 5, 7,5 та 10 95, в перерахунку на кількість вкриваючого полімеру.

Дисперсія полівінілацетату

Коїісоаїє 58300 266,5 г (46,84 95 мас./мас.)

Пропіленгліколь 8,0 г (1,40 95 мас./мас.)

Тальк 28,0 г (4,92 95 мас./мас.)

Дистильована вода 266,5 г (46,84 95 мас./мас.)

Всього 569,0 г (100 95)

Пропіленгліколь розбавляли 116,5 г дистильованої води в хімічній склянці перед введенням в дисперсію Коїїсоаї? 52300. Тальк гомогенізували з іншою частиною води (150 мл) в окремій хімічній склянці, використовуючи гомогенізатор ийгайштах (20000 об/хв протягом З хвилин). Дві дисперсії остаточно перемішували за допомогою магнітної мішалки з одержанням гомогенної дисперсії (близько 5 хвилин). Під час процесу нанесення покриття систему плівкового покриття постійно перемішували за допомогою магнітної мішалки.

Для нанесення покриття використовували 500 г гранул.

Параметри процесу нанесення покриття є наступними: "ТемператураповітрянавиходіфС) 17777711 17111888811

Об'ємповітря(муюд) 77777777

ТискпродуктуФ) 02033311 20001.2000 оТискрозпилення(бар)ї ////7777711111111Ї111111111111120Ї11сСсС (Положеннянасосуї /-/-/:7777111111111Ї111111111111о Її

Зразки продукту з покриттям відбирали після розпилення близько 250 і 500 г дисперсії плівкового покриття.

Гранули з покриттям упаковували в подвійний поліетиленовий пакет. У зовнішній пакет додавали 5 пакетиків десиканту (МіпіраскеУ, 1 г). Гранули, упаковані таким чином, зберігали далеко від світла при кімнатній температурі.

Дисперсії полівінілацетату і каналоутворюючого агента (Коїсоаї? ІВ)

Приготували наступні дисперсії:

Дисперсія з 5 95 КоїЇїсоайІА

Коїїсоаї? БАЗОЮ 266,5 г (46,84 95 мас./мас.)

Пропіленгліколь 8,0 г (1,40 95 мас./мас.)

Коїйсоаї? ІВ 4,0 г (0,70 95 мас./мас.)

Тальк 28,0 г (4,92 95 мас./мас.)

Дистильована вода 262,5 г (46,14 95 мас./мас.)

Всього 569,0 г (100 95)

Дисперсія з 7,5 Фо КоїЇїсоаїІВ

Коїїсоаїє 5АЗОЮ 266,5 (46,84 905 мас./мабс.)

Пропіленгліколь 8,0 г (1,40 95 мас./мас.)

Коїїсоаї? ІВ 6,0 г (1,05 95 мас./мас.)

Тальк 28,0 г (4,92 95 мас./мас.)

Дистильована вода 260,5 г (45,7 8 95 мас./мас.)

Всього 569,0 г (100 95)

Дисперсія з 10 95 Коїїїсоаї?ІВ

Коїісоаїє 58300 266,5 г (46,84 95 мас./мас.)

Пропіленгліколь 8,0 г (1,40 95 мас./мас.)

Коїйсоаї? ІВ 8,0 г (1,40 95 мас./мас.)

Тальк 28,0 г (4,92 95 мас./мас.)

Дистильована вода 258,5 г (45, 44 95 мас./мас.)

Всього 569,0 г (100 95)

У двох окремих хімічних склянках диспергували КоїїсоаїбІВ (80 г дистильованої води) і пропіленглікюль (60 г дистильованої води). Далі препарати об'єднували з дисперсією

Коїсоаї 5300 шляхом змішування за допомогою магнітної мішалки. Тальк гомогенізували з іншою частиною води в окремій хімічній склянці за допомогою гомогенізатора ОКгаїштах (20000 об/хв протягом З хв) і додавали до дисперсії полімеру. Систему плівкового покриття підтримували при постійному перемішуванні за допомогою магнітної мішалки до тих пір, поки не була одержана гомогенна дисперсія (близько 10 хвилин).

Покриття на гранули наносили в псевдозрідженому шарі з нижнім напиленням (сСіай зтрьн, модель ОРСО 1.1). Для нанесення покриття використовували 500 г гранул. Частину продукту з покриттям відбирали після розпилення 250, 375 і 500 г дисперсії.

Параметри процесу нанесення покриття є наступними:

Параметри процесу 90-120

Температура навколишнього повітря (20) 39-41 36-40

Температура продукту (20) 33-38 32-35

Температура повітря на виході (С) в 33-38 ши

Об'єм повітря (метод) 1

Тиск продукту (Р) 111771

Тиск розпилення (бар) 1201171

Положеннянаєюу 31111110 1

Гранули з покриттям упаковували в подвійний поліетиленовий пакет. У зовнішній пакет додавали 5 пакетиків десиканту (МіпіраскУ, 1 г). Гранули, упаковані таким чином, зберігали далеко від світла при кімнатній температурі.

Приклад З

Покриття гранул дисперсією полівінілацетату

Нанесення покриття на гранули здійснювали в псевдозрідженому шарі з нижнім напиленням (СРОСС 1.1, Сбіаю шляхом розпилення водних полімерних дисперсій полівінілацетату (Коїісоа(5АЗОЮ).

Дисперсії полівінілацетату

Коїїсоаї? БАЗОЮ 234,2 г (46,8 95 мас./мас.)

Триетилцитрат 3,5 г (0,7 95 мас./мас.)

Тальк 24,6 г (4,9 95 мас./мас.)

Дистильована вода 237,7 г (47,6 95 мас./мас.)

Всього 500,0 г (100 95)

Наважку триетилцитрату висипали в хімічну склянку, що містила 25 Коїїсоа(?5КЗ300О і близько 200 г дистильованої води, при постійному перемішуванні. Тальк і решту води змішували в другій хімічній склянці, а потім об'єднували з полімерною дисперсією. Систему підтримували при постійному перемішуванні до повного диспергування протягом близько 15 хвилин.

Як субстрат для нанесення покриття використовували 300 г гранул, з яких 100 г містили бітартрат цистеаміну (фракція з розміром частинок від 710 до 1000 мкм) і 200 г гранул плацебо (цукор для затравки кристалів з розміром частинок 850-10000 мкм).

Параметри процесу нанесення покриття є наступними:

Фаза процесу

Часів) | 5 | |70 20 | 30 | 40 | 50 | 60 | 80 | 5

Температура навколишнього 40 40 41 43 40 40 41 40 40 40 повітря (20)

Температура рату 35 35.33 | 32.) 32 | 32. | 32 | 32. | 32.) 37 продукту (С)

Температура повітря на виході 34 З 32 32 З1 З1 З1 З1 (с)

Об'єм повітря 75 751 74. | 77 | 75 75 (м3/год.)

Тискпродукту(РУ 0000000002768|2822 0 2915|2832|2836|2739 28121 3790| М

Река НИМИ ЕЕ ПЕТ ЕЕ З ЕЯ НО (бар)

Положення 5 насосу

Розпилена Б2,8 | 125,0) 172,5 | 236,0 | 292,8 | 356,0. 472,7 кількість (г)

Для кожної серії частину продуктів з покриттям відбирали після розпилення 125, 250 і 375 г дисперсії.

Гранули з покриттям упаковували в подвійний поліетиленовий пакет. У зовнішній пакет додавали 5 пакетиків десиканта (Міпіраск"У, 1 г). Гранули, упаковані таким чином, зберігали далеко від світла при кімнатній температурі.

Приклад 4

Покриття гранул дисперсією етилцелюлози

Нанесення покриття здійснювали в псевдозрідженому шарі з нижнім напиленням (СРСО 1.1,

Сіаю) шляхом розпилення водних полімерних дисперсій етилцелюлози з різним вмістом (10 95 і 95) гідроксипропілметилцелюлози (Меїпосе!25І М).

Дисперсії егилцелюлози

Дисперсія з 10 95 Меїйосе! зЗигеІєазе?Е-7-19040 216 г (43,2 95 мас./мас.)

Меїпосе!25І У 6 г (1,2 95 мас./мас.)

Дистильована вода 278 г (55,6 95 мас./мас.)

Всього 500,0 г (100 95)

Дисперсія з 15 У5 Меїйосе! зЗигеІєазе?Е-7-19040 204 г (40,8 95 мас./мас.)

Меїпосе!25І М 9 г (1,8 95 мас./мас.)

Дистильована вода 287 г (54,4 95 мас./мас.)

Всього 500,0 г (100 95)

Наважку гідроксипропілметилцелюлози висипали маленькими порціями в хімічну склянку, 15 що містила близько 200 г дистильованої води, і витримували при перемішуванні магнітною мішалкою до повного розчинення (близько 1 години). До цього розчину додавали суспензію

ЗигеІєазе-, весь час продовжуючи перемішування, і в кінці додавали залишкову кількість води згідно рецептури.

Як субстрат для нанесення покриття використовували 300 г гранул, з яких 100 г містили бітартрат цистеаміну (розмір частинок від 710 до 1000 мкм) і 200 г гранул плацебо (цукор для затравки кристалів з розміром частинок 850-10000 мкм).

Параметри процесу нанесення покриття є наступними:

Дисперсія з 10 95 Меїйосе!

Часові | 5 |0110120ц|301201|50|60| 80190 15

Температура навколишнього 53 58 62 59 61 59 50 повітря (20)

Температура 45.) 43 | 44) 47 | 45 | 45.) 42 | 44 | 44| да продукту (С)

Температура повітря на виході 46 45 46 48 45 45 43 45 44 (с) сю 1 рр вні вів (м3/год.) фея ер ее вія

Ківі НИ Я СЕЗ ЕЕ ЕС НН (бар) маш | 06556 78 в насоса реч НИ НЕ С С СОН кількість (г)

Дисперсія з 15 У5 Меїйосе!

Фаза процесу

Часбе) | 5 | 01192035 4511 55651758 15

Температура навколишнього 61 61 59 50 повітря (20)

Температура 40 40 | 42 | 4 | 45 | 44 | 43 | 44 | 43 | 44. 45 продукту (С)

Температура повітря на 40 А 42 44 44 43 44 43 | 44 виході (20)

Об'єм повітря 59 | 58.) 56 | 62 59 |5оБ7| 59 61 (м3/год.) т продукту ши 1909 | 1953 | 1899 | 1933 | 1811.) 1777 | 1671 | 1699 |1789 щи

Тиск розпилення 2,01 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 | 2,0 (бар) ша | ов насоса

Р. озпилена 68,2 | 125,0 | 108,8 | 169,4.) 334,3 | 395,9 (463,1 96,4 кількість (г)

Для кожної серії частину продуктів з покриттям відбирали після розпилення 125, 250 їі 375 г дисперсії.

Гранули з покриттям упаковували в подвійній поліетиленовий пакет. У зовнішній пакет додавали 5 пакетиків десиканту (МіпіраскеУ, 1 г). Гранули, упаковані таким чином, зберігали далеко від світла при кімнатній температурі.

Приклад 5

Тест вивільнення

Тест вивільнення для гранул, вкритих полімерною дисперсією полівінілацетату, проводили з використанням апарату для розчинення, відповідно до специфікації Фармакопеї, в наступних умовах:

Апарат: лопатевий, 100 об/хв

Середовище розчинення: 500 мл шлункового соку без ферментів (ЗОЕ) (Фарм. США) при 37"

Маса зразків: 190 мг (близько 150 мг тартрата цистеаміну)

Час відбору зразків: 0, 15, 30, 60, 90, 120, 180 і 240 хвилин

В попередньо визначені моменти часу із кожної ємності відбирали 1 мл рідини і фільтрували (нейлоновий шприц-фільтр з розміром отворів 0,45 мкм, Адіїепі Тесппоїодіез 9301-0985), після чого проводили кількісний аналіз методом ВЕРХ.

Тест вивільнення для гранул, вкритих полімерною дисперсією етилцелюлози, проводили з використанням апарату для розчинення, відповідно до специфікації Фармакопеї, в наступних умовах:

Апарат: лопатевий, 100 об/хв

Середовище розчинення: 500 мл шлункового соку без ферментів (ЗОЕ) (Фарм. США) при 37"

Маса зразків: 560 мг (близько 150 мг тартрата цистеаміну)

Час відбору зразків: 0, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240 і 300 хвилин

Зо В попередньо визначені моменти часу із кожної ємності відбирали 2 мл рідини і фільтрували крізь фільтр з розміром отворів 10 мкм. Зібрані зразки додатково фільтрували крізь фільтр з розміром отворів 0,45 мкм, після чого проводили кількісний аналіз методом ВЕРХ.

Профілі вивільнення для гранул, вкритих Коїїїсоай5ЗАЗОЮ і пропіленгліколем як пластифікатором, зображені на Фіг. 2 в порівнянні з профілем вивільнення гранул без покриття.

Зображені профілі вивільнення для гранул, вкритих зростаючими кількостями (125 г, 250 г, 375 г, 500 г) розпиленої дисперсії.

Гранули без покриття демонструють дуже швидке вивільнення активного інгредієнта.

Фактично, протягом 30 хвилин доза, що вводиться, повністю розчиняється.

Гранули, вкриті 250 і 375 г композиції, демонструють профілі, які характеризуються коротким часом затримки, близько 30 хвилин, і вивільненням активного інгредієнта в кількості дещо менше, ніж 80 95 протягом 4 годин.

На Фіг. З зображені профілі вивільнення для гранул, вкритих зростаючими кількостями розпиленої дисперсії, що містить КоїПісоаї?5ЕЗ00, пропіленгліколь і КоїісоаІВ.

Гранули, вкриті композицією, що містить 10 95 КоїїсоаїІК, з рівною кількістю розпиленої дисперсії плівкового покриття і збільшенням маси, демонструють профілі з швидшим вивільненням в порівнянні з гранулами, на які нанесено покриття без каналоутворюючого агента.

Профіль вивільнення для гранул, вкритих 250 г дисперсії плівкового покриття, не показує часу затримки, і доза повністю вивільняється протягом 4 годин. В обох випадках (для збільшення маси 19,49 95 і 25,05 95) досягається час затримки близько 15 хвилин, причому менш ніж 10 95 активного інгредієнта вивільнялося через 30 хвилин, після чого активний інгредієнт майже повністю вивільняється протягом 4 годин.

Гранули, вкриті дисперсією плівкового покриття, що містить 5 956 каналоутворюючого агента, демонструють дуже низьку швидкість вивільнення активного інгредієнта, як зображено на Фіг. 4.

Гранули, вкриті дисперсією плівкового покриття, що містить 7,595 каналоутворюючого агента, демонструють профіль вивільнення, представлений на Фіг. 5.

На Фіг. б представлений зведений графік профілів вивільнення, що відповідають препаратам з нанесеним покриттям, яке не містить або містить різні концентрації каналоутворюючого полімеру.

Приклад 6

Тест на стабільність

Близько 1,0 г гранул з кожної серії упаковували в блістери або в блістери, додатково герметизовані в алюмінієвих саше.

Пакування в блістери здійснювали за допомогою ручної блістерної машини при 130 С протягом 10 секунд (Міпіраск, Вопарасе) з використанням попередньо сформованих

Зо РМС/РЕ/алюмінієвих блістерів (формат типу С). Герметизацію алюмінієвих саше здійснювали ручним пристроєм для термічного запечатування.

Умови тесту

Упаковані зразки зберігали при температурі 40 "С і 75 95 відносної вологості.

Для забезпечення таких умов блістери вміщували до водонепроникного скляного кристалізатору з насиченим розчином Масі на дні. Потім кристалізатор зберігали в печі при 4076.

Час відбору зразків: 0, 1, З і 6 місяців.

Було виявлено, що гранули, вкриті дисперсією полівінілацетату і каналоутворюючого агента, одержані відповідно до прикладу 2, є стабільними в умовах прискореного старіння.

Claims (9)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Багатодозова дозована лікарська форма пролонгованого вивільнення бітартрату цистеаміну, що містить негастрорезистентне покриття.

2. Дозована лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що одиниці дози являють собою гранули.

3. Дозована лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що покриття складається з матеріалу, який не є розчинним у воді або має незалежну від рн розчинність у воді, необов'язково в суміші з одним або більше компонентів, вибраних з пластифікаторів, неприлипаючих агентів і каналоутворюючих агентів.

4. Дозована лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що полімер вибраний з полівінілацетату; етилцелюлози; ацетату целюлози; нерозчинних акрилових похідних, таких як полі(етилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламонійметилметакрилат хлорид) 12:01, полі(етилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламонійетилметакрилат хлорид) 1:2:0,2 і полі(етилакрилат-ко-метилметакрилат) 2:1; гідроксипропілметилцелюлози; гідроксипропілцелюлози; гідроксіегилцелюлози; полівінілового спирту; полієтиленоксиду, переважно полівінілацетату або етилцелюлози.

5. Дозована лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що пластифікатор вибраний з пропіленгліколю, триетилцитрату, ацетилтрибутил цитрату, 60 ацетилтриєтил цитрату, бензилбензоату, рицинової олії, хлорбутанолу,

діацетилмоногліцеридів, дибутилсебацинату, діетилфталату, гліцерину, маніту, поліетиленгліколю, монометилового етеру поліетиленгліколю, пулулану, сорбіту, розчину сорбіту сорбітану, триацетину, трибутилцитрату, вітаміну Е, переважно пропіленгліколю.

6. Дозована лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що каналоутворюючий агент вибраний з кополімеру полівінілового спирту-поліетиленгліколю і гідроксипропілметилцелюлози.

7. Дозована лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що покриття складається з полівінілацетату, пропіленгліколю і кополімеру полівінілового спирту- поліетиленгліколю.

8. Дозована лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що нанесення покриття відповідає збільшенню маси одиниць дози без покриття на від 10 до 60 95 мас., переважно від 15 до 30 95 мас.

9. Застосування багатодозової дозованої лікарської форми пролонгованого вивільнення цистеаміну, цистаміну або їх фармацевтичних прийнятних солей, що містить нестійке до дії шлункового соку покриття, для введення активного інгредієнта один або два рази на добу.

жееріявЕ ОЯБІОХ, як ЗУ; Е М дав зай ще ! зако Же ща . . БЖ : : нщ ХУ | | ЕЕ о - те А Де В їй Діапавов рову заст Ум! : всврія ВЕС явна зе З ! кю ! МОЮ Я і чл ; БАКУ ї ОВ оз яю 0 ЗЙ МЕ . . щ шк рої ЖАР М . зн! БА. їз АВ ох шк шк М еВ шк кун КК соссунсоо ВВ ши ни нн НН НИ НН Пед ЗІ М ЗИ с МОМ За в вні хо 7 Го АЖ вч Діапазон вому частинок (им : в Севв ВЕС СИНЮ Ярі п : З : ще ! т : о. Н -- : ХЕ ХХ : Док: . В З : . дек :

Я . ЕЕ : Я ще Р Н се . . : : хх З ї

: . : іа Ко ча . 1 ЗЕ ФВ ОБ ЖК но КВК ол : ж НК. п НН поши ши: нишо но нн НН Наглеиоюв ризаміюу част мнк мкм фіг. 1 жи лунок одуекоено маш т т : В Н Н : п ЗЕ пис КО не Н Н ей КВ Зльшення маєм У Я шо і й | до Киз похоктіІВ Я ! і Ще ! «У ВИЗ ПпОКИИТІВ з : У рії КУ ху : В п щої вові х у і Ка Ди і с ЗАВІТ ховт : о й ! йод я Н Кз ШУ ! сову гямтУої ї Б Шк: : ша Ми х НИ я ди Я Ба НУ сЙ що Я МОСК. таті Е ше ї й о З яна ще КО Н Б 1: х К : й НИ Ко шт : жосну 0 ІЗ 7 ду Н ОО ЄМ мі: Я си сом Н г її; дя др Н х Як Ї й дес ' хх у Щ- здаююкт : щи НОЖУ Ки дн : й ко Що Н х КК, Ох замка Ши : й У 5 о їв ОТ 10 о Жщ 745 МЧагіхщ! ' диня З щи -г ! др мити і дешявцненияН маси 2 КЕ Н пев по а Ще ' рід де де Н У ВО - не шен : Ще сзг 13 : и шив дент Н Я МИ ГО іо ! ПЕ яв | і і я Н їх Бей КУ Е «ве ТааНХ, ЕІ Е : х Ж і - рин Н ї ях 1 «ТЕ іш - ова я В боя Н Іі ї Н ї виш : в А У СЕУ : Та й Ї й ії хх ! В Я ш | ї ой 80 я НК Я 1 Щи їй Е Н ІЗ 2-й Н Кк : ї КИ Н ши. Ж ! ї г Ж шт | 7 Ж ОВО Ї є ш : у Ж Од ше і - КК п оС: НН й Б о пі МАС Мо 18 ех СИМ О МНК АВ щ : Е з пи ш : : Дорненекни маси ча Я ожину вом і ЧЕ ЩО : х : Х Б до Шосе 2 1 У : к : шк ; х Н й ї ш Н м і КУ Н КЗ Н Кн : Ки ї КУ це й : ш : не Й 5 Н ше Н : Що Н і Знай Н ши нн ру Зо БО У 155 ЯМ ії 5 зо НІЖНІ

Фіг.А мк Козова вв нон нн нн І : ку КІЛЬ ННА МКМ СТ, шов с онко? Бер БК ма Од ет : 7 БІ Н де В те Н й : Ж дя ЩО Е що БО я ЦП Е Фк | х Н 2 Н х ї Ай ! ї : М ! Х Н ЩО Я Х 3 я ! у Н х Н -Ж Н Х ! в-ї і Кз і Щ і Ка і З В У і га і В ! й 1 І я ча Н - ї и п чт лох шо зо 4 іа че зай с Ко БО - 1 1 МУ й ЖИ Чебід КУ дня ТМ КА пичемріікь кача ЩІ їх сени ильсиання каси 1 ен реле Ел : Я Н пе відн Шо НА Я ЧОМ с Ди окон я КБ хх Ще Дн : їх ще" ди : сом й дик хї Ху : пек дк пива В ЙО Бо Ка Я Ро ККУ ВХ ТБ ї Я и : 7 М Кз ой У жовт і ЩЕ ж юку Ки УЖЕ КІ ГЕ та ех рій а : х і 4 їх У Ко : - ХХ в ка : х : ї Я я роко ньво М СЛОН то ї с, як : яко ї є 7 : Ж : У ГусЯ вк : КІ : Кох сей : Б : Її хх «Ж : ХЕ : г; хо т у Ко й СЯ в де г п жи ден : ЧЕ Ще ще сн : М нКх М й : : МАМИ с Аа 7 : мої ж ан : гу лит як щих г щи ох; тузі м й за ЩО Зо їх зв їЇдй 530 0 Уяо чЧвоіхн; ЖЖ гетеро тпттТмВе щи Е Це ЩІ Іі - ї ВМО р; ї Я 1: ї Я х 1: 2 (Я «3 Не ї ЩО ще НИ - дже : ен : пен : Оті В шт : я НИ ; де і ке НИК і й ї М її Ї во Ку Ії З ших Роде 00 ЗДО нимення мая СК Щш хі Ї ШЕ рова т хх 454, ще КТ нн а Щш п: я ни й ро зва покохТВ я її ї хх Б я ї в НЕ сао а ї х НЕЯШІ ще я : ен ВИ х п. де ше Е й ще це Ке шини у УМ шо ЖЕ ко Ко оте Шо я росте Ж кн 2000 одлллжет Щююнняя Осн З с ях сх Пн вани 2 ЗВУК кеВ МИТ тосту тт ит туттнт тент гу «ЕЕ м Їх с ЩЕ Халюьт грі БО НКУ

Фіг.7