CN102240298B

CN102240298B - 一种抗肿瘤的药物组合物

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Publication number: CN102240298B
Application number: CN2011101113287A
Authority: CN
Inventors: 厉凌子; 厉保秋
Original assignee: JINAN HUANTAI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: JINAN HUANTAI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2011-04-29
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2031-04-29
Also published as: CN102240298A

Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤的药物组合物，其由卡培他滨和1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物及医药学上可接受的载体组成。发明人在研究中惊奇的发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物与卡培他滨按照一定比联合给药时，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物可显著提高卡培他滨的药效，且降低其不良反应。实验证明，本发明的组合物对实体瘤的疗效优于常见药物。

Description

一种抗肿瘤的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤的药物组合物。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之一，仅次于心血管疾病，关于肿瘤的研究已取得较大进展，已发展了多种治疗肿瘤的各种放疗、化疗等方法，但各种药物及疗法均存在局限性，很难达到根治的效果，且易出现耐药性和副作用。肿瘤死亡率仍居于各种疾病之首。具数据显示，2006年我国有300万人死于癌症，而且肿瘤发病率仍处于上升趋势，并有年轻化趋势。据资料统计在不到20年的时间里，我国肿瘤发病率上升了69％，死亡率上升了29.4％。因此，研究新的有效的肿瘤治疗药物仍是目前肿瘤治疗的主要方向。对实体瘤一般采用手术切除的方法，但是手术切除对患者的损伤较大，并且很难保证切除干净，肿瘤组织出现浸润粘连后，边界不清切除难度更高，而某些脑组织实体瘤切除风险很高。放疗在肿瘤治疗中也是常用方法之一，但是，其对人体损伤较为严重，往往造成患者体制下降，预后不良，对于部分患者很难承受化疗的副作用，并且放疗效果也并不理想，且费用问题也是制约其应用的原因之一。因此对肿瘤的药物治疗仍是最普遍使用的方法。

近年来我国每年新增肿瘤患者160万-170万人，总数在450万人左右。其发病率和死亡率均呈现上升趋势。国家卫生部发布的《2009年中国卫生统计提要》显示，2008年部分市县前十位疾病死亡专率中，恶性肿瘤居于首位，已成为危害人类健康的头号杀手。

尽管已存在许多抗肿瘤药物，而且有更多的化合物已被发现具有抗肿瘤作用，如二氯乙酸盐和色甘酸钠。但是，大多数抗肿瘤药物由于缺乏理想的选择性，在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常组织细胞也具有抑制或损伤作用，因而具有较多的副作用，如蒽环类抗癌抗生素阿霉素的心脏毒性、顺铂加环磷酰胺化疗方案所致骨髓毒性的作用、顺铂治疗卵巢癌或睾丸癌所诱导的神经毒性及其肾毒性等。因此，如何在保持和提高抗肿瘤药物疗效的同时，减小其毒性作用是抗肿瘤药物研发的重点。

卡培他滨是近年来开发的治疗恶性肿瘤的新药，对乳腺癌、胃癌及肠癌等多种实体瘤具有良好的疗效。卡培他滨是抗肿瘤药物5-FU的前提药物，进入体内后经胞苷脱氨酶代谢为5’-脱氧-5-氟尿苷(5’DFUR)，再经胸苷酸磷酸化酶代谢为5-FU。

尽管卡培他滨疗效显著，但其具有类似5-FU的不良反映，可引发为恶心、呕吐、腹泻、胃肠激惹、肠胃出血和骨髓抑制等。

1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为ectoin，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonicacid，是1985年发现的氨基酸衍生物，近年来发现对变态反应性疾病有一定缓解作用，可能与其保湿作用有关。除此之外1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妆品，作为保湿或防晒膏。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种抗肿瘤的药物组合物，具体的说是一种含有卡培他滨和1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物的抗肿瘤的药物组合物。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种抗肿瘤的药物组合物，由卡培他滨和1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物及医药学上可接受的载体组成。

优选地，所述1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。

优选地，所述卡培他滨与1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物的质量比为(3-7)∶1。

所述药物组合物为片剂，片剂中各组分及重量比为：1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸∶卡培他滨∶微晶纤维素∶乳糖∶羧甲基淀粉钠∶硬脂酸镁∶聚乙烯吡咯烷酮为20∶100∶50∶100∶37.5∶12∶30。

所述药物组合物为片剂，片剂中各组分及重量比为：1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸∶卡培他滨∶微晶纤维素∶羧甲基淀粉钠∶微分硅胶∶聚乙烯吡咯烷酮∶十二烷基硫酸钠为10∶60∶10∶12∶20∶30∶5。

所述药物组合物为注射液，注射液中各组分的含量为：以1000ml计，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸为40g，卡培他滨为120g，聚乙二醇为150ml，加注射用水制得。

发明人在研究中惊奇的发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物与卡培他滨按照一定比联合给药时，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物可显著提高卡培他滨的药效，且降低其不良反应。。

本发明的技术方案中所述的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylicacid或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid；1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸俗称羟基四氢嘧啶，这是本领域技术人员所周知的。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。

实施例11，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与卡培他滨组合物片剂的制备

配方如下：

将处方的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸和卡培他滨过150μm筛，辅料过180μm筛备用；现将1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与微晶纤维素混合，再与乳糖、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁先后混合，混合均匀后压片即可。

实施例21，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸与卡培他滨组合物片剂的制备

将处方的1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸和卡培他滨过180μm筛备用；将过筛的1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和聚乙烯吡咯烷酮混匀后压大片，将大片粉碎整粒后得到较小的颗粒，外加十二烷基硫酸钠和微分硅胶，混匀压片即可。

实施例31，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与卡培他滨复方注射液及制备

制备工艺：

西林瓶、胶塞先粗洗，后用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水精洗至可见异物合格，然后烘干备用。

向配液灌中加入处方量的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，聚乙二醇50ml，使其完全溶解，作为溶液1。

在另一配液灌中加入处方量的卡培他滨，聚乙二醇100ml，使其完全溶解，作为溶液2。

将溶液2合并加入溶液1中，80℃加热10分钟，冷却加注射用水至全量，混匀。

实施例41，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及卡培他滨抗肿瘤药物组合物对大鼠肺癌的治疗作用评价

人肺癌A549细胞悬液调整至每毫升15×10⁶个细胞，取0.2ml(3×10⁶个细胞)左前肢腋窝皮下注射接种于雄性成年裸大鼠，接种二周后随机分为三组，对照组(NS)每天尾静脉注射生理盐水0.2ml。给药组按如下方案给药：

A组环磷酰胺组，环磷酰胺尾静脉注射给予大鼠(10mg/kg)

B组卡培他滨组，灌胃给予卡培他滨480mg/kg

C组实施例1组，灌胃给予实施例1的药物，按卡培他滨计算，剂量为200mg/kg

D组实施例2组，灌胃给予实施例2的药物，按卡培他滨计算，剂量为200mg/kg

各组每日给药1次，连续给3周。每周用游标卡尺测量各组动物肿瘤的最大直径至给药后3周，并计算各组死亡率，后处死大鼠。各组瘤径如表1

表1

各组死亡率中，实施例2组和实施例3组死亡率为4％和0％，环磷酰胺组和卡培他滨组死亡率为45％和51％，NS组组死亡率为91％。

可见，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物与卡培他滨组合物的抗肿瘤所用显著高于环磷酰胺和卡培他滨。

实施例51，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与卡培他滨联合用药物对实体瘤的治疗作用评价

健康昆明种小鼠30只，体重20-24g，雌雄兼用。

瘤细胞接种无菌抽取荷H-22肝癌小鼠第7天腹水，用生理盐水稀释10倍，于受试小鼠右前肢腋窝皮下注射0.2ml。

所有小鼠随机分为3组，对照组(NS)尾静脉注射生理盐水0.2ml；卡培他滨组灌胃给予卡培他滨480mg/k；实施例2组灌胃给予实施例的组合物，按照卡培他滨计算，剂量为200mg/kg。

各组小鼠均于接种瘤细胞后第2天开始实验，每周给药2次，连续2周。抑瘤率按照公式(NS组瘤重-给药组瘤重)/NS组瘤重×100％计算。实验数据见表2。

表2

^a：与NS组相比P＜0.05；^b：与卡培他滨组相比P＜0.05。

可见实施例2制备的组合物，对实体瘤的疗效优于卡培他滨。

实施例61，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与卡培他滨联合用药物对胃癌的治疗作用评价

将人胃癌细胞BGC-823于体积分数10％灭活胎牛血清的RPMI1640培养液中(青霉素100U/ml，链霉素100mg/L)，在37℃、5％CO₂、饱和湿度条件下培养。收集对数生长期细胞，用0.4％台盼蓝染色、检测细胞活力高于95％，调整成浓度为1.0×10⁷/ml的细胞悬液。无菌条件下将细胞悬液以0.2ml/只接种于裸鼠右腋皮下，继续饲养2周，建立荷瘤裸鼠模型。

取造模成功的裸鼠，随机分为

分别饲喂给予动物饮用水、饲喂给予实施例1(A组)至实施例2(B组)所制备的口服固体制剂(按照卡培他滨剂量为200mg/kg)，饲喂给予卡培他滨(C组，50mg/kg)、环磷酰胺(D组，20mg/kg)。

各组动物，每天给药1次，连续给药7天，于末次给药后，脱颈椎处死动物，剖取瘤体组织，电子天平称重瘤块，按下列公式计算抑瘤率：抑瘤率＝(动物饮用水组平均瘤重-实验组平均瘤重)/模型组平均瘤重×100％。

各给药组抑瘤率如下表1。

表1

从表1可见，实施例1至实施例2所制备组合物对裸鼠胃癌的抑制率显著高于常用胃癌治疗药物卡培他滨和环磷酰胺。

Claims

1.一种抗肺癌或胃癌的药物组合物，由卡培他滨和1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物及医药学上可接受的载体组成；

所述1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物为1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸；

所述卡培他滨与1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物的质量比为（3-7）：1。

2.根据权利要求1所述的一种抗肺癌或胃癌的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为片剂，片剂中各组分及重量比为：1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸:卡培他滨:微晶纤维素:乳糖:羧甲基淀粉钠:硬脂酸镁:聚乙烯吡咯烷酮为20:100:50:100:37.5:12:30。

3.根据权利要求1所述的一种抗肺癌或胃癌的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为片剂，片剂中各组分及重量比为：1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸:卡培他滨:微晶纤维素:羧甲基淀粉钠:微分硅胶:聚乙烯吡咯烷酮:十二烷基硫酸钠为10:60:10:12:20:30:5。

4.根据权利要求1所述的一种抗肺癌或胃癌的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为注射液，注射液中各组分的含量为：以1000ml计，1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸为40g，卡培他滨为120g，聚乙二醇为150ml，加注射用水制得。