CN102327221B - 一种头孢羟氨苄脂质体固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种头孢羟氨苄脂质体固体制剂，各组分及其重量份数为：头孢羟胺苄125份、磷脂酰肌醇90-120份、二肉豆蔻酰卵磷脂30-40份、胆固醇50-70份和其他药学上常用辅料300-500份组成。本发明提供的脂质体固体制剂包封率高，粒径均匀，药物在血液循环中保留时间长；本发明提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，并且制备方法的设备简单，易于操作，适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢羟氨苄的固体制剂，具体涉及一种头孢羟氨苄脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢羟氨苄(Cefadroxil)，化学名称为：(6R，7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧-5-硫杂-1-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，分子式：C16H17N3O5S·H2O，分子量为：381.41，结构式为：
头孢羟氨苄是美国勃列斯多-迈耶公司第一代半合成的头孢菌素类广谱抗菌药，通过抑制细菌细胞壁的合成而产生杀菌作用。头孢羟氨苄吸收良好，抗菌作用持久，作用时间长，主要用于治疗呼吸道感染、泌尿生殖感染、皮肤软组织感染、消化道感染等。对产青霉素酶和不产青霉素酶的金葡菌，凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、A组溶血性链球菌等大部分菌株具良好的抗菌作用；对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、流感嗜血杆菌和淋球菌亦有一定抗菌活性。
目前国内外上市的头孢羟氨苄的剂型主要有片剂、胶囊剂、颗粒剂和颗粒剂，单剂口服头孢羟氨苄的生物利用度低。
脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。
为了提高头孢羟氨苄的生物利用度，提高其在血液循环中的保留时间，发明人对头孢羟氨苄脂质体固体制剂进行研究。
发明内容
本发明人经过长期认真地研究，发现将头孢羟氨苄和磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰卵磷脂、胆固醇制成脂质体，再和适于制备固体制剂的其他可药用赋形剂制成固体制剂，很大程度上提高了头孢羟氨苄制剂的生物利用度，而且还提高了制剂的稳定性，本发明制得脂质体粒径均一，包封率高，渗漏率低，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。
本发明解决的技术方案如下：
本发明提供了一种头孢羟氨苄脂质体固体制剂，该固体制剂主要由头孢羟氨苄、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰卵磷脂、胆固醇以及适合于制备固体制剂的其他可药用辅料制成。
作为本发明的一个优选实施方案，其中基于重量份计：头孢羟氨苄125份、磷脂酰肌醇50-150份、二肉豆蔻酰卵磷脂10-60份、胆固醇10-100份、其他药学上常用辅料50-400份。
作为本发明的一个更优选实施方案，其中基于重量份计：头孢羟氨苄125份、磷脂酰肌醇52.5-120份、二肉豆蔻酰卵磷脂17.5-40份、胆固醇20-70份、其他药学上常用辅料66.25-315份。
优选地，其他药学常用辅料选自稀释剂85-270份、崩解剂10-20份、甜味剂50-280份、粘合剂5-10份、润滑剂1.25-5份。
本发明中，所述的磷脂酰肌醇和二肉豆蔻酰卵磷脂的优选重量份为3∶1。
本发明提供了一种制备头孢羟氨苄脂质体固体制剂的方法，包括以下步骤：
(1)头孢羟氨苄脂质体的制备：将头孢羟氨苄、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰卵磷脂和胆固醇一起制备成脂质体粉末；
(2)头孢羟氨苄脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药学上常用辅料混合制备头孢羟氨苄脂质体固体制剂。
本发明的目的之一是提供一种制备头孢羟氨苄脂质体的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)按组分称取头孢羟氨苄、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰卵磷脂和胆固醇溶于适量的有机溶剂中，得类脂溶液；
(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于30-38℃恒温水浴中，且旋转蒸发除去有机溶剂，瓶壁上形成均匀类脂薄膜；
(3)将缓冲溶液倒入梨形瓶中轻摇，使类脂薄膜洗脱并分散到缓冲溶液中溶解，即得脂质体混悬液；
(4)将上述混悬液以孔径为0.45um滤膜过滤或将其依次以孔径为0.8um和0.45um的滤膜过滤，收集滤液，将滤液置于-20℃的冰箱中预冻10-24小时，冷冻干燥得头孢羟氨苄脂质体粉末。
上述所述的制备方法中，其中所述的有机溶剂选自乙醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇和正己烷中的一种或几种，优选乙醇。
上述所述的制备方法中，其中所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH为5.3的枸橼酸盐缓冲溶液。
本发明进一步提供了一种制备头孢羟氨苄脂质体固体制剂的方法，包括以下步骤：
(1)将头孢羟胺苄脂质体粉末和稀释剂、崩解剂、甜味剂混合，过80目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(2)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过20目筛整粒；
(3)压片、填充胶囊或装袋，制得头孢羟胺苄脂质体固体制剂。
上述所述的制备方法中，其中所述的稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、优化微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为淀粉和糊精。
上述所述的制备方法中，其中所述的崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种，优选低取代羟丙纤维素。
上述所述的制备方法中，其中所述的甜味剂选自蔗糖、甘露醇、阿斯帕坦、糖精钠、三氯蔗糖、甜菊糖苷、甜菊素中以及它们的组合，优选为甘露醇和蔗糖。
上述所述的制备方法中，其中所述的粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为阿拉伯胶。
上述所述的制备方法中，其中所述的粘合剂溶剂为20％的乙醇水溶液。
上述所述的制备方法中，其中所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇4000、硅酸钙中的一种或几种，优选为硅酸钙。
本发明提供的头孢羟氨苄脂质体固体制剂，优点包括以下几个方面：(1)大大提高了活性成分头孢羟氨苄的稳定性，延长了产品的有效期；(2)本发明制得的头孢羟氨苄脂质体固体制剂符合工业化大生产的要求，制备工艺简单，成本低，脂质体包封率高；(3)提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用。
附图说明
附图1是游离的头孢羟氨苄、实施例1-3和对比例1-3的头孢羟氨苄释放曲线。
实施例
本发明的实施例将说明本发明，但本发明不限于以下实施例，并且在不偏离本文上述和下文所述意图的情况下，可以进行各种修改，并且这些修改也包括在本发明的技术范围内。
实施例1 头孢羟氨苄脂质体片剂
处方(1000片)
制备工艺：
(1)将125g头孢羟氨苄、120g磷脂酰肌醇、40g二肉豆蔻酰卵磷脂和70g胆固醇溶于800ml无水乙醇中，搅拌溶解，得类脂溶液；
(2)将上述类脂溶液倒入梨形瓶中，于30-38℃恒温水浴中旋转蒸发除去无水乙醇，瓶壁上形成均匀类脂薄膜；
(3)将1000ml的PH为5.3的枸橼酸盐缓冲溶液倒入梨形瓶中轻摇，使类脂薄膜洗脱并分散到缓冲溶液中溶解，即得脂质体混悬液；
(4)将上述混悬液以孔径为0.45um滤膜过滤，收集滤液，将滤液置于-20℃的冰箱中预冻10-24小时，冷冻干燥得头孢羟氨苄脂质体粉末；
(5)将上述头孢羟胺苄脂质体粉末和200g淀粉、70g糊精和20g低取代羟丙纤维素混合，过80目筛混合均匀，加入溶有10g阿拉伯胶的20％的乙醇水溶液60ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(6)将干颗粒和5g硅酸钙混合均匀，过20目筛整粒；
(7)压片，制得头孢羟胺苄脂质体片剂。
对比例1 头孢羟氨苄脂质体片剂
处方(1000片)
制备工艺同实例1，选取本发明组分优选范围外的重量份组成，进行对比例试验。
实施例2 头孢羟氨苄脂质体胶囊
处方(1000粒)
制备工艺：
(1)将250g头孢羟氨苄、120g磷脂酰肌醇、40g二肉豆蔻酰卵磷脂和50g胆固醇溶于1000ml无水乙醇中，搅拌溶解，得类脂溶液；
(2)将上述类脂溶液倒入梨形瓶中，于30-38℃恒温水浴中旋转蒸发除去无水乙醇，瓶壁上形成均匀类脂薄膜；
(3)将1000ml的PH为5.3的枸橼酸盐缓冲溶液倒入梨形瓶中轻摇，使类脂薄膜洗脱并分散到缓冲溶液中溶解，即得脂质体混悬液；
(4)将上述混悬液以孔径为0.45um滤膜过滤，收集滤液，将滤液置于-20℃的冰箱中预冻10-24小时，冷冻干燥得头孢羟氨苄脂质体粉末；
(5)将上述头孢羟胺苄脂质体粉末和120g淀粉、50g糊精和20g低取代羟丙纤维素混合，过80目筛混合均匀，加入溶有10g阿拉伯胶的20％的乙醇水溶液80ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(6)将干颗粒和5g硅酸钙混合均匀，过20目筛整粒；
(7)填充胶囊，制得头孢羟胺苄脂质体胶囊。
对比例2 头孢羟氨苄脂质体胶囊
处方(1000粒)
制备工艺同实施例2，选用本发明优选组分之外的成分进行对比例试验。
实施例3 头孢羟氨苄脂质体颗粒剂
处方(1000袋)
制备工艺：
(1)将500g头孢羟氨苄、210g磷脂酰肌醇、70g二肉豆蔻酰卵磷脂和80g胆固醇溶于2000ml无水乙醇中，搅拌溶解，得类脂溶液；
(2)将上述类脂溶液倒入梨形瓶中，于30-38℃恒温水浴中旋转蒸发除去无水乙醇，瓶壁上形成均匀类脂薄膜；
(3)将2000ml的PH为5.3的枸橼酸盐缓冲溶液倒入梨形瓶中轻摇，使类脂薄膜洗脱并分散到缓冲溶液中溶解，即得脂质体混悬液；
(4)将上述混悬液以孔径为0.45um滤膜过滤，收集滤液，将滤液置于-20℃的冰箱中预冻10-24小时，冷冻干燥得头孢羟氨苄脂质体粉末；
(5)将上述头孢羟胺苄脂质体粉末和400甘露醇、720g蔗糖和60g低取代羟丙纤维素混合，过80目筛混合均匀，加入溶有20g阿拉伯胶的20％的乙醇水溶液200ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(6)将干颗粒和5g硅酸钙混合均匀，过20目筛整粒；
(7)装袋，制得头孢羟胺苄脂质体颗粒剂。
对比例3 头孢羟氨苄脂质体颗粒剂
处方(1000袋)
制备工艺同实施例3，分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选含量配比之外的组合进行对比例试验。
试验例1 脂质体的考察
将实施例1-3和对比例1-3中所制备的样品进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。
其中脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约1000粒求平均值。包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面活性剂破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q渗％＝(W包-W贮)/W包×100％计算渗漏率。
各项统计结果如下表
表1 脂质体的考察
| 脂质体形态 | 平均粒径(nm) | 包封率(％) | 渗漏率(％) | |
| 实施例1 | 球形或椭圆形实体 | 362 | 86.7 | 0.63 |
| 实施例2 | 球形或椭圆形实体 | 380 | 85.9 | 0.67 |
| 实施例3 | 球形或椭圆形实体 | 323 | 86.1 | 0.80 |
| 对比例1 | 无规则的杂乱实体 | 979 | 52.1 | 23.6 |
| 对比例2 | 无规则的杂乱实体 | 1002 | 47.3 | 27.8 |
| 对比例3 | 无规则的杂乱实体 | 1505 | 48.6 | 30.7 |
以上结果充分说明了本发明实施例1-3制备的脂质体效果很好，形态规则，粒径大小均一，包封率较高，渗漏率很低，证明了本发明的实际可行性。
试验例2 稳定性和溶出度考察
将以上实施例1-3和对比例1-3制备的样品与上市的头孢羟氨苄片(清远华能制药有限公司生产，批号(20090507)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2。
表2 加速试验结果
由以上结果可知，加速6月时，上市制剂和对比例样品溶出度减小，含量降低，有关物质升高；而本发明的样品溶出度、含量和有关物质变化均不明显，说明本发明的产品较上市制剂有较高的稳定性。
试验例3 释放度试验考察
将游离的头孢羟氨苄、实施例1-3和对比例1-3所制备的样品进行了释放度检查。该试验按照中国药典2010版附录XD释放度测定法中的第一法进行，并对统计的各样品试验结果制作了释放曲线，本实验中取样时间点为：0.5、1、2、4、6、8、12、18、24h小时，试验结果如附图1。
曲线1为游离的头孢羟氨苄释放数据。
曲线2为实施例1中所制备样品的头孢羟氨苄释放数据。
曲线3为实施例2中所制备样品的头孢羟氨苄释放数据。
曲线4为实施例3中所制备样品的头孢羟氨苄释放数据。
曲线5为对比例1中所制备样品的头孢羟氨苄释放数据。
曲线6为对比例1中所制备样品的头孢羟氨苄释放数据。
曲线7为对比例1中所制备样品的头孢羟氨苄释放数据。
曲线见附图1。
结果表明，游离的的头孢羟氨苄释药速度较快，12小时便达到了90％以上，而实施例释药缓慢，达到了缓释的效果。
Claims (9)
1.一种头孢羟氨苄脂质体固体制剂，其特征在于由以下成分制成，其重量组分为：
其中，磷脂酰肌醇和二肉豆蔻酰卵磷脂的重量组分优选为3∶1；所述的其他药学上常用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂的组合；
其中，头孢羟氨苄脂质体固体制剂的制备方法包括以下步骤：
(1)头孢羟氨苄脂质体的制备：将头孢羟氨苄、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰卵磷脂和胆固醇一起制备成脂质体粉末；
(2)头孢羟氨苄脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药学上常用辅料混合制备头孢羟氨苄脂质体固体制剂。
2.根据权利要求1所述的一种头孢羟氨苄脂质体固体制剂，其特征在于该固体制剂选自胶囊剂、片剂和颗粒剂。
3.根据权利要求2所述的一种头孢羟氨苄脂质体固体制剂，其特征在于该固体制剂的规格为125mg/粒或片或袋、250mg/粒或片或袋、500mg/粒或片或袋。
4.根据权利要求1-3任一项所述的头孢羟氨苄脂质体固体制剂，其特征在于各成分的重量组分为：
5.根据权利要求4所述的头孢羟氨苄脂质体固体制剂，其特征在于所述的其他药学上常用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂的组合，其中稀释剂85-270份、崩解剂10-20份、甜味剂50-280份、粘合剂5-10份和润滑剂1.25-5份。
6.一种权利要求1所述的脂质体固体制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)头孢羟氨苄脂质体的制备：将头孢羟氨苄、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰卵磷脂和胆固醇一起制备成脂质体粉末；
(2)头孢羟氨苄脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药学上常用辅料混合制备头孢羟氨苄脂质体固体制剂。
7.根据权利要求6所述的头孢羟胺苄脂质体固体制剂的制备方法，其特征在于步骤(1)中头孢羟氨苄脂质体的制备包括如下步骤：
(a)按组分称取头孢羟氨苄、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰卵磷脂和胆固醇溶于适量的有机溶剂中，得类脂溶液；
(b)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于30-38℃恒温水浴中旋转蒸发除去有机溶剂，瓶壁上形成均匀类脂薄膜；
(c)将缓冲溶液倒入梨形瓶中轻摇，使类脂薄膜洗脱并分散到缓冲溶液中溶解，即得脂质体混悬液；
(d)将上述混悬液以孔径为0.45um滤膜过滤或将其依次以孔径为0.8um和0.45um的滤膜过滤，收集滤液，将滤液置于-20℃的冰箱中预冻10-24小时，冷冻干燥得头孢羟氨苄脂质体粉末。
8.根据权利要求6所述的头孢羟胺苄脂质体固体制剂的制备方法，其特征在于步骤(2)中头孢羟氨苄脂质体固体制剂的制备包括如下步骤：
(e)将头孢羟胺苄脂质体粉末和稀释剂、崩解剂、甜味剂混合，过80目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(f)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过20目筛整粒；
(g)压片、填充胶囊或装袋，制得头孢羟胺苄脂质体固体制剂。
9.根据权利要求7-8任一项所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自乙醇；所述缓冲溶液选自pH为5.3的枸橼酸盐缓冲溶液；所述的粘合剂溶剂为20％的乙醇水溶液。
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