CN102225067B - 一种治疗胃癌的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗胃癌的药物组合物，包括替加氟、1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物。本发明研究表明1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物与替加氟等药物联合给药时，替加氟的抗癌作用得到显著提高，本发明药物组合物对裸鼠胃癌具有较高的抑制率。

Description

一种治疗胃癌的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，特别涉及一种治疗胃癌的药物组合物。
背景技术
胃癌是常见的恶性肿瘤之一，约占消化道恶性肿瘤的一半，在我国的死亡率中居各种癌症的首位，全国每年死于胃癌的人数约有15万，我国在世界范围内也属于胃癌死亡率较高的地区。
在我国各省、市、自治区中，胃癌死亡率占前三位的省份是青海、宁夏和甘肃，患者以男性居多。
外科手术是目前治疗胃癌的主要方法，也是有可能治愈胃癌的最有效的途径，但是只有不到30％的患者有可能采用此法。其它治疗方法有化学治疗、放射治疗、内镜治疗、免疫治疗等。
目前临床较为有效的，治疗胃癌的化疗药物，包括：
1.卡培他滨：卡培他滨是治疗胃癌的靶向治疗药物，能靶向识别肿瘤细胞，选择性的杀灭肿瘤细胞，对正常细胞不受影响毒性作用小，临床试验结果证实，卡培他滨比传统的化疗药物更能提高患者的生活质量延长生存期限。卡培他滨的研制成功为胃肠道癌患者带来了新的希望，临床疗效确切、服用方便，现以被广大患者所认可。
但是，卡培他滨的不良反应极为广泛：如导致消化道系统出现可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、口炎等；导致皮肤发生手足综合征：表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛；导致神经系统出现头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠等症状，导致血液系统出现：下肢水肿等不良反应。
2.替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物的可口服抗癌剂，主要用作不能切除的局部晚期或转移性胃癌的化疗药物。其有效成分替加氟在体内缓慢转变为氟尿嘧啶发挥抗肿瘤作用，临床具有能维持较高的血药浓度，提高抗癌活性；明显减少药物毒性和给药方便的特点。用于治疗晚期胃癌、头颈部癌、直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和胰腺癌等肿瘤疾病，具有很高的有效率。
但是，替吉奥也具有严重的不良反应如.骨髓抑制；肝功能损伤，食欲减退；转氨酶升高；严重腹泻的发生率0.4％；严重肠炎的发生率0.2％。
另外，环磷酰胺等药物对胃癌也有良好的治疗作用。
1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarbonic acid，是1985年发现的氨基酸衍生物，近年来发现对变态反应性疾病有一定缓解作用，可能与其保湿作用有关。除此之外1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妆品，作为保湿或防晒膏。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种治疗胃癌的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种治疗胃癌的药物组合物，包括替加氟、1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物。
所述的治疗胃癌的药物组合物，还包括奥替拉西或吉美嘧啶或这两者的混合物。
所述的替加氟质量与1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物质量的比为4∶1。
所述的替加氟与吉美嘧啶质量比为5∶1。
所述的替加氟与奥替拉西质量比为1∶1。
所述1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物优选为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。
发明人在研究中惊奇的发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物与替加氟等药物联合给药时，替加氟的抗癌作用得到显著提高。本发明药物组合物对裸鼠胃癌具有较高的抑制率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1  1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸和替加氟复方片剂的制备
Figure BDA0000058364370000021
Figure BDA0000058364370000031
将处方的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸和替加氟过150μm筛，辅料过180μm筛备用；先将1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸和替加氟与微晶纤维素混合，再与乳糖、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁先后混合，混合均匀后压片即可。
实施例2  1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸和替加氟复方胶囊的制备
Figure BDA0000058364370000032
将处方的1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸、羟丙基-β-环糊精和替加氟混合均匀后加入聚乙二醇400，湿法制粒后烘干，粉碎，过150μm筛，然后装胶囊即可。
实施例3  1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸、替加氟、奥替拉西复方注射液的制备
Figure BDA0000058364370000033
将处方量的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸、替加氟、奥替拉西、羧甲基淀粉钠和聚乙烯吡咯烷酮混合后加入，加入注射用水400ml，然后加入适量乳酸，调节pH为5.1-6.7，然后加活性碳，过滤除碳，然后加注射用水至1000ml，精滤，灌封，115℃灭菌30分钟即可。
实施例4  1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸、替加氟、吉美嘧啶复方注射液的制备
Figure BDA0000058364370000034
Figure BDA0000058364370000041
将处方量的1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸、替加氟、吉美嘧啶和聚乙烯吡咯烷酮混合后加入，加入注射用水400ml，然后加入适量乳酸，调节pH为5.1-6.7，然后加活性碳，过滤除碳，然后加注射用水至1000ml，精滤，灌封，115℃灭菌30分钟即可。
实施例5  1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸、替加氟、吉美嘧啶复方胶囊的制备
配方如下：
Figure BDA0000058364370000042
将处方的1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸、替加氟、奥替拉西和吉美嘧啶混合均匀后加入聚乙二醇400，湿法制粒后烘干，粉碎，过150μm筛，然后装胶囊即可。
实施例6  含替加氟和1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸的组合物对胃癌的治疗作用试验
将人胃癌细胞BGC-823于体积分数10％灭活胎牛血清的RPMI1640培养液中(青霉素100U/ml，链霉素100mg/L)，在37℃、5％CO2、饱和湿度条件下培养。收集对数生长期细胞，用0.4％台盼蓝染色、检测细胞活力高于95％，调整成浓度为1.0×107/ml的细胞悬液。无菌条件下将细胞悬液以0.2ml/只接种于裸鼠右腋皮下，继续饲养2周，建立荷瘤裸鼠模型。
取造模成功的裸鼠45只，分别饲喂给予动物饮用水、饲喂或静脉注射给予实施例1至实施例5所制备的口服固体制剂(按照替加氟剂量为40mg/kg)或注射液(按照替加氟剂量为40mg/kg)，饲喂给予卡培他滨(50mg/kg)、替吉奥(按照替加氟剂量为60mg/kg)、环磷酰胺(25mg/kg)。
其中实施例1至实施例5制备的制剂分别用A、B、C、D、E表示。
各组动物，每天给药1次，连续给药7天，于末次给药后，脱颈椎处死动物，剖取瘤体组织，电子天平称重瘤块，按下列公式计算抑瘤率：抑瘤率＝(动物饮用水组平均瘤重-实验组平均瘤重)/模型组平均瘤重×100％。
各给药组抑瘤率如下表1。
  分组   A   B   C   D   E   卡培他滨   替吉奥   环磷酰胺
  抑瘤率   63.5％   67.1％   81.4％   80.1％   94.9％   47.4％   56.8   22.0％
从表1可见，实施例1至实施例5所制备的含替加氟和1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸的组合物对裸鼠胃癌的抑制率显著高于常用胃癌治疗药物卡培他滨、替吉奥和环磷酰胺。

Claims (2)

1.一种治疗胃癌的药物组合物，其特征是，活性成分由替加氟与1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物按质量比4：1混合而成，所述1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物为1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。
2.一种治疗胃癌的药物组合物，其特征是，活性成分由替加氟、1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物、奥替拉西或吉美嘧啶或这两者的混合物三部分组成；替加氟质量与1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物质量的比为4：1，替加氟与吉美嘧啶质量比为5：1，替加氟与奥替拉西质量比为1：1，所述1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物为1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。
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