CN103393694B - 一种含盐酸托烷司琼和醋酸地塞米松的药物组合物 - Google Patents
一种含盐酸托烷司琼和醋酸地塞米松的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种盐酸托烷司琼注射剂和醋酸地塞米松的药物组合物，尤其是组合应用包装，包括盐酸托烷司琼注射剂和醋酸地塞米松注射剂。使用时将盐酸托烷司琼注射剂和醋酸地塞米松注射剂共同溶于生理盐水、林格氏液、5%葡萄糖注射液或果糖溶液等静脉输注，可以提高止吐的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种含盐酸托烷司琼和醋酸地塞米松的药物组合物，具体涉及一种由盐酸托烷司琼注射剂和含有醋酸地塞米松注射剂构成的组合应用包装，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸托烷司琼一种外周神经原及中枢神经系统5-羟色胺3（5-HT3）受体的高效、高选择性竞争拮抗剂。某些物质包括一些化疗药可激发内脏粘膜的类嗜铬细胞释放出5-羟色胺，从而诱发伴恶心的呕吐反射。盐酸托烷司琼主要通过选择性地阻断外周神经原的突触前5-HT3受体而抑制呕吐反射，另外，其止吐作用也可能与其通过对中枢5－HT3受体的直接阻断而抑制最后区的迷走神经的刺激作用有关。
盐酸托烷司琼代谢正常者的消除半衰期（β相）约为7～10小时，在代谢不良者中，该值可能延长至45小时。本品的总体清除率约为1升/分钟，其中经肾清除的约为10％。在代谢不良的患者中，尽管经肾清除的比例不变，但总体清除率却降为0.1～0.2升/分钟。这种降低可导致消除半衰期延长约4～5倍、AUC值提高5～7倍，而Cmax和分布容积与正常代谢者无显著差别。在代谢不良者中，经尿液排出的药物原型比例较代谢正常者大。
盐酸托烷司琼用于预防和治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐。治疗手术后的恶心、呕吐。
地塞米松为肾上腺皮质激素类药。具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，其作用机理为：(1)抗炎作用：减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。能够抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。(2)免疫抑制作用：包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、噬酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻情原发免疫反应的扩展。地塞米松还降低免疫复核物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。
地塞米松主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。
现有技术在盐酸托烷司琼使用说明书中写到：特殊使用，单用本品疗效不佳时，不增加药物剂量而同时合用地塞米松可提高止吐疗效。然而，直接使用盐酸托烷司琼和地塞米松仍然存在多种副作用，例如便秘、头痛、头昏、眩晕、腹痛、糖皮质激素综合症等。
发明内容
为了克服现有技术中存在的一系列问题，本发明人创造性地发现了采用由特定赋形剂的盐酸托烷司琼注射剂和醋酸地塞米松注射剂配伍联合应用，不仅可以提高止吐的疗效，还能克服现有技术中已有便秘、头痛、头昏、眩晕、腹痛、糖皮质激素综合症等副作用引起的缺陷。
尤其是，出人意料地发现盐酸托烷司琼注射剂中的甘露醇加入利于降低地醋酸地塞米松的副作用并提高盐酸托烷司琼的治疗活性。
本发明的目的之一，提供了一种盐酸托烷司琼和醋酸地塞米松的药物组合物。
本发明的目的之一，提供了一种盐酸托烷司琼注射剂和醋酸地塞米松注射剂构成的组合应用包装，其中，盐酸托烷司琼注射剂为无菌冻干制剂或无菌注射液，醋酸地塞米松注射剂为无菌冻干制剂或无菌注射液。
本发明提供的组合应用包装，用法为将盐酸托烷司琼注射剂和醋酸地塞米松注射剂共同溶于生理盐水、林格氏液、5%葡萄糖注射液或果糖溶液等静脉输注。
本发明提供的组合应用包装规格为盐酸托烷司琼注射剂2mg或5mg或2ml：2mg或5ml：5mg（按C17H20N2O2计），醋酸地塞米松注射剂0.5-5ml或2.5-25mg。
作为本发明一优选实施，醋酸地塞米松注射剂包括醋酸地塞米松注射液和注射用醋酸地塞米松冻干粉针剂。
本发明所述的盐酸托烷司琼注射剂包括盐酸托烷司琼注射液和注射用盐酸托烷司琼冻干粉针剂，为盐酸托烷司琼加入适量的辅料配制而成的无菌注射液或加入适量赋形剂制成的无菌冻干制剂。
作为具体的实施方案之一，具体组分及用量如下：
本发明还提供了一种盐酸托烷司琼注射剂的制备方法，具体步骤为：
（1）先在配料罐中加入处方量80%的注射用水，控温10℃～20℃；
（2）加入处方量的甘露醇，搅拌溶解完全；
（3）加入处方量的盐酸托烷司琼，搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH为4.5-5.5；
（4）加入总量0.02%（g/ml）的针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容，搅拌吸附30分钟；
（5）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
（6）灌装，封口，灭菌，得盐酸托烷司琼注射液；或者，灌装，冷冻干燥，得注射用盐酸托烷司琼。
作为本发明一优选实施方案，其中制备方法中冻干粉针剂冷冻干燥工艺为：
①预冻期，将搁板温度降温至-40℃±2℃，待制品温度达到-35℃±2℃时(大约需3小时)，保温约2小时，使产品完全冻实；
②升华期，当箱内压力值达到10Pa以下时，设置板层温度为-4℃±2℃，设置干箱真空度为30Pa，给板层缓慢升温，产品在真空条件下开始升华(板温由-40℃±2℃升至-4℃±2℃)。搁板温度升至-4℃±2℃，待冰晶消失后保温约2小时；
③干燥期，设置板层温度为30℃，板层继续缓慢升温，产品在真空条件下进行干燥(板温由-4℃±2℃升至30℃±1℃约需2小时)；搁板温度达到30℃±1℃，制品温度升温至约20℃±2℃，保温约2～3小时，结束冻干，进行压全塞。
本发明所述的醋酸地塞米松注射剂为含有醋酸地塞米松的无菌冻干制剂或无菌注射液，包括醋酸地塞米松注射液和注射用醋酸地塞米松冻干粉针剂。
作为具体的实施方案之一，具体组分及用量如下：
本发明还提供了一种醋酸地塞米松注射剂的制备方法，具体步骤为：
1、将处方量的甘油溶于注射用水，在60℃条件下，制成水相；
2、将注射用卵磷脂和醋酸地塞米松溶于处方量的注射用大豆油中，制成油相；
3、将油相加入水相中，搅拌混合均匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH为4.5-6.5，补加注射用水至全量，经过高压匀质制成乳剂；
4、然后加入处方量0.05%（g/ml）的已湿润的药用炭，搅拌30分钟，过滤脱炭；
5、用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，封口，灭菌，得醋酸地塞米松注射液；或者，加入处方量的甘露醇搅拌溶解，用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，得注射用醋酸地塞米松。
本发明还提供了一种盐酸托烷司琼注射剂和醋酸地塞米松注射剂的组合应用包装在制备治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐，手术后的恶心、呕吐等中的应用。在不增加药物剂量的同时醋酸地塞米松可提高盐酸托烷司琼的止吐疗效。
具体实施方式
实施例1注射用盐酸托烷司琼冻干粉针的制备
处方：
制备过程：
（1）先在容器中加入2800ml注射用水，控温10℃～20℃；
（2）加入105g甘露醇，搅拌溶解完全；
（3）加入盐酸托烷司琼7g（按C17H20N2O2计），搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH为4.8；
（4）加入0.7g针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容至3500ml，搅拌吸附30分钟；
（5）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
（6）灌装。
（7）冷冻干燥
①预冻期，将搁板温度降温至-40℃±2℃，待制品温度达到-35℃±2℃时(大约需3小时)，保温约2小时，使产品完全冻实；
②升华期，当箱内压力值达到10Pa以下时，设置板层温度为-4℃±2℃，设置干箱真空度为30Pa，给板层缓慢升温，产品在真空条件下开始升华(板温由-40℃±2℃升至-4℃±2℃)。搁板温度升至-4℃±2℃，待冰晶消失后保温约2小时；
③干燥期，设置板层温度为30℃，板层继续缓慢升温，产品在真空条件下进行干燥(板温由-4℃±2℃升至30℃±1℃约需2小时)；搁板温度达到30℃±1℃，制品温度升温至约20℃±2℃，保温约2～3小时，结束冻干，进行压全塞。
（8）轧盖，即得。
实施例2盐酸托烷司琼注射液的制备
处方：
制备过程：
（1）先在容器中加入5600ml注射用水，控温10℃～20℃；
（2）加入盐酸托烷司琼7g（按C17H20N2O2计），搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH为5.0；
（4）加入1.4g针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容至7000ml，搅拌吸附30分钟；
（5）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
（6）灌装，封口，灭菌。
实施例3醋酸地塞米松注射液的制备
处方：
制备过程：
1、将143g甘油溶于5000ml注射用水，在60℃条件下，制成水相；
2、将注射用卵磷脂78g和醋酸地塞米松32.5g溶于注射用大豆油650g中，制成油相；
3、将油相加入水相中，搅拌混合均匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH为5.6，补加注射用水至全量，经过高压匀质制成乳剂；
4、然后加入3.25g的已湿润的药用炭，搅拌30分钟，过滤脱炭；
5、用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，0.5ml/支或1ml/支或5ml/支，封口，灭菌，得醋酸地塞米松注射液。
实施例4注射用醋酸地塞米松的制备
处方：
制备过程：
1、将143g甘油和650g甘露醇溶于5000ml注射用水，在60℃条件下，制成水相；
2、将注射用卵磷脂78g和醋酸地塞米松32.5g溶于注射用大豆油650g中，制成油相；
3、将油相加入水相中，搅拌混合均匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH为5.6，补加注射用水至全量，经过高压匀质制成乳剂；
4、然后加入3.25g的已湿润的药用炭，搅拌30分钟，过滤脱炭；
5、用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，0.5ml/支或1ml/支或5ml/支，冷冻干燥，得注射用醋酸地塞米松。
实施例5组合包装药物的制备
组合1：注射用盐酸托烷司琼冻干粉针2mg和醋酸地塞米松注射液0.5ml：2.5mg。
组合2：注射用盐酸托烷司琼冻干粉针2mg和醋酸地塞米松注射液1ml：5mg。
组合3：注射用盐酸托烷司琼冻干粉针2mg和醋酸地塞米松注射液5ml：25mg。
组合4：注射用盐酸托烷司琼冻干粉针5mg和醋酸地塞米松注射液0.5ml：2.5mg。
组合5：注射用盐酸托烷司琼冻干粉针5mg和醋酸地塞米松注射液1ml：5mg。
组合6：注射用盐酸托烷司琼冻干粉针5mg和醋酸地塞米松注射液5ml：25mg。
组合7：盐酸托烷司琼注射液2ml：2mg和醋酸地塞米松注射液0.5ml：2.5mg。
组合8：盐酸托烷司琼注射液2ml：2mg和醋酸地塞米松注射液1ml：5mg。
组合9：盐酸托烷司琼注射液2ml：2mg和醋酸地塞米松注射液5ml：25mg。
组合10：盐酸托烷司琼注射液5ml：5mg和醋酸地塞米松注射液0.5ml：2.5mg。
组合11：盐酸托烷司琼注射液5ml：5mg和醋酸地塞米松注射液1ml：5mg。
组合12：盐酸托烷司琼注射液5ml：5mg和醋酸地塞米松注射液5ml：25mg。
组合13：注射用盐酸托烷司琼冻干粉针2mg和注射用醋酸地塞米松冻干粉针2.5mg。
组合14：注射用盐酸托烷司琼冻干粉针2mg和注射用醋酸地塞米松冻干粉针5mg。
组合15：注射用盐酸托烷司琼冻干粉针2mg和注射用醋酸地塞米松冻干粉针25mg。
组合16：注射用盐酸托烷司琼冻干粉针5mg和注射用醋酸地塞米冻干粉针松2.5mg。
组合17：注射用盐酸托烷司琼冻干粉针5mg和注射用醋酸地塞米松冻干粉针5mg。
组合18：注射用盐酸托烷司琼冻干粉针5mg和注射用醋酸地塞米松冻干粉针25mg。
组合19：盐酸托烷司琼注射液2ml：2mg和注射用醋酸地塞米松冻干粉针2.5mg。
组合20：盐酸托烷司琼注射液2ml：2mg和注射用醋酸地塞米松冻干粉针5mg。
组合21：盐酸托烷司琼注射液2ml：2mg和注射用醋酸地塞米松25mg。
组合22：盐酸托烷司琼注射液5ml：5mg和注射用醋酸地塞米松冻干粉针2.5mg。
组合23：盐酸托烷司琼注射液5ml：5mg和注射用醋酸地塞米松冻干粉针5mg。
组合24：盐酸托烷司琼注射液5ml：5mg和注射用醋酸地塞米松冻干粉针25mg。
试验例1药理刺激试验
取体重2.0-2.5kg的新西兰健康雌兔32只，随机分成八组。将新西兰兔置于固定器内，每组腹部皮下注射本发明实施例5中第1、6、7、12、13、18、19、24组合的药品，每只新西兰兔注射4ml,注射期间及注射后，注意观察注射部位有无红肿、充血、出血和坏死等刺激作用。在末次给药24小时后，将动物处死，对注射部位进行取材，进行病理组织学检查。
试验结果：
肉眼观察：八组均未出现明显的红肿、充血、坏死等刺激反应。
病理学检查：八组皮肤组织结构正常，表皮无增厚，皮下组织未见充血、水肿等形态学改变，未见炎性细胞浸润等改变。
结论：本发明组合包装产品相对于单组份应用刺激作用无明显增加。
试验例2止吐疗效试验
选取某医院癌症化疗引起的恶心和呕吐患者120例，随机分成六组，每组20例，第一组静脉输注注射用盐酸托烷司琼2mg+5%葡萄糖250ml，一天一次；
第二组静脉输注盐酸托烷司琼注射液2ml：2mg+5%葡萄糖250ml，一天一次；
第三组静脉输注盐酸托烷司琼注射液2mg+醋酸地塞米松注射液1ml：5mg+5%葡萄糖250ml，一天一次；
第四组静脉输注盐酸托烷司琼注射液2ml：2mg+注射用醋酸地塞米松冻干粉针5mg+5%葡萄糖250ml，一天一次；
第五组静脉输注注射用盐酸托烷司琼冻干粉针2mg+醋酸地塞米松注射液1ml：5mg+5%葡萄糖250ml，一天一次；
第六组静脉输注注射用盐酸托烷司琼冻干粉针2mg+注射用醋酸地塞米松冻干粉针5mg+5%葡萄糖250ml，一天一次。
连续用药6天。疗效结果如下表：
表1六组患者的临床效果
| 组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 | 不良反应 |
| 第一组 | 20 | 9 | 5 | 6 | 70% | 11 |
| 第二组 | 20 | 10 | 6 | 4 | 80% | 13 |
| 第三组 | 20 | 15 | 3 | 2 | 90% | 6 |
| 第四组 | 20 | 16 | 3 | 1 | 95% | 6 |
| 第五组 | 20 | 15 | 4 | 1 | 95% | 4 |
| 第六组 | 20 | 17 | 3 | 0 | 100% | 4 |
表2六组患者的不良反应比较
通过以上结果可以看出，六组患者的总有效率第三组至第六组明显高于对第一组和第二组；说明本发明的组合包装盐酸托烷司琼注射剂和醋酸地塞米松注射剂合用比单独使用盐酸托烷司琼注射剂止吐疗效更好，副作用引起的不良反应更少。
此外，采用甘露醇的第五组和第六组的效果还要由于第三和四组，显示本发明预料不到的技术效果。
Claims (2)
1.一种包含盐酸托烷司琼注射剂和醋酸地塞米松注射剂的药物组合物，其特征在于盐酸托烷司琼注射剂由以下成分制成无菌冻干制剂：
醋酸地塞米松注射剂由以下成分制成无菌注射液：
2.一种包含盐酸托烷司琼注射剂和醋酸地塞米松注射剂的药物组合物，其特征在于盐酸托烷司琼注射剂由以下成分制成无菌冻干制剂：
醋酸地塞米松注射剂由以下成分制成无菌冻干制剂：
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| 托烷司琼联合地塞米松预防剖宫产术后硬膜外镇痛所致恶心呕吐的临床观察;檀文好等;《中国临床新医学》;20110131;第4卷(第1期);47-48 * |
| 檀文好等.托烷司琼联合地塞米松预防剖宫产术后硬膜外镇痛所致恶心呕吐的临床观察.《中国临床新医学》.2011,第4卷(第1期),47-48. |
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