CN102309451B - 硝呋太尔脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硝呋太尔脂质体固体制剂及其制法，其特征在于主要由以下成分制成，其重量组分为：硝呋太尔100份、神经鞘磷脂100-300份、蛋磷脂酰胆碱100-300份、胆固醇50-100份、50-200份吐温40、维生素E 10-20份，其他药学常用辅料75-150份。本发明采用反相蒸发法制备硝呋太尔脂质体固体，大大提高了硝呋太尔的生物利用度和稳定性，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，提高了疗效，极大的方便了临床应用。

Description

硝呋太尔脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种药物脂质体固体制剂，具体涉及硝呋太尔脂质体固体制剂及其制法，属于医药制剂领域。

背景技术

硝呋太尔(Nifuratel)，化学名称：5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基呋喃亚甲基)氨基]-2-恶唑烷酮，分子式C₁₀H₁₁N₃O₅S，分子量285.28，结构式：

硝呋太尔是硝基呋喃衍生物，是一个广谱抗菌素，尤其对妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体都有强的杀灭作用。临床上用于治疗由细菌、滴虫，霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染、消化道阿米巴病及贾第虫病。

专利文献CN101199474A公开了一种硝呋太尔凝胶及其制备方法，该药由原料硝呋太尔、凝胶基质卡波姆及其他相应的辅料制成，用于治疗由细菌、滴虫、念珠菌引起的外阴、阴道感染和阴道混合性感染。但是此种方法制备的硝呋太尔凝胶长期放置易氧化，药物释放速度及药物释放过程不能控制，生物利用度低。

专利文献CN201320299Y公开了一种硝呋太尔包衣片，该包衣片由薄膜衣层、糖衣层和片芯构成，本专利在片芯外先包一层薄膜衣，再包一层糖衣，从而达到双重保护作用，既发挥了薄膜衣片防潮、避光、掩味的优点，又具有糖衣片外观光滑美观，口感优良，易于服用的特点。但是此种包衣片长期稳定性仍然不理想，生物利用度不高，药物释放速度及药物释放过程不能控制，因而会给临床使用带来隐患。

专利文献CN101199474A公开了一种含硝呋太尔的阴道泡腾片，所述阴道泡腾片采用遇水即能产生二氧化碳气体的酸碱系统作为崩解剂，可使该种片剂在阴道吸水后迅速发泡崩解，把主药成份快速分散到阴道的每一部位和角落，包括子宫颈等感染菌可到之处。

目前上市的硝呋太尔类药物的产品有胶囊剂和片剂，这两种剂型的硝呋太尔生物利用度低，为了提高硝呋太尔的生物利用度，增强其靶向性，本人对硝呋太尔脂质体固体制剂进行研究，增强硝呋太尔的功效。

脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

但是，制备脂质体需要选择适当的脂质体组成成分和制法，而这需要进行大量试验筛选且具有一定的难度。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封药物的性质直接密切相关，因此选择什么样的成分形成具有良好品质的硝呋太尔脂质体是亟待解决的课题。

申请人通过大量的实验意外地发现，采用特定赋形剂和硝呋太尔制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的血药浓度和保留时间。

发明内容

前面已经列举了硝呋太尔凝胶和包衣片的各种问题，本发明的目的在于提供一种硝呋太尔脂质体固体制剂，以硝呋太尔和神经鞘磷脂、蛋磷脂酰胆碱、胆固醇、吐温40、维生素E制备硝呋太尔脂质体粉末，再和药学上常用的其他辅料制成固体制剂。

本发明提高了硝呋太尔的生物利用度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物的靶器官中的浓度，药物在体循环中分布的时间较长，疗效明显提高。

一般而言，作为用于形成脂质体的磷脂，其种类繁多，常用的有天然磷脂和合成磷脂。本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用本领域单一常用的磷脂和胆固醇为膜材料制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到神经鞘磷脂、蛋磷脂酰胆碱、胆固醇这三种材料的组合膜材，出乎意料地发现上述三种赋形剂的组合与吐温40、维生素E一起制备的硝呋太尔的脂质体，不仅解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，还获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是的共同和/或协同作用的结果。

本发明提供的硝呋太尔脂质体固体制剂，包括片剂和胶囊剂。

本发明提供的硝呋太尔脂质体固体制剂，规格为100mg/片或粒、200mg/片或粒。

本发明提供的硝呋太尔脂质体固体制剂，主要由以下成分制成，重量组分为：

条件是神经鞘磷脂∶蛋磷脂酰胆碱∶胆固醇的重量之比为1～3∶1～3∶1；优选地神经鞘磷脂∶蛋磷脂酰胆碱∶胆固醇的重量之比为2∶2∶1。

优选地，本发明提供的硝呋太尔脂质体固体制剂，主要由以下成分制成，重量组分为：

本发明提供的硝呋太尔脂质体固体制剂，其中所述的其他药学上常用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、助流剂及其组合。

优选地，其他药学常用辅料选自稀释剂50-100份、崩解剂15-30份、粘合剂7.5-15份、助流剂2.5-5份及适量的润湿剂。

本发明进一步提供了一种制备硝呋太尔脂质体固体制剂的方法，包括以下步骤：

(1)将硝呋太尔、神经鞘磷脂、蛋磷脂酰胆碱、胆固醇、吐温40和维生素E溶于适量的有机溶剂中，置于梨形瓶中减压蒸发除去有机溶剂，使烧瓶壁上形成一层均匀的薄膜后加入乙醚溶解；

(2)向上述溶液中加入缓冲溶液，形成两相体系，水浴中超声至形成稳定的乳剂；

(3)将上述乳剂减压旋转蒸发，形成胶态后加入适量的缓冲溶液，继续旋转蒸发除去有机溶剂；

(4)用高剪切分散乳化机处理3分钟，在氮气环境下定速磁力搅拌2h，喷雾干燥制得硝呋太尔脂质体粉末；

(5)将硝呋太尔脂质体粉末和稀释剂、崩解剂、粘合剂混合，过80目筛混合均匀，加入润湿剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(6)将干颗粒和助流剂混合均匀，过20目筛整粒；

(7)压片或填充胶囊，制得硝呋太尔脂质体固体制剂。

本发明的制备方法中，其中步骤(1)中加入有机溶剂的量为神经鞘磷脂、蛋磷脂酰胆碱和胆固醇重量之和的4-10倍(ml/g)；步骤(2)中加入缓冲溶液的量为硝呋太尔重量的5-15倍(ml/g)。

本发明的制备方法中，其中所述的有机溶剂选自乙醇、二氯甲烷、苯甲醇、氯仿和叔丁醇中的一种或几种，优选为二氯甲烷。

本发明的制备方法中，所述的瓶壁上的均匀薄膜用乙醚溶解。

本发明提供的硝呋太尔脂质体固体制剂，其中所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为7.2的磷酸盐缓冲溶液(其配制可参见药典附录)。

本发明提供的硝呋太尔脂质体固体制剂，其中稀释剂选自淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为淀粉和糊精。

本发明提供的硝呋太尔脂质体固体制剂，其中崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种，优选低取代羟丙纤维素。

本发明提供的硝呋太尔脂质体固体制剂，其中粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为黄原胶。

本发明提供的硝呋太尔脂质体固体制剂，其中润湿剂选自20-80％的乙醇水溶液，优选30％的乙醇水溶液。

本发明提供的硝呋太尔脂质体固体制剂，助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000中的一种或几种，优选为聚乙二醇4000。

本发明制得的硝呋太尔脂质体固体制剂，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高；并且制备方法简单，适合于工业化大生产。

具体实施方式

下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1硝呋太尔脂质体胶囊的制备

处方(1000粒)：

制备工艺：

(1)将100g硝呋太尔、150g神经鞘磷脂、150g蛋磷脂酰胆碱、75g胆固醇、125g吐温40和15g维生素E溶于1600ml二氯甲烷中，置于梨形瓶中减压蒸发除去二氯甲烷，使烧瓶壁上形成一层均匀的薄膜后加入1500ml乙醚溶解；

(2)向上述溶液中加入500ml缓冲溶液，形成两相体系，水浴中超声至形成稳定的乳剂；

(3)将上述乳剂减压旋转蒸发，形成胶态后加入适量的缓冲溶液，继续旋转蒸发除去乙醚；

(4)用高剪切分散乳化机处理3分钟，在氮气环境下定速磁力搅拌2h，喷雾干燥制得硝呋太尔脂质体粉末；

(5)将硝呋太尔脂质体粉末与50g淀粉、25g糊精、15g低取代羟丙纤维素和12g黄原胶混合，过80目筛混合均匀，加入120ml 30％的乙醇制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(6)将干颗粒和3g聚乙二醇4000混合均匀，过20目筛整粒；

(7)填充胶囊，制得硝呋太尔脂质体胶囊。

实施例2硝呋太尔脂质体胶囊的制备

处方(1000粒)：

制备工艺：

(1)将100g硝呋太尔、300g神经鞘磷脂、300g蛋磷脂酰胆碱、100g胆固醇、200g吐温40和20g维生素E溶于4000ml二氯甲烷中，置于梨形瓶中减压蒸发除去二氯甲烷，使烧瓶壁上形成一层均匀的薄膜后加入3000ml乙醚溶解；

(2)向上述溶液中加入800ml的缓冲溶液，形成两相体系，水浴中超声至形成稳定的乳剂；

(3)将上述乳剂减压旋转蒸发，形成胶态后加入适量的缓冲溶液，继续旋转蒸发除去乙醚；

(4)用高剪切分散乳化机处理3分钟，在氮气环境下定速磁力搅拌2h，喷雾干燥制得硝呋太尔脂质体粉末；

(5)将硝呋太尔脂质体粉末与50g淀粉、50g糊精、30g低取代羟丙纤维素和15g黄原胶混合，过80目筛混合均匀，加入150ml 30％的乙醇制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(6)将干颗粒和5g聚乙二醇4000混合均匀，过20目筛整粒；

(7)填充胶囊，制得硝呋太尔脂质体胶囊。

实施例3硝呋太尔脂质体片的制备

处方(1000片)：

制备工艺：

(1)将200g硝呋太尔、200g神经鞘磷脂、200g蛋磷脂酰胆碱、100g胆固醇、100g吐温40和20g维生素E溶于3000ml二氯甲烷中，置于梨形瓶中减压蒸发除去二氯甲烷，使烧瓶壁上形成一层均匀的薄膜后加入2500ml乙醚溶解；

(2)向上述溶液中加入1000ml的缓冲溶液，形成两相体系，水浴中超声至形成稳定的乳剂；

(3)将上述乳剂减压旋转蒸发，形成胶态后加入适量的缓冲溶液，继续旋转蒸发除去乙醚；

(4)用高剪切分散乳化机处理3分钟，在氮气环境下定速磁力搅拌2h，喷雾干燥制得硝呋太尔脂质体粉末；

(5)将硝呋太尔脂质体粉末与50g淀粉、50g糊精、30g低取代羟丙纤维素和15g黄原胶混合，过80目筛混合均匀，加入150ml 30％的乙醇制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(6)将干颗粒和5g聚乙二醇4000混合均匀，过20目筛整粒；

(7)压片，制得硝呋太尔脂质体片。

实施例4制备对比例1-3(1000片/粒)：

表1对比例组分

应用上述组分，对比例1-2采用实施例1-2相同的工艺完成制成胶囊；对比例3采用实施例3相同的工艺制成片剂。

试验例1包封率的测定

分别称取各个实施例和对比例制备过程中(步骤4)的硝呋太尔脂质体粉末1g溶解于10ml水中制成脂质体混悬液，精密量取硝呋太尔脂质体混悬液0.5mL，加于SephadexG-50凝胶柱顶部，以磷酸盐缓冲液洗脱，流速1ml/min，收集4～11mL洗脱液(含脂质体部分)，用氮气吹至体积约0.5ml，加无水乙醇破乳并定容至10ml，摇匀。精密吸取10ul溶液，进样，测定峰面积，计算脂质体重包封的硝呋太尔的含量；另精密量取硝呋太尔脂质体混悬液0.5ml，用无水乙醇定容至10mL，摇匀。精密吸取10μl溶液，测定脂质体混悬液中硝呋太尔的总量。按下式计算包封率，结果见表2：

表2硝呋太尔脂质体包封率测定结果

由以上结果可知，按照本发明处方及方法制备得到的硝呋太尔脂质体的包封率显著地高于分别与本发明的组分用量不同的对比例制得的固体脂质体包封率，实施例与对比例的包封率存在显著性差异，说明本发明的产品通过选择特定的赋形剂具有预料不到的技术效果。

试验例2粒径的大小及粒度分布

为了解硝呋太尔脂质体准确的粒径参数及粒度分布，取适量脂质体，直接用激光粒度分析仪进行测定，用动态光散射处理软件处理，测量其直径并计算粒子直径的分布，结果如表3：

表3粒径测定

由测定结果可知，实施例制得的脂质体粒径均匀，显球形，大小均一；对比例制得的脂质体粒径不均匀，形状不定，大小不一。

试验例3脂质体内硝呋太尔渗漏率的测定

分别称取实施例和对比例制备中(步骤4)的硝呋太尔脂质体粉末1g溶解于10ml水中制成脂质体混悬液，精密量取实施例和对比例的脂质体混悬液0.5mL，按试验例1方法处理，收集合脂质体部分洗脱液，以除去分散介质中游离的硝呋太尔。所得脂质体混悬液在室温放置，每隔一定时间精密吸取0.5ml样品，按试验例1方法测定包封率，然后按常用渗漏率公式计算渗漏率。结果见表4。

表4硝呋太尔脂质体的渗漏率测定结果

由以上试验结果可知，本发明实施例制备的样品在长期储存过长中渗漏率变化不大，而对比例的样品渗漏率逐渐增大，脂质体渗漏严重，这说明本发明制备的硝呋太尔脂质体制剂具有较高的稳定性。

试验例4生物利用度的测定

采用开放、随机、双交叉、两周期、单剂量口服的单中心试验设计。20只大鼠随机等分成A、B、C、D4组，每组每次试验分别服用实施例1、实施例2、对比例1、对比例2制备的硝呋太尔脂质体片剂。于试验前1d，禁食不禁水12h，次日灌胃给药上述硝呋太尔脂质体胶囊。给药2h后给予统一饲料，可自由饮水。分别在给药前及给药后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10、12、16及24h采血1ml，肝素抗凝，放置30min后离心分取血浆，-20℃保存，测定时室温解冻。采用高效液相法对血浆中的硝呋太尔进行测定，数据如下：

表5有关药动学参数

由以上实验数据可以看出，本发明实施例1和实施例2制备的硝呋太尔脂质体胶囊和对比例1和对比例2相比，生物利用度大大提高，充分说明了本发明由于赋形剂和活性成分的制成的硝呋太尔脂质体，具有协同作用，大大地提高生物利用度，获得了预料不到技术效果。

Claims (4)

1.一种硝呋太尔脂质体固体制剂，其特征在于主要由以下成分制成，重量份为：

条件是神经鞘磷脂：蛋磷脂酰胆碱：胆固醇的重量之比为1～3：1～3：1，且其他药学常用辅料为淀粉、糊精、低取代羟丙纤维素、黄原胶和聚乙二醇4000。

2.根据权利要求1所述的硝呋太尔脂质体固体制剂，条件是神经鞘磷脂：蛋磷脂酰胆碱：胆固醇的重量之比为2：2：1。

3.根据权利要求1或2所述的硝呋太尔脂质体固体制剂，其特征在于所述制剂包括胶囊剂和片剂。

4.根据权利要求3所述的硝呋太尔脂质体固体制剂，其特征在于固体制剂的规格按硝呋太尔计为100mg/片或粒、200mg/片或粒。