CN102327222B - 一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂，主要由盐酸托烷司琼、牛胆酸钠、胆固醇、明胶、抗氧剂和附加剂制成。本发明的脂质体注射剂，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，提高了生物利用度，具有良好的制剂稳定性，冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶等发生破裂，水合复溶后，脂质体同样保持良好的包封率。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸托烷司琼的新制剂，具体涉及一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸托烷司琼(Tropisetron hydrochloride)，化学名称为3-吲哚甲酸(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3α-辛基)酯盐酸盐，分子式C17H20N2O2.HCl，分子量320.82，结构式：
盐酸托烷司琼是一种外周神经原及中枢神经系统5-羟色胺3(5-HT3)受体的高效、高选择性竞争拮抗剂。某些物质包括一些化疗药可激发内脏粘膜的类嗜铬细胞释放出5-羟色胺(5-HT)，从而诱发伴恶心的呕吐反射，盐酸托烷司琼能选择性地阻断该反射中外周神经原突触前5-HT3受体的兴奋，在中枢神经系统内，盐酸托烷司琼对调节传入最后区的迷走神经活动的5-HT3受体可能有直接作用。临床上，盐酸托烷司琼用于预防和治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐以及外科手术后恶心和呕吐。
专利文献CN1682721A公开了一种盐酸托烷司琼口腔崩解片及其制备方法，以乳糖、甘露醇、交联聚维酮、硬脂酸镁、微晶纤维素、蒸馏水、甜菊糖为辅料，采用湿法制粒压片法制备而成，但是传统的片剂稳定性差，生物利用度低。
专利文献CN1666747A公开了一种抗肿瘤药物的果糖注射液，由抗肿瘤药物、果糖、水合适当的附加剂组成，然而盐酸托烷司琼在水溶液中不稳定，容易被水解分离，产生不溶可见异物，影响药品质量，使降低疗效。
专利文献CN101278921A公开了一种盐酸托烷司琼微囊及其冻干制剂，含有盐酸托烷司琼、明胶、葡聚糖、亲油乳化剂、亲水乳化剂和冻干支持剂组成，缺点是微囊壳容易氧化稳定性不高。
专利文献CN101732252A公开了一种盐酸托烷司琼混悬注射剂，其特征在于由以下重量份的组分制成：盐酸托烷司琼1份，表面活性剂2.5-15份，抗氧剂0.1-5份，附加剂5-40份，其中所述表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮组成，但是药物在长期放置过程中会产生结块现象，不易重分散。
脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。
本发明人经过长期认真的研究，出乎意料的发现，将盐酸托烷司琼制成脂质体注射剂，能解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定的盐酸托烷司琼脂质体注射剂，主要由盐酸托烷司琼、牛胆酸钠、胆固醇、明胶、抗氧剂和附加剂制成。本发明的脂质体注射剂具有良好的制剂稳定性，冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶等发生破裂，水合复溶后，脂质体同样保持良好的包封率，减少了毒副作用，提高了制剂产品质量，而且较现有产品具有更好的生物利用度。
本发明解决的技术方案如下：
本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂，主要由盐酸托烷司琼、牛胆酸钠、胆固醇、明胶、抗氧剂和附加剂制成。
本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂，其中盐酸脱烷司琼的规格为：2mg/瓶或5mg/瓶(以托烷司琼计)。
本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂，主要由以下重量份数比的成分制成：
本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂，其中优选的重量份数比的成分组成如下：
本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂，其中所述的抗氧剂优选自抗坏血酸。
本发明提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂，其中所述的附加剂优选自为海藻糖。
本发明还提供一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取盐酸托烷司琼、牛胆酸钠、胆固醇和明胶溶于适量有机溶剂中，搅拌溶解；
(2)将抗氧剂和附加剂溶于5-10倍体积的缓冲盐溶液中，然后将缓冲盐溶液加入到上述溶液中，进行短时超声，直到形成稳定的W/O型乳化剂；
(3)将上述乳化剂进行减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，然后加入胶体0.5-2倍体积的缓冲盐溶液，旋转震荡直至使器壁上的凝胶脱落，加压条件下继续蒸发，制得水性混悬液，然后短时超声；
(4)将超声后的脂质体混悬液离心分离，经超滤膜除去细菌及热源，然后流通蒸汽消毒，无菌条件下冷冻干燥，分装，制得盐酸托烷司琼脂质 体注射剂。
上所述的制备方法，其中所述的有机溶剂选自氯仿、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种或几种，优选体积比为3：1的正丁醇和氯仿的混合溶剂。
上所述的制备方法，其中所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种，优选为PH为6.0的磷酸盐缓冲溶液。
上所述的制备方法，其中将超声后的脂质体混悬液4500rpm，离心10min，经超滤膜除去细菌及热源。
本发明制得的盐酸托烷司琼脂质体注射剂，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高；并且制备方法简单，适合于工业化大生产。
实施例
以下通过实施例说明本发明，但本发明不限于以下实施例，并且在不偏离本文上述和下文所述意图的情况下，可以进行各种修改，并且这些修改也包括在本发明的技术范围内。
实施例1盐酸托烷司琼脂质体注射剂
处方（1000瓶）：
制备工艺：
（1）精密称取2g盐酸托烷司琼、140g牛胆酸钠、70g胆固醇和40g明胶溶于500ml体积比为3：1的正丁醇和氯仿的混合溶剂中，搅拌溶解；
（2）将溶有2g抗坏血酸和100g海藻糖的PH为6.0的磷酸盐缓冲溶液600ml，溶入到上述溶液中，进行短时超声，直到形成稳定的W/O型乳化剂；
（3）将上述乳化剂进行减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，加入700ml PH为6.0的磷酸盐缓冲溶液，旋转震荡直至使器壁上的凝胶脱落， 加压条件下继续蒸发，制得水性混悬液，然后短时超声；
（4）将超声后的脂质体混悬液4500rpm，离心10min，经超滤膜除去细菌及热源，然后流通蒸汽消毒30分钟，无菌条件下冷冻干燥，分装，制得盐酸托烷司琼脂质体冻干粉针剂。
实施例2盐酸托烷司琼脂质体注射剂
处方（1000瓶）：
制备工艺：
（1）精密称取2g盐酸托烷司琼、120g牛胆酸钠、40g胆固醇和20g明胶溶于500ml体积比为3：1的正丁醇和氯仿的混合溶剂中，搅拌溶解；
（2）将溶有2g抗坏血酸和120g海藻糖的PH为6.0的磷酸盐缓冲溶液1220ml，溶入到上述溶液中，进行短时超声，直到形成稳定的W/O型乳化剂；
（3）将上述乳化剂进行减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，加入1000ml PH为6.0的磷酸盐缓冲溶液，旋转震荡直至使器壁上的凝胶脱落，加压条件下继续蒸发，制得水性混悬液，然后短时超声；
（4）将超声后的脂质体混悬液4500rpm，离心10min，经超滤膜除去细菌及热源，然后流通蒸汽消毒30分钟，无菌条件下冷冻干燥，分装，制得盐酸托烷司琼脂质体注射剂冻干粉针剂。
实施例3制备对比例1-5
分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选含量配比之外的组合进行对比例试验，制备工艺同实施例1，从而制得对比例1-3。各对比例组分如下表所示：
对比例4，来自CN101278921A实施例1，对比例5，来自CN101732252A实施例1。
试验例1 粒径的测定
室温条件下，取实施例和对比例的盐酸托烷司琼脂质体注射剂，以生理盐水配成0.1％的溶液，置于Submicron Particle Sizer Model 370粒径检测仪的样品管中，测定粒径大小分布及平均粒径；用投射电子显微镜观察粒子形态。结果如表1：
表1 粒径检测结果
由以上结果可知，实施例1和2制得的固体脂质纳米粒粒径均匀，显球形，大小均一；对比例1-3制得的固体脂质纳米粒粒径不均匀，形状不定，大小不一。
试验例2 包封率的测定
将实施例和对比例制备的盐酸托烷司琼脂质体注射剂加水溶解稀释成0.1％的溶液，高速离心，5000r/min，离心20分钟，取上清液，用甲醇溶解，HPLC法测盐酸托烷司琼含量，计算包封率，结果如表2：
表2 包封率测定结果
由以上结果可知，实施例1和2制备的脂质体制剂的包封率显著的高于对比例1-3的脂质体制剂的包封率，说明本发明的产品具有预料不到的效果。
试验例3 稳定性考察
将本发明实施例1-2和对比例1-3制备的样品和上市注射用盐酸托烷司琼(批号：20090829常州金远药业制造有限公司)分别置于高温40℃、相对湿度75％的条件下6个月，进行加速试验考察，实验结果如表3：
表3 加速试验结果
由以上结果可知，加速6月时，上市制剂变成淡黄色粉末，含量降低，有关物质升高；对比例的产品含量降低，有关物质升高；而本发明的样品性状、含量和有关物质变化均不明显，说明本发明的产品稳定性好。
试验例4 渗漏率试验
取试验例1和2，对比例1-3制备的样品，分别室温条件下，分别于0天、30天、60天、90天和180天，定期检查，测定包封率，与0天包封的药量比较，计算渗漏率，结果见表4。
表4 渗漏率试验结果
| 时间 | 实施例1 | 实施例2 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 |
| 0天 | 0.33 | 0.33 | 0.80 | 0.88 | 1.20 |
| 30天 | 0.35 | 0.36 | 1.35 | 1.66 | 2.34 |
| 60天 | 0.51 | 0.57 | 3.73 | 3.65 | 5.02 |
| 90天 | 0.59 | 0.64 | 5.14 | 4.97 | 10.44 |
| 180天 | 0.71 | 0.72 | 6.57 | 8.89 | 19.56 |
由以上试验结果可知，本发明实施例制备的样品在长期储存过长中渗 漏率变化不大，而对比例的样品渗漏率逐渐增大，脂质体渗漏严重，这说明本发明制备的盐酸托烷司琼脂质体注射剂具有较高的稳定性。
试验例5 生物利用度的测定
取24只SD大鼠，体重(200±10)g，随机分成4组，每组分别注射给药0.5mg/kg(以托烷司琼计)的盐酸托烷司琼注射剂，给药后2h采血到168小时，以5000rpm离心3min，分离血浆，精密量取血浆50ul，加入含2.25ug/ml的乙腈溶液50ul，涡旋振荡10s，离心(18000rpm)2min，取上清液50ul与0.04％的三氟乙酸水溶液50ul混匀，取20ul进样分析。使用软件3p87和WT1.4进行数据分析。试验结果如下表。
有关药动学参数
由以上实验数据可以看出，本发明实施例制备的盐酸托烷司琼注射剂和对比例相比，生物利用度大大提高，充分说明了本发明由于赋形剂和活性成分的制成的盐酸托烷司琼脂质体，具有协同作用，制备的注射剂大大地提高生物利用度，获得了预料不到技术效果。
Claims (2)
1.一种盐酸托烷司琼脂质体冻干粉针剂，其特征在于由以下成分制成1000瓶：
其制备方法为：
（1）精密称取2g盐酸托烷司琼、140g牛胆酸钠、70g胆固醇和40g明胶溶于500ml体积比为3：1的正丁醇和氯仿的混合溶剂中，搅拌溶解；
（2）将溶有2g抗坏血酸和100g海藻糖的PH为6.0的磷酸盐缓冲溶液600ml，溶入到上述溶液中，进行短时超声，直到形成稳定的W/O型乳化剂；
（3）将上述乳化剂进行减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，加入700ml PH为6.0的磷酸盐缓冲溶液，旋转震荡直至使器壁上的凝胶脱落，加压条件下继续蒸发，制得水性混悬液，然后短时超声；
（4）将超声后的脂质体混悬液4500rpm，离心10min，经超滤膜除去细菌及热源，然后流通蒸汽消毒30分钟，无菌条件下冷冻干燥，分装，制得。
2.一种盐酸托烷司琼脂质体冻干粉针剂，其特征在于由以下成分制成1000瓶：
其制备方法为：
（1）精密称取2g盐酸托烷司琼、120g牛胆酸钠、40g胆固醇和20g明胶溶于500ml体积比为3：1的正丁醇和氯仿的混合溶剂中，搅拌溶解；
（2）将溶有2g抗坏血酸和120g海藻糖的PH为6.0的磷酸盐缓冲溶液1220ml，溶入到上述溶液中，进行短时超声，直到形成稳定的W/O型乳化剂；
（3）将上述乳化剂进行减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，加入1000ml PH为6.0的磷酸盐缓冲溶液，旋转震荡直至使器壁上的凝胶脱落，加压条件下继续蒸发，制得水性混悬液，然后短时超声；
（4）将超声后的脂质体混悬液4500rpm，离心10min，经超滤膜除去细菌及热源，然后流通蒸汽消毒30分钟，无菌条件下冷冻干燥，分装，制得。
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