CN103385877B - 一种紫杉醇和西咪替丁的药物组合物 - Google Patents

一种紫杉醇和西咪替丁的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种紫杉醇和西咪替丁的药物组合物，尤其是组合应用包装，包括紫杉醇注射剂和含有西咪替丁的注射剂。使用时在紫杉醇治疗前将西咪替丁静注，然后将紫杉醇用生理盐水或5%葡萄糖氯化钠溶液溶解稀释，静滴。

Description

一种紫杉醇和西咪替丁的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种紫杉醇和西咪替丁的药物组合物，具体涉及一种紫杉醇注射剂和含有西咪替丁的注射剂的组合应用包装，属于医药技术领域。
背景技术
紫杉醇是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。
紫杉醇属有丝分裂抑制剂或纺锤体毒素（Spindle poison），和目前常用的化疗药作用机理不同，它是诱导和促进微管的装配。紫杉醇具有聚合和稳定微管的作用，致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，使癌细胞复制受阻断而死亡。
适用于卵巢癌和乳腺癌及NSCLC的一线和二线治疗。头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等。
但与其它化疗药物一样，紫杉醇也会导致一系列副作用，譬如对神经系统的破坏、肌肉疼痛、心脏毒性、呕吐、脱发等，并且其对于多药耐药(MDR)活性较差。因而，发展具有较低的副作用，改善的药代动力学性质且对于多药耐药细胞仍然保持抗癌疗效的抗癌药物一直是国内外药物科学家的研究热点。
但是紫杉醇也具有显著的毒副作用，主要为骨髓抑制和神经毒性，关节痛、肌肉痛常于用药后2～3天出现，GPT升高占33％，脱发见于所有病人，常发生于治后第12～21天。
西咪替丁主要作用于壁细胞上H2受体，起竞争性抑制组胺作用，抑制基础胃酸分泌，也抑制由食物、组胺胃泌素、咖啡因与胰岛素等刺激所引起的胃酸分泌。注射300mg，4～5小时后，抑制基础胃酸分泌可达80%，可抑制基础胃酸分泌50%达4～5小时。主要用于消化道溃疡。
西咪替丁，不良反应有便秘、恶心呕吐、食欲不振、肺功能异常、过敏、乏力、头痛等。
现有技术已经教导紫杉醇可以与雷尼替丁联合使用，然而两者的合用并未解决各自存在的副作用的临床用药缺陷。。
发明内容
为了克服现有技术中存在的一系列问题，本发明人创造性地发现了采用特定赋形剂的紫杉醇注射剂和西咪替丁注射剂的联合应用，不仅完全解决了紫杉醇的水溶性和稳定性问题，方便临床用药，并且由于采用特定赋形剂制备的紫杉醇注射剂出人意料地还解决了雷尼替丁的已有部分副作用缺陷，增强了用药安全性。
本发明的目的之一，提供了一种紫杉醇和西咪替丁的药物组合物，其中，紫杉醇选自为无菌冻干制剂或无菌注射液的注射剂，西咪替丁选自为西咪替丁的无菌冻干制剂或无菌注射液的注射剂。
本发明的目的之一，提供了一种紫杉醇注射剂和西咪替丁的注射剂的药物组合物，其中，紫杉醇注射剂为无菌冻干制剂或无菌注射液，西咪替丁为含有西咪替丁的无菌冻干制剂或无菌注射液。
本发明的目的之一，提供了一种新的紫杉醇注射剂和西咪替丁的组合应用包装，其中，紫杉醇注射剂为无菌冻干制剂或无菌注射液，西咪替丁为含有西咪替丁的无菌冻干制剂或无菌注射液。
本发明提供的组合应用包装，用法为：在紫杉醇治疗前静注西咪替丁300mg，然后将紫杉醇用生理盐水或5%葡萄糖氯化钠溶液溶解稀释，静滴3小时。
本发明提供的组合应用包装规格为紫杉醇注射剂5ml：30mg或10ml：60mg或16.7ml：100mg或25ml：150mg或30mg，西咪替丁注射剂每单位制剂中含西咪替丁为0.2-0.8g。
本发明所述的紫杉醇注射剂为包括注射用紫杉醇和紫杉醇注射液，为紫杉醇加适量辅料制成的无菌冻干制剂或加适量辅料配制而成的无菌注射液。
作为具体的实施方案之一，紫杉醇注射液具体组分及用量如下：
Figure BDA00003610819700031
本发明还提供了一种紫杉醇注射液的制备方法，具体步骤为：
（1）先在配料罐中加入处方量丙二醇、聚维酮K30和司盘20，搅拌混合均匀；
（2）加入处方量的紫杉醇，搅拌溶解完全，加入注射用水至总量的90%，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH为3.0-5.0；
（3）加入总量0.05%（g/ml）的针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容，搅拌吸附30分钟；
（4）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
（5）灌装，封口，灭菌，得紫杉醇注射液。
作为具体的实施方案之一，注射用紫杉醇具体组分及用量如下：
本发明还提供了一种注射用紫杉醇的制备方法，具体步骤为：
（1）将大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80溶于乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇，制得磷脂膜；
（2）加入磷酸盐缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
（3）将紫杉醇溶于乙醇，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入到空白脂质体混悬液中，保温55-65℃搅拌30-60分钟，得紫杉醇脂质体溶液；
（4）将紫杉醇脂质体溶液用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装，冷冻干燥，即得注射用紫杉醇。
作为本发明一优选实施方案，其中制备方法中冻干粉针剂冷冻干燥工艺为：
①预冻期，将搁板温度降温至-40℃±2℃，待制品温度达到-35℃±2℃时(大约需3小时)，保温约2小时，使产品完全冻实；
②升华期，当箱内压力值达到10Pa以下时，设置板层温度为-4℃±2℃，设置干箱真空度为30Pa，给板层缓慢升温，产品在真空条件下开始升华(板温由-40℃±2℃升至-4℃±2℃)。搁板温度升至-4℃±2℃，待冰晶消失后保温约2小时；
③干燥期，设置板层温度为30℃，板层继续缓慢升温，产品在真空条件下进行干燥(板温由-4℃±2℃升至30℃±1℃约需2小时)；搁板温度达到30℃±1℃，制品温度升温至约20℃±2℃，保温约2～3小时，结束冻干，进行压全塞。
本发明所述的西咪替丁注射剂为含有西咪替丁的无菌冻干制剂或无菌注射液。
作为具体的实施方案之一，具体规格组分包括下：
（1）0.2g：（2）0.3g；（3）0.4g；（4）0.6g；（5）2ml：0.2g：（6）2ml：0.3g；（7）5ml：0.6g；（8）100ml：西咪替丁0.2g与氯化钠0.9g；（9）100ml：西咪替丁0.4g与氯化钠0.9g；（10）50ml：西咪替丁0.2g与氯化钠0.45g。
本发明还提供了一种西咪替丁注射剂的制备方法，具体步骤为：
（1）先在配料罐中加入处方量80%的注射用水；
（2）加入处方量的西咪替丁和其他辅料，搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH为5.0-6.0；
（3）加入总量0.05%（g/ml）的针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容，搅拌吸附30分钟；
（4）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
（5）灌装，封口，灭菌，得西咪替丁注射液；或者，灌装，冷冻干燥，得注射用西咪替丁。
本发明还提供了一种紫杉醇注射剂和西咪替丁注射剂的组合应用包装在卵巢癌和乳腺癌及NSCLC的一线和二线治疗，头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等中的应用。紫杉醇联合西咪替丁使用，可预防发生过敏反应。
具体实施方式
实施例1注射用紫杉醇的制备
处方：
制备过程
（1）将50g蛋黄卵磷脂、40g胆固醇、45g吐温80溶于2000ml乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇，制得磷脂膜；
（2）加入pH6.0磷酸盐缓冲溶液2000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
（3）将30g紫杉醇溶于1000ml乙醇，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入到空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌60分钟，得紫杉醇脂质体溶液；
（4）将紫杉醇脂质体溶液用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装；
（5）冷冻干燥
①预冻期，将搁板温度降温至-40℃±2℃，待制品温度达到-35℃±2℃时(大约需3小时)，保温约2小时，使产品完全冻实；
②升华期，当箱内压力值达到10Pa以下时，设置板层温度为-4℃±2℃，设置干箱真空度为30Pa，给板层缓慢升温，产品在真空条件下开始升华(板温由-40℃±2℃升至-4℃±2℃)。搁板温度升至-4℃±2℃，待冰晶消失后保温约2小时；
③干燥期，设置板层温度为30℃，板层继续缓慢升温，产品在真空条件下进行干燥(板温由-4℃±2℃升至30℃±1℃约需2小时)；搁板温度达到30℃±1℃，制品温度升温至约20℃±2℃，保温约2～3小时，结束冻干，进行压全塞。
实施例2紫杉醇注射液的制备
处方：
制备过程
（1）先在容器中加入2000ml丙二醇、250ml聚维酮K30和30g司盘20，搅拌混合均匀；
（2）加入30g紫杉醇，搅拌溶解完全，加入注射用水至4500ml，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH为4.5；
（3）加入2.5g针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容至5000ml，搅拌吸附30分钟；
（4）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
（5）灌装，5ml/支，封口，灭菌，得紫杉醇注射液。
对比例1紫杉醇注射液的制备
处方：
Figure BDA00003610819700082
制备过程
（1）先在容器中加入2000ml乙醇、250ml聚乙二醇400和30g吐温80，搅拌混合均匀；
（2）加入30g紫杉醇，搅拌溶解完全，加入注射用水至4500ml，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH为4.5；
（3）加入2.5g针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容至5000ml，搅拌吸附30分钟；
（4）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
（5）灌装，5ml/支，封口，灭菌，得紫杉醇注射液。
实施例3西咪替丁注射液的制备
处方：
制备过程：
（1）先在容器中加入1600ml的注射用水；
（2）加入300g西咪替丁，搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH为5.7；
（3）加入1g的针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容至2000ml，搅拌吸附30分钟；
（4）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
（5）灌装，2ml/支，封口，灭菌，得西咪替丁注射液。
实施例4注射用西咪替丁的制备
处方：
Figure BDA00003610819700101
制备过程：
（1）先在容器中加入1600ml的注射用水；
（2）加入300g西咪替丁，搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH为5.8；
（3）加入1g的针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容至2000ml，搅拌吸附30分钟；
（4）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
（5）灌装，2ml/瓶，冷冻干燥，得注射用西咪替丁。
实施例5组合包装药物的制备
组合1：注射用紫杉醇冻干粉针30mg和西咪替丁注射液2ml：0.3g。
组合2：注射用紫杉醇冻干粉针30mg和注射用西咪替丁0.3g。
组合3：紫杉醇注射液5ml：30mg和西咪替丁注射液2ml：0.3g。
组合4：紫杉醇注射液5ml：30mg和注射用西咪替丁冻干粉针0.3g。
试验例1药理刺激试验
取体重2.0-2.5kg的新西兰健康雌兔24只，随机分成六组。将新西兰兔置于固定器内，第一组腹部皮下注射本发明实施例5组合1的药品，第二组腹部皮下注射本发明实施例5组合2的药品，第三组腹部皮下注射本发明实施例5组合3的药品，第四组腹部皮下注射本发明实施例5组合4的药品，第五组腹部皮下注射本发明实施例1同样规格的注射用紫杉醇，第六组腹部皮下注射本发明实施例2同样规格的紫杉醇注射液，每只新西兰兔注射3ml,注射期间及注射后，注意观察注射部位有无红肿、充血、出血和坏死等刺激作用。在末次给药24小时后，将动物处死，对注射部位进行取材，进行病理组织学检查。
试验结果：
肉眼观察：六组均未出现明显的红肿、充血、坏死等刺激反应。
病理学检查：六组皮肤组织结构正常，表皮无增厚，皮下组织未见充血、水肿等形态学改变，未见炎性细胞浸润等改变。
结论：本发明组合包装产品相对于单组份应用刺激作用无明显增加。
试验例2临床疗效试验
选取某医院乳腺癌治疗的患者180例，随机分成八组，每组20例，
第一组静脉注射注射用紫杉醇30mg，一天一次，
第二组静脉注射紫杉醇注射液5ml：30mg，一天一次，
第三组静脉注射注射用紫杉醇30mg+西咪替丁注射液2ml：0.3g，一天一次，
第四组静脉注射紫杉醇注射液5ml：30mg+西咪替丁注射液2ml：0.3g，一天一次，
第五组静脉注射注射用紫杉醇30mg+注射用西咪替丁0.3g，一天一次，
第六组静脉注射紫杉醇注射液5ml：30mg+注射用西咪替丁0.3g，一天一次；
第七组静脉注射市售的紫杉醇注射液5ml：30mg（浙江九旭药业有限公司，批号120102）+注射用西咪替丁0.3g，一天一次；
第八组静脉注射对比例1制备的紫杉醇注射液5ml：30mg+注射用西咪替丁0.3，一天一次；
连续用药6天。疗效结果如下表：
表1八患者的临床效果
组别 例数 显效 有效 无效 总有效率
第一组 20 9 4 7 65%
第二组 20 12 2 6 70%
第三组 20 15 2 3 85%
第四组 20 15 3 2 90%
第五组 20 14 3 3 85%
第六组 20 15 3 2 90%
第七组 20 8 7 5 75%
第八组 20 8 9 3 85%
表2八组患者的不良反应
组别 例数 关节痛、肌肉痛 便秘 恶心、呕吐 总计
第一组 20 7 3 3 13
第二组 20 6 6 2 14
第三组 20 2 1 3 6
第四组 20 1 3 2 6
第五组 20 2 0 3 5
第六组 20 4 2 1 7
第七组 20 5 4 2 11
第八组 20 4 3 3 10
通过以上结果可以看出，八组患者的总有效率第三组至第六组明显高于第一组、第二组、第七组和第八组，不良反应第三组至第六组明显低于第一组、第二组、第七组和第八组；说明本发明特定赋形剂配比的紫杉醇注射剂和西咪替丁合用比单独使用紫杉醇注射剂以及现有技术中其他紫杉醇注射剂和西咪替丁的组合的疗效更好且副作用更低。

Claims (4)

1.一种紫杉醇注射剂和西咪替丁的注射剂的药物组合物，其特征在于紫杉醇注射剂选自紫杉醇注射液，西咪替丁的注射剂为含有西咪替丁的无菌冻干制剂或无菌注射液；
其中，紫杉醇注射液具体组分及用量如下：
2.一种紫杉醇注射剂和西咪替丁的注射剂的药物组合物，其特征在于紫杉醇注射剂选自注射用紫杉醇的无菌冻干制剂，西咪替丁的注射剂为含有西咪替丁的无菌冻干制剂或无菌注射液；
其中，注射用紫杉醇的无菌冻干粉针制剂的具体组分及用量如下：
Figure FDA0000465666930000012
3.根据权利要求1或2任一项所述的药物组合物，其特征在于紫杉醇注射剂的规格为5ml：30mg或10ml：60mg或16.7ml：100mg或25ml：150mg或30mg，西咪替丁注射剂含西咪替丁为0.2-0.8g。
4.根据权利要求1或2任一项所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物选自组合应用包装。
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